《凝血系统的药物》PPT课件.ppt

第二十八章作用于血液系统的药物,目的要求：,1、掌握铁剂、叶酸、维生素B12的用途；2、掌握肝素、香豆素和维生素K的作用、作用机理和用途。,第一节,抗贫血药,血液四大功能：1、运输功能2、调节体温3、调节PH值4、免疫功能,取决以下两条件：,1、量充足：（1）血液容量；（2）血液中的有形成分；2、运行通畅：（1）不出血（2）不凝血,一、贫血,贫血：血红蛋白红细胞铁（一）缺铁性贫血：血液损失过多或铁盐吸收不足所致小细胞低色素型贫血,（二）巨幼红细胞性贫血：大细胞高色素性叶酸、维生素B12,中幼红细胞,晚幼红细胞,骨髓造血干细胞,红系定向祖细胞,早幼红细胞,成熟红细胞,促红细胞生成素,嘌呤、嘧啶碱基,叶酸、VB12,（三）再生障碍性贫血,骨髓造血功能障碍红细胞白细胞血小板,二、抗贫血药,目前临床上主要是采用补充疗法来治疗贫血，药物主要有三种：铁剂、叶酸和VB12。,1、铁的体内过程,2、缺铁的原因,（1）来源不足：（2）吸收不良：慢性长期腹泻、萎缩性胃炎等；（3）丢失：慢性失血性疾病（4）相对缺乏：婴幼儿、哺乳期、妊娠期。,铁制剂IronPreparation药理作用构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系如过氧化酶、细胞色素c等的必需元素体内过程吸收Fe3+需还原成Fe2+方可被肠道吸收转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种转运铁的蛋白结合转运贮存临床应用缺铁性贫血如慢性失血性贫血；营养不良、妊娠、儿童发育期引起的缺铁性贫血,不良反应,胃肠剌激反应饭后服；便秘Fe3+H2S形成络合物影响Fe2+的吸收对肠壁的剌激少过量中毒：1克引起急性中毒恶心、呕吐、休克、血性腹泻、重则死亡磷酸盐或碳酸盐洗胃+去铁胺。,5、注意事项,（1）对因治疗：偏食纠正（2）忌与抗酸药合用（3）不与牛奶（钙）、茶叶（鞣质）、四环素同用（络合）。,制剂特点硫酸亚铁为Fe2+，吸收良好枸橼酸铁铵为Fe3+，吸收差富马酸亚铁为Fe2+，含铁高益补力-500为特殊复合制剂，可控制硫酸亚铁的释放山梨醇铁注射用铁剂,铁制剂,（二）叶酸（三）VitB12,1、来源2、药理作用,绿色疏菜、肝、酵母,牛奶、蛋黄、动物内脏及微生物合成,（1）参与嘌呤核苷酸的从头合成；（2）参与胸腺嘧啶核苷酸的合成（3）参与氨基酸互变（4）维持有鞘神经功能的完整性（5）促进四氢叶酸的循环利用,（二）叶酸（三）VB12,缺乏的原因,300-400ug/d（1）摄入太少偏食（2）相对缺乏（3）烹调不当不耐热（4）VB12缺乏（5）长期用抗叶酸代谢药,2-3ug/d吸收减少（空肠吸收）“内因子”,（二）叶酸（三）VB12,氨甲蝶啶：抑制癌细胞二氢叶酸还原酶不能识别正常细胞TMP：抑制细菌二氢叶酸还原酶乙氨嘧啶：抑制疟原虫二氢叶酸还原酶,（1）萎缩性胃炎：内因子分泌减少（2）胃次全切除：重症溃疡，胃癌,4、缺乏的原因,叶酸类folicacid药理作用参与氨基酸和核酸合成叶酸缺乏巨幼红细胞性贫血四氢叶酸N5,10-甲烯四氢叶酸二氢叶酸,丝氨酸转羟甲基酶,二氢叶酸还原酶,dTMP合成酶,dUMP,dTMP,叶酸类,体内过程给药途径口服吸收在空肠主动转运吸收排泄肾（大部分），胆汁（少部分）临床应用巨幼红细胞性贫血,维生素B12vitaminB12存在形式：氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺素，5-脱氧腺苷胺素药理作用细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质N5-甲基四氢叶酸四氢叶酸同型半胱氨酸蛋氨酸,蛋氨酸合成酶,甲钴胺素,L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoA,L-甲基丙二酰CoA变位酶,5-脱氧腺苷胺素,A,B,体内过程给药途径口服或注射吸收与胃粘膜分泌的“内因子”结合后在空肠吸收转运与转钴胺素II结合排泄粪便临床应用恶性贫血巨幼红细胞性贫血不良反应偶见过敏反应,维生素B12,血液凝固过程示意图,血液凝固过程,凝血酶原激活物的形成,a,a+VIII+Ca2+磷脂,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶形成,纤维蛋白形成,第二节抗凝血药与促凝血药一、凝血酶间接抑制药肝素heparin,肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏,肝素,药理作用1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用,肝素,+,ATIII,肝素ATIII复合物,+,IIa,肝素ATIII复合物-IIa复合物,ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa,XIa,XIIa,激肽释放酶和纤溶酶等,肝素,药理作用1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用2.高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用,肝素,+,HCII,肝素HCII复合物,+,IIa,肝素HCII-IIa复合物,HCII：灭活IIa，还可抑制V,VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放,肝素,药理作用1.增强抗凝血酶III（ATIII）与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用2.高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用3.促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）而产生抗血栓作用t-PA：可激活纤溶系统TFPI：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质4.降血脂作用,肝素,体内过程给药途径静脉给药血浆蛋白结合率80分布容积0.050.07L/kg代谢肝脏，经肝素酶分解t1/2个体差异大，因剂量而异排泄肾,肝素,临床应用血栓栓塞性疾病弥散性血管内凝血心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝不良反应出血轻度：停药即可重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白2.血小板减少症（5%-6%）与免疫反应有关3.其他如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮疹和发热等,二、凝血酶直接抑制药基因重组水蛭素rDNA-hirudin药理作用抗凝抑制凝血酶的水解作用（纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解）抗血栓抑制V.VIII.XII和凝血酶诱导的血小板聚集优点（与肝素比较）；1.抗凝作用不需ATIII存在2.仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚3.抗血栓作用强而持久对与纤维蛋白结合的凝血酶亦有抑制,基因重组水蛭素,体内过程给药途径静脉注射代谢较少t1/21h排泄肾（90%-95%原型）临床应用1.血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的溶栓2.防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成,三、香豆素（维生素K拮抗药）华法林warfarin药理作用体内抗凝作用无体外抗凝作用机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II,VII,IX,X凝血酶前体凝血酶氢醌型维生素K环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,华法林,体内过程给药途径口服且吸收完全血浆蛋白结合率97达峰时间0.5-4h代谢肝脏t1/242-54h排泄肾临床应用1.心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术2.防止髋关节手术静脉血栓3.预防复发性血栓栓塞,华法林,不良反应出血严重时应停药，并给予维生素K药物相互作用1.体内维生素K含量降低，本药作用增强2.血小板抑制药可与本类药发生协同作用3.水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）4.水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶）5.苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）,第二节抗血小板药AntiplateletDrugs一、抑制血小板代谢酶的药物（一）环氧化酶抑制药阿司匹林aspirim药理作用抑制血小板功能减少血栓素A2（TXA2）的生成花生四烯酸PG过氧化物TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）,阿司匹林,（二）前列腺素类依前列醇epoprostanol,PGI2药理作用1.强大的抗血小板聚集作用ATPcAMP2.松弛平滑肌扩张肾血管和支气管,腺苷酸环化酶,PGI2,(+),依前列醇,体内过程给药途径静脉给药t1/23min临床应用1.体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向2.肺动脉高压和呼吸困难综合征不良反应1.血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等2.胃肠道反应,（三）磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole药理作用抑制血小板聚集磷酸二酯酶抑制药机制：1.增加血小板内cAMP浓度2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再摄取4.轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),双嘧达莫,体内过程给药途径口服但吸收缓慢血浆蛋白结合率91%-99生物利用度27%-59达峰时间1-3h代谢肝脏t1/210-12h排泄胆汁,双嘧达莫,临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗)不良反应1.胃肠道反应2.血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等3.诱发心绞痛,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,花生四烯酸,PG过氧化物,TXA2,ATPcAMP5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,（）,（）,（）,二、特异性抑制ADP活化血小板的药物噻氯匹定ticlopidine药理作用抗血小板聚集作用机制：1.抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上纤维蛋白原结合位的暴露2.抑制ADP诱导的a颗粒分泌3.拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制,噻氯匹定,体内过程给药途径口服t1/28-12h排泄肾临床应用血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病不良反应1.中性粒细胞减少（2.4）（用药3个月内定期检查血象）2.腹泻（20%）2.轻度出血、皮疹、肝毒性,三、血小板GPIIb/IIIa受体阻断药阿伯西马abciximab药理作用抗血小板聚集血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合,第三节纤维蛋白溶解药Fibrinolysin,纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白溶解产物,纤溶酶原激活物（t-PA）,（）,纤溶系统的激活与抑制示意图,一、纤溶酶原激活药链激酶streptokinase药理作用溶栓间接激活纤溶酶,链激酶谷氨酸纤溶酶链激酶纤溶酶原复合物,链激酶纤溶酶复合物,构象改变而自身催化,纤维蛋白表面的纤溶酶,（）,纤维蛋白溶解产物,（）,链激酶,体内过程给药途径静脉给药t1/223min临床应用血栓栓塞性疾病急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等不良反应1.出血2.过敏反应,尿激酶Urokinase药理作用溶栓直接激活纤溶酶原谷氨酸纤溶酶原赖氨酸纤溶酶原纤溶酶,尿激酶,（）,凝块表面纤维蛋白或裂解产物血液中的纤维蛋白原,（）,尿激酶,体内过程给药途径静脉给药t1/216min临床应用血栓栓塞性疾病不良反应出血但较链激酶轻，无过敏反应,茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物Anisoylatedplasminogen-streptokinaseactivatorcomplex,APSAC药理作用溶解血栓APSAC去茴香酰化APSAC,纤维蛋白表面的纤溶酶原纤溶酶,（）,链激酶赖氨酸纤溶酶原复合物,茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物,体内过程给药途径一次静脉注射t1/290-105min临床应用血栓栓塞性疾病不良反应过敏反应；出血性脑卒中,组织型纤溶酶原激活药Tissuretypeplasminogenactivator,t-PA药理作用血栓溶解选择性纤维蛋白溶栓药,体内过程给药途径静脉给药t1/25-10min临床应用血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）不良反应出血；过敏反应；低血压,纤维蛋白溶解过程,纤维蛋白原,凝血酶,止血途径：纤维蛋白（1）促进纤维蛋白形成：VK（2）抑制纤维蛋白溶解：氨甲苯酸（3）直接作用于血管：垂体后叶素,第四节促凝血药Coagulant一、促进凝血因子活性的凝血药维生素KvitaminK药理作用活化凝血因子II,VII,IX,X前体的羧化酶的辅酶氢醌型维生素K环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,凝血因子II,VII,IX,X,凝血因子IIa,VIIa,IXa,Xa,维生素K,临床应用用于维生素K缺乏引起的出血1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者2.长期口服广谱抗生素、新生儿出血3.口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血不良反应1.局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（静注过快）2.溶血和高铁血红蛋白症,二、抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸tranexamicacid药理作用凝血竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合（结构类似赖氨酸）体内过程给药途径口服但吸收缓慢而不完全生物利用度30-50达峰时间2-5h代谢肝脏t1/21-3h排泄肾,氨甲环酸,临床应用1.纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血2.一般慢性渗血不良反应1.胃肠道反应2.血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓3.视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压,氨甲苯酸Aminomethylbenzoicacid抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸临床应用同氨甲环酸不良反应较轻,三、凝血因子制剂凝血酶原复合物prothrombincomplexconcentrate药理作用促进凝血含凝血因子II,VII,IX,X及少量其他血浆蛋白临床应用乙型血友病；肝脏疾病；出血（香豆素类过量及维生素K依赖凝血