（物理化学专业论文）手性胺膦铱络合物的制备及在不对称催化中的应用.pdf

摘要 不对称催化合成的核心问题是具有高对映选择性和催化活性的手性催化剂 的设计与合成。本论文从手性四齿胺膦配体出发，首次制备了几种手性胺膦铱 络合物，并对其进行了e a 、i r 、n m r 及c d 等结构表征。进而将其用于催化酮 的不对称转移氢化和消旋二级醇的氧化动力学拆分，获得了非常高的手性效率。 l 、将手性胺膦配体c 6 p 2 n 2 、c 6 p 2 ( n h ) 2 分别与铱化合物 i r c l ( c o d ) 2 在室温下反应， 方便地制各了一系列手性胺膦铱络合物，并对其进行了e a 、i r 、n m r 及c d 等结构表征。该类络合物合成简便，对空气和水稳定。 2 、发现了自行制备的几种手性胺膦铱络合物用于催化多种芳香酮的不对称转 移氢化，其中手性胺膦铱络合物 i r o c 6 p 2 t n h ) 2 】在温和条件下表现出非常高 的催化活性和对映选择性。对于苯基环己基酮和l ，1 二苯基丙酮，反应的转 化率高达9 9 ；对映选择性则分别高达9 8 和9 9 。手性胺膦铱络合物 i r o c 6 p 2 ( n h ) 2 】还能在温和条件下高效催化苯丙酮的不对称转移氢化反应。 即便底物与催化剂的摩尔比高达5 0 0 0 ：1 ，仍可获得9 6 转化率和8 8 ，t o f 高达1 5 9 3h - 1 。这一结果充分说明手性胺膦一铱络合物 i r o - c 6 p 2 ( n h ) 2 1 是芳香 酮不对称转移氢化反应的优秀催化剂，具有潜在的应用前景。对于- 烷基酮 的不对称转移氢化反应，该络合物的催化结果不令人满意，说明催化剂对底 物有严格的选择性。芳香酮分子中具有死电子的苯环是获得高活性和高对映选 择性的重要因素之一。 3 、将自行制备的手性胺膦铱络合物用于催化水溶液中芳香醇的不对称氧化反 应，并考察了氧化剂种类及其用量、温度等对反应的影响。当叔丁基过氧化 氢作为氧化剂时，1 苯丙醇的不对称氧化反应能够得到高达9 6 的产率，但 几乎不具对映选择性。 4 、首次发现了手性胺膦铱络合物 i r c i c 6 p 2 c n h ) 2 】可用于催化多种消旋二级醇 的动力学拆分反应，温和条件下表现出非常好的催化活性和对映选择性， 值最高可达9 8 。碱对于消旋醇的动力学拆分有着重要的影响，加入适量的 碱会提高反应的转化率和e e 值。其原因可能是碱能够促使手性金属络合物生 成金属氢化物催化活性中间体，从而加速反应进行。该实验结果是手性四齿 博i ：毕业论文 手性胺膦一铱络合物的制备及在不对称催化中的应用 李岩云 厦门人学 胺膦配体c 6 p 2 ( n h ) 2 及其金属络合物在消旋二级醇的氧化动力学拆分领域的 首次应用，它的成功进一步拓宽了手性胺瞵配体及其金属络合物在不对称催 化中的应用范围，表明自行制备的手性胺膦铱络合物 i r c l c 6 p 2 ( n h ) 2 是种 高效、具一定通用性的新型手性催化剂。 关键词：手性胺膦配体；手性胺膦铱络合物；不对称转移氢化；动力学拆 分；手性芳香醇 a b s t r a c t t h ed e s i g na n ds y n t h e s i so fn e wc h i r a lc a t a l y s tw i t hh i g hr e a c t i v i t ya sw e l la s e x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t yh a v ep l a y e das i g n i f i c a n tr o l ei nt h ed e v e l o p m e n to ft h e a s y m m e t r i cc a t a l y t i cr e a c t i o n s i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，w ef i r s ts y n t h e s i z e ds e v e r a lc h i r a l a m i n o p h o s p h i n e i r ( 1 ) c o m p l e x e su s i n gt h e i n t e r a c t i o no f 【i r c l ( c o c l ) 2w i t hc h i r a l t e t r a d e n t a t ea m i n o p h o s p h i n el i g a n d s t h en e wc h i r a li r i d i u m ( 1 ) c o m p l e xc a t a l y s t s w e r es u c c e s s f u l l ya p p l i e dt oa s y m m e t r i ct r a n s f e rh y d r o g e n a t i o no fv a r i o u sa r o m a t i c k e t o n e sa n do x i d a t i v ek i n e t i cr e s o l u t i o no f r a c e m i cs e c o n d a r ya l c o h o l s 1 t h ei n t e r a c t i o no f 【i r c l ( c o d ) 2w i t ht w oe q u i v a l e n t sc h i r a lt e t r a d e n t a t e a m i n o p h o s p h i n el i g a n d sc 6 p 2 n 2o rc 6 p 2 ( n h ) 2i na1 ：1m i x t u r eo fb e n z e n e m e t h a n o l a tr o o mt e m p e r a t u r eg a v ec o r r e s p o n d i n gc h i r a la m i n o p h o s p h i n e - i r ( 1 ) c o m p l e x e s ， w h i c hw e r ec h a r a c t e r i z e db ye a , i r , n m ra n dc d t h ew o r k u pp r o c e d u r ei ss i m p l e a n dt h ec o m p l e x e sa r es t a b l ew i t hr e s p e c tt oa i ra n dw a t e r 2 t h en e wc h i r a li r i d i u m ( 1 ) c o m p l e x e s 【i r c i - c 6 p 2 ( n h ) 2 】w e r ea p p l i e dt o c a t a l y z et h ea s y m m e t r i ct r a n s f e rh y d r o g e n a t i o no fv a r i o u sa r o m a t i ck e t o n e s t h e r e s u l t ss h o w e dt h a tt h ec o r r e s p o n d i n gc h i r a la l c o h o l sc o u l db eo b t a i n e dw i t hh i g h a c t i v i t y ( u pt o9 9 * 0y i e l d ) a n de x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o9 9 e e ) u n d e rm i l d c o n d i t i o n s p r o p i o p h e n o n ew a s a p r e f e r r e ds u b s t r a t ew i mr e s p e c tt oc a t a l y t i ca c t i v i t y a n de n a n t i o s e l e c t i v i t yi nt h ep r e s e n c eo fb a s e t h ec a t a l y t i ct u r n o v e rr e a c h e d4 7 8 0 t o o lp r o d u c t m o li r i d i u ma n dt h et u r n o v e rf r e q u e n c yw a s 弱h i g l l 笛15 9 3h - t h e s e r e s u l t sw o u l dp r o v i d eau s e f u li n d e xf o rf u r t h e rd e s i g n i n gp r a c t i c a lc h i r a lc a t a l y t i c s y s t e m s h o w e v e r , w h e no t h e rd i a l k y lk e t o n e sw e r eu s e da ss u b s t r a t e s ，c h i r a l d i a m i n o d i p h o s p h i n e i r ( i ) c a t a l y s td i dn o te x h i b i tas i m i l a rh i ：g he n a n t i o s e l e c t i v i t ya s f o u n df o ra r o m a t i ck e t o n e s ，w h i c hi n d i c a t e dt h a tt h ea c t i v i t ya n de n a n t i o s e l e c t i v i t yo f t h ec h i r a li r i d i u mc a t a l y s ta r ev e r ys e n s i t i v et ot h es u b s t r a t es t r u c t u r e 3 w ea l s oi n v e s t i g a t e dt h ee n a n t i o s e l e c t i v eo x i d a t i o no fa r o m a t i ca l c o h o l s c a t a l y z e db yc h i r a la m i n o p h o s p h i n e - i r ( 1 ) c o m p l e x e si nw a t e r w i t ht b u o o ha s o x i d a n t , t h ea s y m m e t r i co x i d a t i o no f1 - p h e n y l p r o p y la l c o h o lg a v eh i g hr e a c t i v i t yb u t n oe n a n t i o s e l e c t i v i t y 4 c h i r a ld i a m i n o d i p h o s p h i n e i r ( 1 ) c o m p l e x e s 【i r c l - c 6 p 2 ( n h ) 2 】w e r ef o u n dt o e f f i c i e n t l yc a t a l y z e e n a n t i o s e l e c t i v eo x i d a t i o no fr a c e m i cs e c o n d a r ya l c o h o l si n i i i 博士毕业论文 手性胺瞵一铱络合物的制备及在不对称催化中的应用李岩云厦门大学 a c e t o n e i nt h e p r e s e n c eo fb a s e ，o x i d a t i v ek i n e t i cr e s o l u t i o no ft h ea l c o h o l s p r o c e e d e ds m o o t h l yw i t he x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t y ( u pt o9 8 e e ) u n d e rm i l d c o n d i t i o n s t h i sw o r kp r e s e n t st h ef i r s ts u c c e s s f u lu s eo fc h i r a ld i a m i n o d i p h o s p h i n e l i g a n d sc 6 p 2 ( n h ) 2a n dt h e i rm e t a lc o m p l e xc a t a l y s t sf o r t h eo x i d a t i v ek i n e t i c r e s o l u t i o no f r a c e m i cs e c o n d a r ya l c o h o l s ，w h i c hp r o v i d e sav a l u a b l ee x t e n s i o nt ot h e u s eo fc h i r a ld i a m i n o d i p h o s p h i n el i g a n d si na s y m m e t r i cc a t a l y s i s k e y w o r d s ：c h i r a la m i n o p h o s p h i n el i g a n d s ；c h i r a la m i n o p h o s p h i n e m i ) c o m p l e x e s ； a s y m m e t r i ct r a n s f e rh y d r o g e n a t i o n ；k i n e t i cr e s o l u t i o n ；c h i r a la r o m a t i c a l c o h o l s i v 厦门大学学位论文原创性声明 兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考的其他个人或集体的研究成果，均在 文中以明确方式标明。本人依法享有和承担由此论文产生的权利 和责任。 声明人( 签名) ：季囊五 卅年1 月z 日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人完全了解厦门大学有关保留、使用学位论文的规定。厦门大 学有权保留并向国家主管部门或其指定机构送交论文的纸质版和电 子版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学 校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索， 有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适 用本规定。 本学位论文属于 l 、保密( ) ，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密( ( 请在以上相应括号内打“) 日期：卅年1 月z 日 醐：7 般月日 第一章绪论 第一章绪论 1 1 手性、手性配体及不对称催化 所谓手性，就象我们人的左手和右手，不能重合却互为镜像。手性是自然界 普遍存在的现象，是生命物质区别于非生命物质的重要特征。大到宏观世界，如 海螺、缠绕的藤类植物，小到微观分子，如糖类、蛋白质、氨基酸等，都具有手 性。手性分子中的两种对映异构体俾) 和( 回异构体的原子组成一模一样，物理化 学性质相似，但其生理活性存在显著差异。如l 薄荷醇有着薄荷脑独特的香味， 而其对映异构体d 一薄荷醇则几乎没有香味；同样，在味精的主要成分谷氨酸钠 中l 一谷氨酸钠具有鲜味而d 谷氨酸钠则没有鲜味。如果只用于香料和调味品方 面，即使是掺有本来不需要的对映异构体，缺点顶多是“味道淡”或“成本变高”， 而远远不止于此的则是该技术可用于关系到人类生命的医药领域。手性药物分子 中的两种对映异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异，甚 至截然相反。如2 0 世纪6 0 年代研制出的一种名为“反应停 ( t h a l i d o m i d e ) 的手性 药物，其异构体是妊娠妇女服用的镇静剂，但其( d 异构体却会引起胚胎的畸 形发育。在欧洲，直至一万两千例的“海豹型”婴儿出世之后，这种药物才被禁止 使用。又如手性药物“心得安”( p r o p r a n o l 0 1 ) ，其异构体是治疗心脏病的药，而 ( 肛异构体却是一种避孕药。针对外消旋药物的潜在危险性，美国食品与医药管 理局( f d a ) 在1 9 9 2 年颁布新法案，严格限制外消旋药物的使用，规定新药上 市要尽可能以单一异构体形式销售，如以外消旋形式出售的必须严格研究其另一 对映体的药理性质。其他西方发达国家也陆续提出了类似的法案。因而，如何获 得单一对映体的手性化合物成为化学家面临的挑战性课题。 目前获得单一对映体分子的途径很多，如从天然产物中提取单一对映体、外 消旋体的拆分、酶催化法以及不对称合成法等。其中，不对称合成法具有明显的 优越性，它开辟了从非手性物质人工合成手性产物的新途径。不对称合成是利用 潜手性底物与手性助剂反应，生成光学活性产物。手性助剂可以是化学计量或者 催化剂量的。从经济角度来讲，不对称催化合成是制备单一对映体化合物最有效、 最重要的途径，它仅用极少量的催化剂就可将大量的潜手性底物对映选择性地转 化为特定构型的产物，既避免了用一般合成法得到的外消旋体的繁琐拆分，又不 博十毕业论文 手性胺瞵一铱络合物的制备及在不对称催化中的j 衄用 李岩云厦门大学 像化学计量不对称合成那样需要大量的手性试剂。基于不对称催化合成的诸多优 点，其理论和方法已经引起人们的广泛关注。 1 9 6 6 年，n o z a l 【i 和n 0 y o r i 报道了第一个均相不对称催化反应【2 1 。他们将手性 席大碱铜络合物用于催化不对称环丙烷反应，尽管e e 值仅为6 ，但却是第一个 手性金属络合物催化不对称反应的例子。1 9 6 8 年，k n o w l e s 和h o m e r 教授用手性 膦铑催化剂实现了烯烃的不对称催化氢化p 4 】，获得了3 1 5 e e 值，从此开创了 不对称催化合成新学科。几十年来，不对称催化从无到有，发展很快。八十年代 中期，治疗帕金森病的特效药l d o p a 、农药杀虫剂除虫菊酯以及香料l 薄荷醇 等的工业化生产均取得了成功，充分说明不对称催化反应具有广阔的应用前景。 不对称催化合成的核心问题是如何设计与合成高对映选择性和催化活性的 手性催化剂。手性催化剂通常由手性配体和金属中心组成，与金属配位的手性配 体是手性催化剂产生不对称诱导和控制立体化学的根源。不对称诱导效果较好的 手性配体应能在催化活性中心周围构造一种特别的手性微环境，以调整反应物分 子的空间取向，形成特定的反应通道，控制反应进程，从而达到高立体化学选择 性的目的。优秀的手性配体除了与中心金属有恰当的配位作用外，配体分子中的 其它部位或官能团与反应底物分子之间的次级相互作用也很重要。长期以来，手 性配体的设计合成一直成为不对称催化研究的重要组成部分。 1 2 手性配体的发展及其在不对称催化中的应用 1 2 1 手性膦配体 早期开发的手性配体是手性单齿配体，由于从单膦配体生成的金属络合物手 性催化剂，其构型易变、立体选择性不高，该领域的发展一直较慢。然而近年来， 手性单膦配体重新引起了人们的兴趣【5 j 2 1 。如手性单膦配体1 ，在不对称氢硅烷 化反应中e e 值可达8 0 以上【1 3 1 。h a m a d a t l 卅与张绪穆【1 5 , 1 6 分别报道了两种相关的 手性单膦配体2 和3 。这类配体由于具有刚性稠合双环结构，构型不易变化，代 表了手性配体设计中一种崭新的思想。 2 第一章绪论 图1 - 1 手性单膦配体 r 3 r 当手性单膦配体2 用于钯催化的烯丙基取代反应时( 图l 一2 ) ，以1 ，2 一二氯乙 烷作为溶剂，室温下反应3 天，能够得到9 6 的产率和9 7 。配体3 也能成 功用于钯催化的烯丙基取代反应，获得9 5 的产率和大于9 9 5 。此外，配 体2 在不对称【3 + 2 】环加成反应中也表现出非常好的区域选择性0 0 0 ) 和对映选 择性( 9 3 e e ) 。 0 p l y r 人r p d ( d b a h ，( + 争p b n n u r 叭r 图1 2 钯催化的烯丙基取代反应 继单膦配体之后，人们纷纷把目光转向手性双膦配体。与单齿膦配体比较， 螯合双膦配体易于控制配位数和立体构型，增加中心金属原子的碱性，降低配合 物分子间或分子内的交换过程1 7 1 。鉴于它们在不对称合成中的重要应用和巨大的 经济效益，手性双膦配体的研究非常活跃。 h h 4 ：d i o p p p h 2 p p h 2 p p h z p p h 2 5 ：c h i r a p h o s 6 ：b d p p7 ：b i n a p 图1 3 一些代表性的手性双膦配体 1 9 7 2 年，k a g a n 等以天然酒石酸为原料，成功合成了第一个手性双膦配体 d i o p 1 明( 配体4 ) ，这一成功可视为不对称催化研究中的一个重要的里程碑。d i o p 属l ，4 双膦配体，它与过渡金属形成七元螯合环，构型不稳定；但该配体具有c 2 博卜毕业论文 手性胺瞵一铱络合物的制备及在不对称催化中的应用李岩云厦门大学 对称轴。k a g a n j 肭，如果一个具有c 2 对称轴的配体络合到中心金属离子上，则 反应物无论从那一边靠近金属离子，它所接触的手性环境都是一样的。换句话说， 正是配体的对称性减少了反应的可能途径。将手性双膦配体d i o p 用于脱氢氨基 酸的不对称催化氢化反应中，可获得高达8 2 的光学产率( 图1 4 ) 。 + h 2 d i o p - r h ( i ) 、 r 八o o h r = h 。p h 图l - 4d i o p 催化脱氢氨基酸的不对称氢化反应 在d i o p 的启发下，人们开始合成其它具有c 2 对称轴的手性配体。这些配体 分别与过渡金属形成五元( 如配体5 ，c h i r a p h o s 1 明) 、六元( 如配体6 ，b d p p 2 0 b 及七元( 如配体7 ，b i n a p 2 1 - 2 4 ) 螯合环。其中以五元环刚性最好，在不对称催化 反应中立体选择性较高。 手性双膦配体b i n a p 的合成是不对称催化领域的又一重大突破。由于其分 子中联结两个萘环的单键正常旋转受阻而使整个分子具有旋光性，并且双膦间距 具有一定的灵活性。b i n a p 与多种过渡金属生成的手性络合物催化剂被称为国 际上最受注目和最有潜力的“特效催化剂”。如日本的高砂公司利用n o y o f i 发明 的b i n a p r h 催化剂进行烯丙胺不对称异构化，实现了工业化生产l 一薄荷醇。 这是目前不对称催化反应在工业上生产规模最大的实例( 图1 5 ) 。 v 邺：峨 ( s ) - b i n a p r h ( i ) 太八上叭。吼k 图1 - 5l - 薄荷醇的合成 l - 薄荷醇 配体b i n a p 与钌( i i ) 生成的络合物，可用于催化芳基丙烯酸的不对称氢化反 直 2 5 , 2 6 1 ，以制备非甾体解热消炎镇痛药物( 研萘普生( 图1 - 6 ) ，获得9 7 e e 。此外， 4 第一章绪论 配体b i n a p 在甜氨基酮的不对称氢化反应【2 7 1 和p 酮酯的动力学拆分反应【2 8 】中都 表现出非常好的对映选择性。 c o o h ( s ) b i n a p - r u ( i i ) 图l - 6 不对称氢化反应制备( 耻禁普生 最近，b u r k 及其合作者【2 9 - 3 2 又为这一配体家族增添了新成员：d u p h o s ( 图 1 7 ，配体8 ) 及b p e ( 配体9 ) 。d u p h o s 及b p e 的特点是：磷原子上带有富电子的 烷基；可通过改变手性碳原子上的取代基得到不同的立体环境，因而在不对称反 应中获得了较高的对映选择性。如阳离子的 ( m e d u p h o s ) 一r h 】+ 和 【( m e b p e ) 一r h + 在温和的条件下( 6a t mh 2 ，2 5 。c ) ，对一系列不常见的脱氢氨基酸 的氢化【”】取得了很好的效果。 r r rr 9 ：b p e 图l - 7 一些代表性的手性双膦配体 2 0 世纪七十年代中期，k n o w l e s 等利用手性双膦配体俾皿) d i p a m p ( 配体l o ) 的铑络合物催化碳碳双键的不对称还原，成功合成了治疗帕金森病的特效药l 多巴，反应的对映选择性达9 5 e e 以上( 图1 8 ) 。这是工业上利用不对称催化合 成的方法生产手性药物的首例。基于其在不对称氢化领域取得的杰出成就， k n o w l e s 与n o y o r i 以及在不对称氧化领域做出卓越贡献的s h a r p l e s s 共同分享了 2 0 0 1 年度的诺贝尔化学奖。 、l吵 3 、 矜卧 譬9蛳 博十毕业论文手性胺瞵一铱络合物的制各及在不对称催化中的应用李岩云 厦门大学 ：三二皑2 7 + h ： r h ( ( r , r ) - d i p a m p ) ( c o d ) + m a c 霎。驴n n c h o a 2 c h 卫：m hn ( j h ? a c hh o ， 图1 8l 多巴的合成 1 2 2 手性氮配体 目前，国际上已开发了几千个手性配体，除了上述提到的手性膦配体外，含 氮手性配体的研究近年来也取得很大进展【3 4 1 。与手性膦配体相比，含氮配体的原 料廉价易得，合成方法简便，并且毒性小。由于其独特的优越性，手性含氮配体 己在不对称催化领域取得了许多有价值的成果。 1 2 2 1 手性二氮配体 1 9 9 3 年，l e m a i r e 等报道了c 2 对称的手性二胺配体l l 的合成f 3 5 】。将其与 r h ( h d ) c 1 2 络合并用于催化a 酮酯的不对称转移氢化，获得了高达1 0 0 的转化 率和9 9 e e 。该配体在不对称烯丙基烷基化反应中同样表现出优异的反应性能， 其转化率和对映选择性分别高达9 0 和9 5 e e 。 r r 1 1 21 3 图1 - 9 手性二氮配体 n o y o f i 等 3 6 1 从手性1 , 2 二苯基乙二胺出发，方便地制备了手性二胺配体1 2 。 该配体对于多种底物的不对称转移氢化反应均表现出优秀的手性效率。将其与金 属钌络合，用于催化异丙醇中苯乙酮的不对称转移氢化反应，获得了高达9 7 e e 的对映选择性。 e v a n s 等合成y c 2 一对称的手性配体1 3 ，并将其用于铜催化的不对称环丙烷化 6 x 第一章绪论 反应【3 7 1 ，取得了非常好的结果，两种异构体的光学纯度分别为9 8 和9 3 e e 。 该配体能和多种过渡金属络合，生成的手性金属络合物能有效催化不对称 d i e l s a l d e r 反应【3 8 删。此外，在铜催化的硫醚的不对称胺化反应【4 中，配体1 3 也表现出一定的不对称诱导能力( 5 8 7 1 e e ) 。 1 41 5 1 6 图1 1 0 手性双唔唑啉配体 t 7 受e v a n s ，配体的启发，a n d e r s s o n 等 4 2 , 4 3 从手性酒石酸和天然氨基酸出发，合 成了手性双嗯唑啉配体1 4 和1 5 。这类配体的分子中含有四个手性中心，其不对 称诱导力由配体中的氨基酸部分决定，而酒石酸骨架在一定程度上也会影响对映 选择性嗍。用于铜催化的苯乙烯不对称环丙烷化反应，对映选择性最高可达9 6 e e o h a y a s h i 等 4 5 1 合成了手性双嗯唑啉配体1 6 ，该配体同时具有联萘轴向手性和 碳原子手性中心。将其用于铜催化的苯乙烯不对称环丙烷化反应，表现出优秀的 对映选择性，顺反式比为3 2 ：6 8 ，其中顺式和反式异构体的e e 值分别高达9 7 和 9 5 。 a h n 等【4 6 1 报道了手性双嗯唑啉双二茂铁配体1 7 的合成。这一配体同时具有 平面手性和中心手性，在不对称环丙烷化反应中显示出更好的对映选择性，得到 环丙烷化产物e e 值高达9 9 ，顺反式比为1 2 ：8 8 。 另一种类型的手性二氮配体，嗯唑啉吡啶配体1 8 由c h e l u c c i 等4 刀合成和报 道。用于不对称烯丙基取代反应中，能够得到9 1 e e 。m o b e 玛等4 8 4 9 】对该配体 进行基团修饰，合成了结构相似的配体1 9 和2 0 ，在钯催化的烯丙基取代反应中 获得了高于9 9 e e 的对映选择性。研究表明，反应的对映选择性由配体分子中 的取代基性质以及手性中心的相对构型共同决定。 7 r玲，。 x 弋 铲 博i ：毕业论文手性胺膦一铱络合物的制备及在不对称催化中的应用李岩云厦门大学 1 8 0 p 莳 1 9 2 0 图1 1 l 手性噫唑啉一吡啶配体 1 9 8 6 年，p f a l t z 等报道了c 2 对称的手性半咕啉型配体2 1 的合成及其在烯烃 不对称环_ 内烷化反应中的应用【5 0 1 。该配体的几何形状很适合与金属离子配位，同 时它的c 2 对称性减少了反应的可能途径，有利于获得高的对映选择性。配体2 l 在烯烃的不对称氢化反应中也显示出优秀的不对称诱导能力( 9 6 e e ) 5 1 】。 2 t r 2 22 3 图1 1 2 其它类型的手性二氮配体 c h e l u c c i 等【5 2 】制备了吡啶衍生的手性配体2 2 ，应用于钯催化的不对称烯丙基 取代反应可获得8 9 e e 。手性二氮配体2 3 用于铑催化的苯乙酮不对称转移氢化 反应得到了6 5 e e 的对映选择性p 3 1 。 1 2 2 2 手性三氮配体 与手性二氮配体相比，手性三氮配体的文献报道相对较少。e v a n s 等【5 4 1 将手 性三齿吡啶- 双嗯唑啉配体2 4 ( p y b o x ) 与s n ( o t f ) 2 络合得到了相应的l e w i s 酸络合 物，将其用于催化不对称a l d o l 反应，产物的光学纯度达到9 9 e e 。该课题组还 研究了配体2 4 的铜络合物用于不对称催化合成琥珀酸衍生物，对映选择性达到 9 5 e e ( 5 5 1 。配体2 4 能显示高的不对称诱导能力可能是因为反应过程中催化剂与 底物共同形成了一个五配位的铜络合物中间体，该中间体的s i 面易受亲核试剂的 进攻。n i s h i y a m a 等1 5 6 1 将p y b o x 与金属钌现场络合的体系用于催化烯烃的不对称环 内烷化反应，获得了9 7 e e ，顺反式比为9 8 ：2 。为进一步研究p y b o x 诱导的构象 8 第一章绪论 效应，d a v i e s 等嗣在配体分子中的嗯唑啉环上引入空间位阻较大的取代基，合成 了c 2 一对称的手性三齿配体2 5 。对钌催化的环丙烷化反应，该配体仅给出低的转 化率和对映选择性，这一结果表明配体上的取代基阻碍了反应的顺利进行。 r r 众i 1 辫 2 52 6 图1 1 3 嚼唑啉类手性三氮配体 张绪穆等5 8 1 合成了手性三氮配体2 6 ，在钌催化的苯乙酮不对称转移氢化中 获得高达9 8 e e 的对映选择性。其中n h 功能团的存在对产生高催化活性和选择 性不可欠缺。结构类似的三齿噫唑啉配体2 7 用于烷基化反应中，仅给出中等的 对映选择性( 2 2 7 3 e e ) 。 图1 1 4 其他手性三氮配体 c 3 对称的手性三氮配体2 8 由v a l a c c h i 首次报道。以双氧水作为氧化剂，该 配体与醋酸锰原位生成的催化体系对于烯烃的不对称环氧化反应获得了中等的 对映选择性f 5 9 1 ( 图1 1 5 ) 。c 2 对称的手性三氮配体2 9 可用于醛的对映选择性二 乙基锌加成反应。当苯甲醛作为底物时，能够得到8 1 1 拘产率和9 0 e e 。 r 1 r 2 + h 2 0 2 型堂生塑 图1 1 5 烯烃的不对称环氧化反应 9 r 1 r 2 叉 式 博十毕业论文手性胺瞵一铱络合物的制备及在不对称催化中的应用李岩云厦门火学 1 2 2 3 手性四氮配体 d a n g e l 等合成t c 2 - 对称的手性四氮配体3 0 【6 ，并用于二烷基锌加成反应， 产率为8 0 ，对映选择性为8 6 9 6 e e 。k o n i g 等 6 2 】考察了手性四齿氮配体3 1 在 二乙基锌对苯甲醛的加成反应中的催化性能，只得到低收率和低的对映选择性。 配体3 l 磺化后得到配体3 2 t 6 3 1 ，用于二乙基锌加成反应。当底物为苯甲醛时，定 量生成了产物苯丙醇，对映选择性提高到7 0 e e 。 图1 1 6 手性四氮配体 手性配体3 3 用于不对称烯丙基烷基化反应中，可以高收率地得到接近光学 纯的产物【6 4 , 6 5 】。当吡啶环上4 _ 位的取代基为甲氧基时，能获得最佳催化结果，转 化率大于9 5 ，对映选择性大于9 9 ，同时区域选择性也高达4 1 ：1 。k o e o v s k y 等脚】从手性苯基乙二胺出发，合成了手性四氮配体3 4 。当该配体用于烯丙基烷 基化反应时，得到支链产物的对映选择性为9 0 e e ，顺反式比大于8 ：1 。t r o s t 等【6 7 】则考察了空间位阻对配体的催化性能的影响。当增大配体3 3 中一个或两个 吡啶酰胺的空间位阻( 配体3 5 、3 6 ) ，反应速率显著下降。配体3 5 仍能得到很 高的对映选择性( 9 8 e e ) ，然而配体3 6 仅获得了消旋的产物。 r 弘 3 5 图1 1 7 二吡啶手性四氮配体 p f a l t z 等以嗯唑啉环代替吡啶环合成了配体3 7 和3 8 【6 8 】。在钼催化的烯丙基 烷基化反应中，这类双嗯唑啉配体可以获得与配体3 3 相当的对映选择性，然而 1 0 第一章绪论 反应的区域选择性和催化活性都低于配体3 3 。 3 7 3 8 3 9 图1 1 8 双嚼唑啉手性四氮配体 2 0 0 2 年，a d o l f s s o n 等报道了c 2 对称手性四氮配体3 9 的合成及在钛催化的 - - 7 , 基锌加成反应中的应用1 6 9 。即使配体3 9 的嗯唑啉环上没有手性，同样可给 出8 3 的转化率和8 9 。然而如果嗯唑啉与酰胺之间的取代基上没有手性， 则反应的转化率和e e 值均迅速下降。这一结果表明，靠近胺功能团的一个手性中 心对获得高转化率和对映选择性是必要的。 1 2 3 手性胺膦配体 近年来，合成手性配体的一种发展趋势是在原来手性膦配体的基础上，引入 氮、氧、硫等杂原子，生成多齿的多功能团配体【7 0 7 6 1 。在目前研究的不对称催化 反应中，最重要而且被广泛应用的是多齿胺膦配体。在这类配体中，较“软”的磷 原子能够稳定低氧化态的中心金属，而氮原子的给电子能力则使金属能更容易氧 化其他反应。两者的有效结合有助于进一步稳定催化循环中形成的中间体的氧化 态及立体构型。 1 2 3 1 手性双齿胺膦配体 最早应用于不对称催化反应的手性双齿胺膦配体是h a y a s h i 和k u m a d a 报 道的配体4 0 ，该配体从氨基酸为原料出发制得。将其应用于镍催化的不对称格 氏交叉偶联反应【7 7 】，对映选择性最高可达8 8 ( 图1 - 2 0 ) 。 博士毕业论文手性胺瞵一铱络合物的制备及在不对称催化中的f 畦用李岩云厦门人学 p 三 4 0 4 14 24 3 图1 1 9 手性双齿胺膦配体 邺t + 一町罱 图1 2 0 镍催化的不对称格氏交叉偶联反应 最近，a n d e r s o n 等将结构类似的配体4 l 用于钯催化( d 1 ，3 - 二苯基一2 - 丙烯 酸乙酯的烯丙基烷基化反应( 图1 - 2 1 ) 。，以四氢呋喃为溶剂，反应进行7 2 小时 后，产率达到9 4 ，e e 值为9 2 t 7 射。此外，丁奎岭等将配体4 2 用于此反应，获 得了高达9 9 的产率和7 2 e e 7 9 1 。 o 少m e p h 太父p h c h 2 ( c 0 2 m e ) 2 p d ( 0 ) l 。 图1 2 1 ( e ) - i , 3 - 二苯基- 2 丙烯酸乙醅的烯丙基烷基化反应 d a h l e n b u r g 报道了由氨基醇制得的手性双齿胺膦配体4 3 。该配体的铱络合物 用于苯乙酮的不对称还原，反应在2 5b a r 的氢气压力下进行，仅得到4 0 e e 8 0 1 ( 图 1 - 2 2 ) 。 o 4 3 - 1 r - c o d + b f 4 h 2 ( 2 5b a r ) 。e t a n ，5 0 。c 图1 2 2 苯乙酮的不对称还原反应 早在1 9 7 4 年，k u m a d a 和h a y a s h i 首次合a t 平面手性的胺膦配体4 4 ( p p f a ) ， 1 2 第一章绪论 并将其应用于酮的不对称氢硅烷化反应，e e 值仅为2 0 1 8 1 1 。同一配体用于不对称 格氏交叉偶联反应则显示出较强的不对称诱导能力( 6 8 e e ) t 8 2 1 。此后，一系列 衍生物被设计合成出来并用于多种不对称催化反应。 c簪黟i-icom e 2 眨c嚼 ( rs p m 5 假尺p ) - 拍( s i 砩m 7 图1 - 2 3 手性双齿胺膦配体 通过类似的方法，h a y a s h i 还制备了僻耳) 一4 5 。该配体的手性来源于铬单元而 不是二茂铁单元【8 3 】。这一配体用于格氏试剂与溴乙烯的不对称交叉偶联反应，获 得了6 7 的产率和6 l ，此外，配体4 5 还被成功应用于钯催化的l ，3 二苯基 - 2 丙烯酸乙酯的烯丙基烷基化反应( 9 2 e e ) 【洲。 w e i s s e n s t e i n e r 等报道了手性二茂铁胺膦配体4 6 和4 7 的合成。在这两个手性 配体分子中，手性被限制在环状结构内，因此它们的柔韧性远远不及p p f a 。当 用于不对称格氏交叉偶联反应时，分别获得7 9 * 0 和6 3 e e 8 5 阐。 1 9 9 8 年，k o e o v s k y 及其合作者制备出了一系列轴向手性双齿胺膦配体4 8 ， 被用于钯催化的1 ，3 二苯基2 丙烯酸乙酯的烯丙基取代反应时，e e 值最高可达 7 3 t 8 7 1 。丁奎岭等设计合成出一类相似的配体4 9 ，这类配体在烯丙基烷基化反 应中表现出更高的对映选择性( 最高可达9 1 e e ) f 嘲，原因可能在于这类配体中存 在较大的咬合角。 哪涮酽啤 的嗍2 图1 2 4 手性双齿胺膦配体 张绪穆等则利用联萘胺的骨架与取代嘧啶反应，设计合成出配体5 0 8 9 1 。该 博i ：牛业论文手性胺瞵一铱络合物的制备及红不对称催化中的应用李岩云厦门大学 配体具有相当大的咬合角，同时具有一定的刚性。在铜催化的- 乙基锌加成反应 中，获得了高达9 7 的产率和9 8 e e ( 图卜2 5 ) 。 m e o o f c u ( o t f ) 2 c s h s 5 0 2 ：1 t o l u e n e ，c l ( c h 2 ) 2 c i m e o 图1 2 5 不对称二乙基锌加成反应 g u i r y 及其合作者报道了吡咯烷基类手性双齿胺膦配体5 l 和5 2 的合成。这 类配体的特征是分子内具有环状胺基，因而能够用于定位取代基，产生与脂肪胺 膦配体不同的空间效应。分别将其用于不对称分子h e c k 反应c 9 0 1 和铱催化的亚 胺还原反应【9 ，c e 值均高达9 0 以上。此外，在二苯基丙烯酸乙酯的烯丙基取代 反应中，配体5 2 也显示出非常好的不对称诱导能力( 9 0 e e ) 9 2 】。作为以上工作 的延续，g u i r y 最近报道了配体5 3 和5 4 的合成并将其用于钯催化的烯丙基取代 反应【9 3 】，然而这两个配体均表现出很差的对映选择性。值得一提的是，当配体从 5 l ，5 2 改变至5 3 ，5 4 时，产物的构型发生了反转。表明在这类配体中，平面手 性是控制对映选择性的决定性因素，低的对映选择性可能是由于平面手性和中心 手性以相反的方式起作用的结果。 5 1 ：r = m e 5 2 ：r = e t 5 3 ：r2m e 5 5 5 4 ：r = 日 图1 2 6 手性双齿胺膦配体 m i n o 研究小组设计合成了甲氧基甲基取代的吡咯烷基配体5 5 ，应用于 1 ，3 二苯基2 - 丙烯酸乙酯的烯丙基烷基化反应，得到8 3 e e 【9 4 】。获得好的选 择性的原因可能是因为醚官能团与亲核试剂发生了相互作用。结构进一步改善的 配体5 6 ，其手性效率有明显提高，产率和c e 值均高达9 4 。 1 4 售9 一吼 帛 第一章绪论 啄啄 q 3q 3 5 8 5 9 图1 2 7 手性双齿胺膦配体 n a k a n o 报道了手性胺膦配体5 7 的合成【9