（有机化学专业论文）手性糖基硫脲的合成及催化不对称酮与硝基烯烃michael加成.pdf

摘要 手性硫脲是有机小分子催化剂的一个重要研究方向。硫脲分子容易连接其他 官能团而得到双功能的催化剂：催化过程中不仅仅有氢键的l e w i s 酸性活化亲电 性的反应底物，还可以通过另一官能团活化亲核性反应物，从而可以表现出非常 高的催化活性和立体选择性。 m i c h a e l 加成反应是有机化学领域应用广泛的非常重要的碳碳键形成反应。 近年来，不对称m i c h a e l 加成反应的研究得到了极大的发展。本文中，设计了一 大类手性硫脲小分子催化剂，在不对称m i c h a e l 加成反应中表现出良好的效果。 由廉价的糖化合物经过简单的转化，高收率的合成手性伯胺基硫脲。尝试了 不同的酮对反式硝基烯烃的m i c h a e l 加成，测试了催化剂构型匹配、筛选了反应 中的溶剂、反应温度、添加剂、反应物的当量比等等的影响因素。探索出最佳反 应条件，高收率的分离出了高对映选择性的加成产物。 l ，2 环己二胺骨架的硫脲2 a 适用于以芳香酮为m i c h a e l 供体的反应，2 1 种芳 香酮的加成产物能获得高达9 8 的e e 值和大于9 9 的收率。1 ，2 二苯基乙烷1 ，2 二胺骨架的硫脲4 a 能促进环状脂肪酮高对映选择性的加成b 硝基烯烃，1 4 种加 成产物都获得了非常好的对映选择性和非对映选择性。所有新化合物都通过红外 光谱、核磁共振氟谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱和元素分析确证了结 构。催化剂4 a 通过x 衍射得到了晶体结构，为我们揭示了反应的高选择性的原 因，以此为依据，提出了反应的过渡态。 关键词：手性硫脲糖基衍生物不对称m i c h a e l 加成酮硝基烯烃 a bs t r a c t o r g a n o c a t a l y s i sh a sb e c o m ea ni m p o r t a n tp r o t o c o li nt h ef i e l do fa s y m m e t r i c c a t a l y s i s a m o n gt h e s eo r g a n o c a t l y s t s ，c h i r a lt h i o u r e ai s ao u t s t a n d i n gb i f u n c t i o n a l c a t a l y s tf o rm a n y r e a c t i o n s m i c h a e la d d i t i o ni so n eo fm o s ti m p o r t a n tc a r b o n - c a r b o nb o n d - f o r m i n gr e a c t i o n s i no r g a n i cs y n t h e s i s o v e rt h ep a s td e c a d e sh i g h l ye n a n t i o s e l e c t i v em i c h a e la d d i t i o n a t t r a c t sl o t so fa t t e n t i o n i nt h ec o n t e x t ，a s y m m e t r i ca d d i t i o no fk e t o n et o t r a n s - n i t r o o l e f i ni si n v o l v e di ns y n t h e s i so fm a n yn a t u r a lp r o d u c t s c h i r a lt h i o u r e a b e a r i n gp r i m a r ya m i n eg r o u pi s i d e a lc a t a l y s tw h i c hc a nd u a l l ya c t i v a t eb o t hk e t o n e a n do l e f m as e r i e so fc h i r a lp r i m a r ya m i n e t h i o u r e aw e r es y n t h e s i z e df r o mc o m m e r c i a l l y , n o n - t o x i c c a r b o h y d r a t e st h r o u g ht h r e e - e a s yh a n d l e - s t e p t h e s ec a t a l y s t s w e r e s c r e e n e di na d d i t i o no f k e t o n et ot r a n s n i t r o o l e f m d i f f e r e n tp a r a m e t e r sw e r et e s t e dt o d i s c l o s et h ea p p r o p r i a t ec a t a l y s tl o a d i n g ，s o l v e n t ，t e m p e r a t u r e ，a d d i t i v ee ta 1 t h i o u r e a b a s e do n1 ，2 - c y c l o h e x a n e d i a m i n ep r o m o t e dt h ea r y lk e t o n e sa d d i t i o nt ot r a p s - n i t r o o l e f mw i t hu pt o9 9 y i e l da n d9 8 e e t h i o u r e ap r e p a r e df r o m1 ， 2 - d i p h e n y l e t h a n e - 1 ，2 - d i a m i n eg a v ee x c e l l e n tr e s u l t si nc a t a l y z i n gc y c l i ck e t o n e s m i c h a e la d d i t i o nn i t r o o l e f f m s u n d e rt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n , 3 5a d d u c t sw e r es e p a r a t e da n da l ln e wp r o d u c t s w e r ec h a r a c t e r i z e db yn m i li l lm sa n dh r m s t h et h i o u r e a4 aw a sa p p l i e dt o x r a ya n a l y s i s t h ep r e s u m e dt r a n s i t i o ns t a t ew a sr a t i o n a l i z e db yt h ec r y s t a l l i n e s t r u c t u r eo f t h et h i o u r e a k e yw o r d s ：c h i r a l i t y ，t h i o u r e a ，c a r b o h y d r a t e s ，m i c h a e la d d i t i o n , k e t o n e ， n i t r o o t e r m 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：涉1 兄 签字同期：。孑刁年白多r 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤盗盘堂 有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 章l 晃导师虢马珏 导师签名：均。占扩 、y 签字同期：) 一诉占月 乡同 签字同期：上d o 辟 石月 乡同 第一章前言 第一章前言 当今世界对手性药物、香料、材料等化学品的极大需求，促使不对称催化合 成手性化合物一直是近年有机化学发展最为活跃的领域之一。近三十年来，对这 一领域研究主要集中于酶和金属络合物。其中金属络合物是研究的最为普遍的化 学催化剂，并且取得世人瞩目的成就，有些已被应用于工业生产，2 0 0 1 年的诺 贝尔化学奖授予了该领域做出突出贡献的三位科学家金属络合物催化蓬勃发展 的同时，近十年来，不含金属的有机小分子催化受到越来越多的关注，正在成为 有机化学领域继金属催化剂之后研究的另一热点1 。 有机催化是指使用低于化学计量的不含金属的有机小分子进行的催化反应。 上世纪7 0 年代，h a i o s 小组2 和w i e c h e r t 小组3 分别报道了应用氨基酸( 脯氨酸) 进行催化的高效和高对映选择性的分子内羟醛缩合反应( 图1 1 ) 。此后很长一 段时期，有机催化反应未引起大家的重视自本世纪初，由于发现有机催化剂同 样具有高的催化活性和立体选择性，且具有容易操作和符合“绿色”化学要求的 特点，有机小分子催化反应的研究得到前所未有的发展。 o 1 1 胺类催化剂 l - p r a l i n e3m 0 1 1 雨1 r 图1 - 1a l d o l 环化反应 f i g 1 1c y c l i z a f i o nt h r o u g ha l d o lr e a c t i o n 在胺类催化剂当中，研究最多的是天然的氨基酸及其衍生物。脯氨酸是最典 型的代表。由于它含有一个仲胺官能团，导致亲核性更强，可以与羰基或者 m i c h a e l 受体反应。作为有机小分子催化剂领域的领航者，l i g 等人4 在2 0 0 0 年 报道了脯氨酸催化的对映选择性a l d o l 反应( 图1 2 ) 。 第一章前言 o o h c ih o + 0 u 叫l - p r o l i n e3 0 m 0 1 j l 、 人d m s o ，r t 7 l 9 6 e e 9 7 y i e l d 图1 - 2 脯氨酸催化的a l d o l 反应 f i g 1 2p r o l i n c - c a t a l y z e da 1 d o lr e a c t i o n 在催化m a n n i c h 反应中，三脯氨酸同样显示出不同寻常的催化性能，b a r b a s 5 详细研究了三脯氨酸催化的m a n n i c h 反应，不管是一锅“三组分”反应还是 酮与n - p m p 保护的乙醛酸酯亚胺部分反应，都给出收率和对映选择性比较好的 p 氨基酮产物( 图1 3 ) 。 o 八+ r 1r 2 o + r 八h p r o l i n e3 0 m 0 1 - - - - - - - - - - - _ u pt o9 9 e e oh n - p m p 卜卜r r 1r 2 + p m p 。 火n f t 一三竺三o h n p m p c o o e t + h 人c o o e t r 丫 u p t 0 8 8 e e r 1r 2 图1 - 3 脯氨酸催化的m a n n i c h 反应 f i g 1 - 3p r o l i n ec a t a l y z e dm a n n i c hr e a c t i o n 此外，脯氨酸在m i c h a e l 加成6 、胺基化7k n o e v e n a g e l 缩合8 等反应中同样 显示出比较好的催化效果鉴于其结构简单，价廉易得，具有催化多样性，因而 成为有机小分子催化剂的杰出代表。并且衍生出许多功能强大的手性小分子( 图 1 4 ) ，在串联反应、m i c h a e l 加成、羰基邻位的杂原子化等反应中表现出非常好 的活性9 。 o r 一 1 r r 第一章前言 h o r 八 几，南 n 卢 h辨 图l - 4 作为有机催化剂的脯氨酸衍生物 f i g 1 - 4o r g a n o c a t a l y s td e r i v e df r o mp r o l i n e 在脯氨酸及其衍生物被广泛深入的研究的同时。m a c m i l l a n 小组设计出了类 脯氨酸结构的咪唑啉酮盐系列催化剂，它们在环加成反应和傅克反应中显示出 优良的催化活性和对映选择性1 0 ( 图1 5 ) 广心e b n ，n m e h h c i + q 1 m e o h 一h 2 0 b 爻建 r u p t 0 9 7 图1 5 咪唑啉酮盐催化的反应 f i g 1 - 5r e a e t i o mp r o m o t e db yi m i z o l i n o n es a l t s m a c m i l l a n 还应用咪唑啉酮h c l 催化醛一醛的羟醛缩合反应得到非常好的结 果( 5 8 - 9 0 收率和9 0 9 7 e e 值) 1 1 ；l i s t l 2 用咪唑啉酮t f a 催化分子内 m i c h a e l 加成反应，最高达9 9 的收率和9 7 e e 对映选择性。咪唑啉酮在催化 反应中的应用已经越来越广泛。 在胺类催化剂当中，还有一类活性非常高的手性分子金鸡纳碱及其衍生物。 天然产物中分离得到四种非对映异构体( 图1 6 ) 。由于它含有多个官能团，既 可以活化亲电体也可以活化亲核体，在催化反应中起到非常大的作用。 飞z丧 之 第一章前言 r r = o m e ：q u i n i d i n e r = 0 m e ：q u i n i n e r = h ：c i n c h o n i n e r 2 h ：c i n c h o n i d i n e 图1 - 6 金鸡纳碱结构 f i g 1 - 6s t r u c t t w eo f q u i n i n eq u i n i d i n ec i n c h o n i n ec i n c h o n i d i n e 早在1 9 8 1 年，金鸡纳碱就被作为手性催化剂应用到苯硫酚与环己烯酮的不 对称共轭加成反应( 图1 7 ) ”。可以获得非常高的收率和对映选择性。 净珍s h c i n c h o n i d i n e o 7 5 e e 图1 7 辛可尼啶催化的m i c h a e l 加成反应 f i g 1 7m i c h a e l a d d i t i o nr e a c t i o nc a t a l y z e db yc i n c h o n i d i n e 近几年，伴随着有机小分子催化领域的发展。金鸡纳碱及其衍生物已经可以 催化诸如m o r i t a - b a y l i s h i l l m a n 反应、对共轭烯烃的加成反应等等1 4 。 其他骨架的手性胺也越来越多地被开发出来，并且在许多反应中表现出非常 好的选择性和活性。胺类催化剂已成为当前有机小分子催化剂领域的重要成员。 1 2 手性相转移催化剂 尽管相转移催化剂的概念是1 9 7 1 年s t a r k s ”研究季膦盐时引入的，但是当前 被深入研究和得到广泛应用的是季铵盐相转移催化剂。然而，季铵盐类相转移催 化剂的研究主要集中在金鸡纳碱类中心手性和联萘类轴手性催化剂两大类。 1 9 8 4 年，m e r c k 公司就利用手性金鸡纳碱类相转移催化剂实现了高对映选择 性的烷基化反应1 6 。高收率和对映选择性的得到了( + ) i d a c r i n o n e 的关键中间 体( 图1 8 ) 。 。 第一章前言 9 5 y i e l d 9 2 图1 8 手性相转移催化剂催化合成( + ) i d a c r i n o n e 中间体 f i g 1 - 8s y n t h e s i so f i n t e r m e d i a t eo f ( + ) - i d a c f i n o n ev i ac h i r a lp t c m a r u o k a 小组1 7 报道了一类新型的轴手性的相转移催化剂，它基于联萘的轴 手性诱导作用。在不对称烷基化中取得了重大的突破。反应条件和取得的效果都 非常好( 图1 9 ) 。 r - x ( x - - b r 。i ) u d t o9 9 e e 9 8 y i e l d 图1 - 9 轴手性相转移催化剂促进的烷基化反应 f i g 1 - 9a s y m m e t r i ca l k y l a t i o np r o m o t e db ya x i a lc h i r a lp t c o i - b u 发展至今，相转移催化剂已经在许多反应中显示出了卓越的效果。能够 不对称催化m i c h a e l 加成、a l d o l 反应、氟化、d a r z e n 反应、环氧化反应等等1 8 。 目前仍需要开发新型的催化剂结构和尝试新反应。 1 3 手性磷酸 2 0 0 4 年，a k i y a m a 和t e r a d a 两个小组1 9 几乎同时报道了联萘酚衍生的手性 磷酸催化不对称m a n n i c h 反应( 图1 1 0 ) 。在此反应中，联萘骨架上3 。3 位的取 代基起着非常重要的作用。被认为控制着反映过渡态的空间阻碍，因而产生手性 单一的反应产物。之后，研究者使用手性磷酸催化了一系列以亚胺为底物化学反 应。r e u p i n g 小组2 0 使用h a n t z s c h 二氢吡啶作为氢源还原了亚胺，得到高达9 8 的e e 值。t e r a d a 小组2 1 实现了对呋喃的f r i d e l c r a f t 反应，获得9 7 的对映选择 第一章前言 性。此外，手性磷酸还对杂d i e l s - a l d e r 反应、b i g i n e l l i 反应、p i c t e t s p e n g l e r 反 应有非常好的催化作用和手性控制2 2 。 p 艮o t m s 。 a ，l + r n b o coo p 沙h + 八八 | 1 a r = 4 一n 0 2 c 6 h 4 l 2a r - - 4 - ( 2 - n p ) c 6 h 4 l 1 ( 1 0 m 0 1 ) l 2 ( 1o m 0 1 ) ：囝 介吨e t n h b o c p h 触 钙 a c 图1 1 0 手性磷酸催化的不对称m a z l n i c h 反应 f i g 1 - 1 0c h i r a lp h o s p h o r o u sa c i dc a t a l y z e dm a n n i c hr e a c t i o n 除了轴手性的磷酸被大量应用于有机小分子催化之外。a k i y a m a 还设计了基 于t a d d o l 的手性磷酸催化剂2 3 ( 图1 1 1 ) 并且证明了骨架上芳基取代基的重 要作用。 8 5 - 9 2 e e 图1 1 1 酒石酸衍生的手性磷酸促进的m 锄n i c h 反应 f i g 1 - 11c h i r a lb r o n s t e da c i dd e r i v e d 丘o mt a d d o lc a t a l y z e dr e a c t i o n 1 4 脲和硫脲 在众多的催化进行的有机化学反应中，很大一部分是催化剂活化了亲电试 第一章前言 剂。研究最为成熟的l e w i s 酸是被时间证实了的非常有效的催化剂。他与亲电试 剂的络合，使亲电试剂的孤对电子占据l e w i s 酸的空轨道。从而使亲电试剂的 亲电性更强。基于这一理论，研究者发现氢键作用也可以达到相同的活化效果。 在现有的手性分子库中有大量制备脲和硫脲需要的手性伯氨，这些廉价易得的手 性分子为合成手性硫脲创造了可能性。由于脲或者硫脲对l e w i s 碱性基团的强烈 氢键作用，增加了手性控制的刚性，为手性脲和硫脲在不对称催化领域的应用提 供了可能性。近年来，该类催化剂以及得到了极大的开发2 4 。 1 4 1 含s c h i f f 碱基团的手性脲和硫脲 j a c o b s e n 小组在以组合化学的方法合成适宜于不对称s t r e c k e r 反应的催化 剂时，发现手性脲可以完全独立的催化该反应，并且拓宽了底物适用性。该手性 脲能催化酮亚胺的s t r e c k e r 反应，获得高达9 3 的对映选择性，9 7 的收率。( 图 1 1 2 ) 2 5 0 p 一芋叩八p h 人n c n n 一一p m b fh a n b n j l t - b u 7 h c n c a t 2 m 0 1 h c n c a t 2 m 0 1 u p t o9 3 e e 心v 蔼o 员 心v n 矿钭八 u p t 0 9 9 e e 图1 1 2 脲催化的不对称s t r e c k e r 反应 f i g 1 - 1 2 a s y m m e t r i cs t r e c k e rr e a c t i o nc a t a l y z e db yu r e a r 3 在对这一类型催化剂的后续研究中，j a c o b s e n 小组进一步拓宽了反应类型。 能够对m a n n i c h 和p i c t e t s p l e n g l e r 反应起到极佳的促进作用。并且反应的对 映选择性非常好( 图1 - 1 3 ) 拍。s c h i f f 碱衍生的脲和硫脲还被应用于磷酸酯类 化合物的m a n n i c h 反应2 7 、杂b a y l i s h i l l m a n 反应船以及杂h e n r y 反应2 9 当中， 都能获得很好的效果。这是开发最早的一类催化剂，目前研究主要集中在短肽衍 生的s c h i f f 碱硫脲。并且被证明是一类活性非常高，选择性极佳的手性催化剂。 p 跫 附 n n b c z 人 b 第一章前言 b o c 、n o t b s h 艾r + 么o i p r | j + 从 h 入r 少、 酊卜 h on h b o c 删八八r u p t 0 9 9 y i e l d 9 8 e e a c c i c a t 10 m 0 1 u p t o r 2 v r 2 v 嘲p h 吣n r 锚麓yp h 图l 一1 3m a n n i c h 反应和p i c t e t - s p e n g l e r 反应 f i g 1 - 1 3m a n n i c ha n dp i c t e t - s p e n g l e rr e a c t i o na c t i v a t e db yt i o u r e a 1 4 2 含仲胺、叔胺官能团的脲和硫脲 对叔胺类的脲和硫脲的研究主要集中在环己二胺和金鸡纳碱类衍生的结构 上。2 0 0 3 年，t a k e m o t o 小组在美国化学会志上首次发表了叔胺衍生的手性硫 脲催化剂，在不对称丙二酸酯m i c h a e l 加成硝基烯烃的反应中能够取得9 3 的对 映选择性，随后扩展了该反应的底物适用范围( 图1 - 1 4 ) 。其后，该催化剂的应 用得到了深入的研究。被证明对杂h e n r y 反应、d o m i n o 反应、l ，4 一丁内酯的开 环聚合等反应有极佳的催化效果3 1 。 f 3 c hh n ： n v n d c f 3 1 0 m 0 1 e t 0 2 c c 0 2 e t c h 2 ( c n ) 2 f a c c f 3 图1 1 4 手性叔胺硫脲促进的m i c h a e l 加成反应 f i g 1 1 4m i c h a e la d d i t i o nc a t a l y z e db yt e r t i a r ya m i n e - t h i o u r e a r z ；d h n 丫s h n o ) l o = 旷 旷 第一章前言 另一类功能强大的叔胺硫脲衍生自金鸡纳碱类分子( 图卜1 5 ) 。c o n n o n 小组 3 2 最先将其引入到硫脲分子之中，并应用到丙二酸酯对硝基烯烃的m i c h a e l 加成 当中获得了比t a k e m o t o 小组更好的效果。而且可以促进杂原子对烯烃的不对称 加成3 3 。这一类硫脲随后被d e n g 等人3 4 应用到类m a n n i 6 h 反应中，能够获得9 9 n , 6 的收率和9 6 的对映选择性。为合成芦一氨基酰基化合物提供了一个新的方法。 + r 姒洲 q 1 h n 、a r q d l1 0 m 0 1 b o c 、n ho a ，人少r c o o a i l y l q d l 图1 1 5 金鸡纳碱衍生物硫脲催化的m a t m i c h 反应 f 谵1 - 1 5e n a n t i o s e l e c t i v em a n n i c hr e a c t i o n r 金鸡纳碱系列的硫脲还被应用于催化酸酐的去对称化反应( s c h c m e1 0 ) 。3 5 此 类催化剂具有非常高的活性，在许多反应中表现出良好的立体选择性3 6 。 q 1 h n m e o h lo e q u i v u pt o9 6 e e 图l 1 6 酸酐的去对称化反应 f i g 1 - 1 6d e s y m m e t r i z a t i o no f a n h y d r i d e s m e 0 2 c 0 2 m e 在手性胺衍生的硫脲当中还有与短肽3 7 相连以及联萘3 8 骨架相连的手性分 子，都表现出了很好的催化活性。 第一章前言 1 4 3 双脲和双硫脲 n a g a s a w a 小组，最先设计合成了双硫脲，并应用于m o r it a - b a y lis h ill m a n 反应。其后b e r k e s s e l 小组在研究m o r i t a - b a y l i s - h i l l m a n 反应的时候开发出了 基于二胺骨架的双硫脲( 图1 - 1 7 ) 。 f 3 c 乱4 0 m 0 1 8 6 e e o ho u p t 0 9 0 e o 图l - 1 7 不对称m o r i t a - b a y l i s - h i l l m a n 反应 f i g 1 - 1 7a s y m m e t r i cm o r i t a - b a y l i s - h i i l m a i lr e a c t i o n 在对m o r i t a b a y l i s h 订l m a n 反应的研究中，s h i 小组4 0 设计了基于八氢联 萘骨架双硫脲，同样可以得到非常好的效果。而且s h i 小组的硫脲可以搞对映选 择性的促进h e n r y 反应。 。0 。0 h o 义 r 第一章前言 o h h + o n a r h h n 、 、a ro ho 图卜1 8s h i 小组设计的轴手性硫脲 f i g 1 - 1 8s h ig r o u p st h i o u r e a o h u p t 0 7 2 e e c h e n 小组4 1 从1 ，2 一二苯基乙二胺出发一步合成了双硫脲并首次实现了有机 小分子催化的不对称膦叶立德底物的类m a n n i c h 反应( 图1 - 1 9 ) 。能够得到8 7 的收率和高达9 6 的对映选择性。 。孓涌? pph+厂，。c!堑芷a e t o 膏 图1 1 9 双硫脲催化的类m a z 】n i c h 反应 f i g 1 1 9 m a n n i c h - t y p er e a c t i o np r o m o t e db yb i s t h i o u r e a 1 4 4 含有其它官能团的手性硫脲 on h b o c r s h i 小组4 2 结合m o r i t a - b a y l i s h i l l m a n 反应的机理，将硫脲基团与芳基膦 通过联萘骨架连接到起从而更好地促进该反应。j a c o b s e n 小组4 3 同样将其常用 第一章前言 的短肽骨架与烷基膦通过硫脲连接，催化了亚胺与联烯的3 + 2 环加成反应，这是 首次利用有机小分子实现了合成二氢吡咯衍生物( 图卜2 0 ) 。 o 声n 7 韶h + 、。2 日 j 抒旷q 。 扩譬h 图1 2 0 含膦硫脲及其应用 f 蟾1 - 2 0t h i o u r e ab e a r i n gp h o u p a n ea n di t sa p p l i c a t i o n r i c c i 研究组“以卜氨基- 2 - 茚醇为手性母体合成了一类新型的手性硫脲，并 且成功地实现了硝基烯烃与吲哚的对映选择性f r i d e l - c r a f t s 反应。获得最高 8 9 的e e 值。 从第一个有机脲分子被应用于催化反应至今只有1 0 年的时间。这一领域却 得到了研究者极大的关注，越来越多的具有强大性能的新颖结构被引入到脲体系 当中。有关这一领域的研究，已经有系统的论述和详尽的理论计算研究”。 1 5 立题思想 近十年来，手性有机小分子在不对称催化领域已经发展成为一类重要的、经 济环保的、易操作的有效催化剂。这一领域的研究必将给化学学科的发展带来巨 大的变革。手性硫脲作为有机小分子催化剂的一个重要分支，许多含有经典的手 性分子骨架的硫脲已经被开发并应用于众多有机化学反应。 然而，综观硫脲催化剂领域。我们可以发现目前所使用的分子骨架价格比较 昂贵，不易于从天然产物中得到等等困难。把已经报道的硫脲分类可以发现，在 这些双功能催化剂中，主要集中在叔胺或者仲胺与脲氢的协同作用。尽管手性伯 胺已经被证明是一类功能强大的催化剂4 6 ，但是含有伯胺与脲的双功能催化剂却 很少。只有j a c o b s e n 和t s o g o e v a 小组分别合成了一系列手性伯胺基硫脲并且在 酮m i c h a e l 加成硝基烯的反应中表现出非常好的立体选择性( 图1 2 1 ) 4 7 对这 一类型催化剂的设计研究必将有更加令人惊喜的结果。 第一章前言 t h i o u r e a r 。2 n r y r p ho j a c o b s 部g r o u p m ie ；t - b uf f b n n v 人n 人n 、 t s o g o e v a n h 2 n h 2 8 6 9 9 e e 9 0 9 9 e e 图1 2 1 手性伯胺基硫脲催化的m i c h a e l 加成反应 f i g 1 - 2 1a s y m m e t r i cm i c h a e lr e a c t i o np r o m o t e db yc h i r a lp r i m a r ya m i n e - t h i o u r e a 在天然产物中，糖是含量丰富、容易获得、无毒廉价、易于操作的一类手性 化合物。在不对称金属催化中，其已经被大量应用于手性配体4 8 ，并且取得了令 人满意的效果。将其应用于有机小分子催化，还尚未见有文献报道。所以我们实 验室设计合成基于糖基骨架的手性伯胺有机分子催化剂( 图1 - 2 2 ) 。 h o a c n p b r 2 a c !c 卟煅渤h 2 n 沛n h 2 ( ，r ，) 卜- s h ，n n h ，一 o a c b r p b ( s c n ) 2 s 八 n h h s n 冬钭儡 图1 2 2 糖基硫脲设计路线 f i g 1 - 2 2r o u tf o rs y n t h e s i so f g l y c o s yt h i o u r e a n 。八 n h s 几 n h 第一章前言 这一类型催化剂，预期在不对称m i c h a e l 加成反应中有良好的反应活性( 图 1 2 3 ) 。根据文献报道，硝基烯烃和酰基化合物由于其反应活性高、容易制备、 应用广泛，会是非常好的研究对象。而且在硫脲催化领域的发展才刚刚起步，有 很大的研究空间。 o o l i r j - r 2 + a r r l = a r ，r 2 = h r i = r 2 = c h 2 t h i o u r e a oa ro r 朴；5 沁 r 2 图1 - 2 3m i c h a e l 加成反应 f i g 1 - 2 3t h i o u r e ac a t a l y - z z dm i c h a e lr e a c t i o n 第二章糖基硫脲催化芳酮不对称m i c h a e l 加成硝基烯烃 第二章糖基硫脲催化芳酮不对称m i c h a e l 加成硝基烯烃 我们设计的手性糖基硫脲可以通过廉价易得的原料经过简单的合成，高收率 获得纯品。并且在应用于芳香酮不对称加成反式硝基烯烃，我们进行了催化j ；f 8 的 活性筛选，溶剂选择，底物扩充等试验。 2 1 催化剂合成 从直接购买的碳水化合物，只需要四步反应即可合成目标催化剂，所用到的 试剂廉价易得、便于操作、毒害作用小，而且操作简单，对实验设备要求不高。 具体的合成路线如图2 1 。 r p h o h 。 p b r 2 刚：r h ： 眦魄oacaco 0 ：且目q 眦- 畦 ：且目h 2 a 8 1 * x 删a 畦o a c 毪爿且科g a 趣o a c 甜且筠q 燃f | 且科h a 拳采甜且筠k 2 1 ) y i d d 2 c 7 0 y i e l d 翻8 1 y i e i d 2 e 7 3 嘶b m 图2 1 基于环己二胺和糖骨架的手性硫脲的合成路线 f i g2 - 1s y n t h e s i so f c h i r a lt h i o u r e ab a s e do ns a c c h a r i d e sa n dc y c l o h e x a n e 一1 ，2 一d i a m i n e ， 、 第二章糖基硫脲催化芳酮不对称m i c h a e l 加成硝基烯烃 2 2 反应条件优化实验 2 2 1 催化剂活性筛选试验 为确定最佳反应条件，我们以苯乙酮和反式硝基苯乙烯为原料尝试了不同的 手性硫脲的催化活性，反应结果如下表： p 悬堋慨专署p h 岭oph0 e e l 慨 1 。 3 a 里坐翌里壁垒垃煎塑旦! 塑兰里垃皇堕! i 皇! 垒f 丝)塑( 墅2 1 2 a ( 1 5 ) c h 2 c h 4 6 8 7 ( r ) 2 b ( 1 5 ) 2 c ( 1 5 ) 2 d ( 1 5 ) 2 b ( 5 ) 2 b ( 1 0 ) 2 b ( 2 0 ) c h 2 c 1 2 c h 2 c 1 2 c h 2 c 1 2 c h 2 c 1 2 c h 2 c 1 2 c h 2 c h 6 0 1 0 1 7 2 9 4 3 6 7 9 7 ( s ) 9 3 ( s ) 9 6 ( s ) 9 5 ( s ) 9 5 ( s ) 9 5 ( s ) 通过对比，可以发现鼻d 葡萄糖与( rr ) 1 ，2 环己基二胺构型匹配，能够获 得更好的收率和对映选择性。对不同的糖类化合物的对比发现，尽管二糖衍生物 硫脲的对映选择性也很好，但是收率相对较低。而且尝试了5m 0 1 、1 0m 0 1 以 及2 0m 0 1 催化剂2 b 对反映的影响，发现只是收率随催化剂的增多而提高，选 择性没有影响。最终，确定硫脲2 b 为最优催化剂。 2 2 2 溶剂筛选 在确定了最佳催化剂为2 b 之后，我们尝试了溶剂效应的影响。根据理论经 验，由于质子性溶剂容易产生氢键。在实验中，主要筛选了非质子溶剂。( 表2 2 ) 1 6 第二章糖基硫脲催化芳酮不对称m i c h a e l 加成硝基烯烃 p 是坤一篙嚣 p h 岭oph0 慨 1 e q o a e n t r yc a t a l y s t s o l v e n t s y i e l d ( ) e e ( ) 12 bt h f1 6 9 1 ( s ) 22 bt b l u e n e4 29 5 ( s 1 32 b c h c l 3 6 29 6 ( s ) 4 2 bn - h e x a n e2 79 3 ( s ) 52 b e t h e r2 39 5 ( s ) 6 02 b c h 2 c 1 2 6 0 9 5 ( s ) 8 控制反应物浓度为0 2m 。6 反应物的浓度为o 1m 。 通过表格不难发现，尽管对映选择性都没有太大变化，但是收率在卤代烷烃 类溶剂中效果最佳。特别是正己烷、四氢呋喃和乙醚对手性硫脲的溶解性不佳， 限制了反应物转化为产物。并且反应物的浓度越小，收率越低。确定二氯甲烷为 最佳溶剂，控制反应物的浓度为0 2m 。 2 2 3 添加剂的筛选 在催化反应中，往往单一的催化剂并不能获得最佳的催化效果。很多反应中 添加剂起到共催化的效果，甚至能控制反应的进行与否。我们也进行了添加剂的 对比实验。 p 鑫堋等等p h 岭oph0慨eq1 o a 1 7 第二章糖基硫脲催化芳酮不对称m i c h a e l 加成硝基烯烃 在实验中，首先尝试了酸性前加剂的影响。苯甲酸、对甲苯磺酸( p t s a ) 、 三氟乙酸( t f a ) 、醋酸被应用到反应中，都抑制了反应的转化和降低了对映选择 性，酸性越强收率越低。当水和苯甲酸共同作为添加剂时，收率和选择性则更低。 为此我们尝试了碱性添加剂的作用，哌啶能够提高收率，但是却降低了对映选择 性。最终，我们确定添加剂对该催化反应体系是不利的。 2 2 4 反应温度和酮的当量的影响 反应温度是化学反应中另外一个重要的影响因素，在很多反应中表现出重要 的作用。而且底物的当量比有时也能明显地影响反应的进行。为此，在已经筛选 出的最佳反应条件的基础上，我们对温度和酮的当量进行了实验对照。 表2 - 4 反应温度和酮当量比实验 p 盎埔等等p h 岭oph0 慨 1 3 a 实验数据显示，在这个反应体系中对映选择性并没有随着温度的降低而持续 提高。在零度时获得了最好的效果( 9 8 e e ) ，当温度进一步降低后，选择性反 而大幅度降低。酮的当量越少，收率和选择性都遵循线性递减规律。 2 2 5 条件优化小结 对各个实验条件进行了对比实验之后，总结了各种影响因素。最终确定使用 1 5m 0 1 的催化剂2 b ，1 0 当量酮和硝基烯烃在二氯甲烷中浓度为0 2m ，在室温 下反应为最佳反应条件。 t ， 2 3 底物扩展 在最佳反应条件下，我们对反应底物的适用范围进行了扩展。变换酮的芳环 1 8 第二章糖基硫脲催化芳酮不对称m i c h a e l 加成硝基烯烃 上的不同的取代基，以及硝基烯烃的不同取代基团。 a ，足 表2 - 5 底物扩展实验 t a b l e2 - 5e x p a n d i n go fs u b s l r a t e s + r 慨专警a ， 3 n 0 2 e n t r y a d d u c ta rr y i e l d ( ) 8e e ( ) o 3 a 3 b 3 e 3 d 3 e 3 f 3 9 3 h 3 i 3 j 3 k 3 l 3 m 3 n 3 0 3 p 3 q 3 q 3 r 3 s p h p h p h p h p h p h p h p h p h 4 m e p h 4 一m e o p h 4 b r p h 2 一b r p h ( 4 4 ：5 6 ) 4 。c l p h 2 - n a p h t h y l p h 4 - m e p h 4 - m e o p h 4 c l p h 2 b r p h 2 c l p h 2 - n 印h t h y l 2 f u r y l e t p h p h p h p h p h p h p h p h p h p h p h 7 2 8 9 7 8 6 5 8 3 9 9 7 4 9 9 2 0 8 4 6 4 4 2 ( 5 8 ：4 2 ) 9 2 4 6 2 8 4 3 7 6 7 8 8 l 6 6 9 7 9 7 9 6 9 5 9 7 9 8 9 4 9 8 9 4 9 6 9 7 9 6 ( 9 6 ) 9 6 9 5 9 6 9 9 8 8 9 1 9 7 9 3 p h2 39 8 比较不同的反式硝基烯烃在反应中取得的效果，发现取代基效应并不明显。 卤素取代的烯烃的收率相对更高一些( e n t r y5 ，6 ) 选择性并没有太大的变化， 1 9 。扩叶。矿。矿矿矽 2 3 4 5 6 7 8 9 m n 抡 b h 坫 插 博 侈 加 第二章糖基硫脲催化芳酮不对称m i c h a e l 加成硝基烯烃 即使是脂肪取代基的硝基烯