（药剂学专业论文）24h释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价.pdf

林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 摘要 研究生：林舒导师：蒋学华 关键词：酮洛芬：缓释片；生物等效性；生物利用度；体内外相关性 本课题选用羟丙甲纤维素和丙烯酸i 号树脂作为基本骨架材料，乳糖作为 赋形剂，制备了能够持续2 4 小时释放的酮洛芬( k e t o p r o f e n ) 骨架缓释片， 建立了酮洛芬缓释片在人工肠液中的释放度测定方法并进行了方法学考察。课 题考察了影响酮洛芬缓释片释放的各种因素，采用均匀设计方法优化酮洛芬缓 释片的处方，得到了羟丙甲纤维素、吐温一8 0 和乳糖等对片剂中酮洛芬释放影 响的定量关系式。均匀设计的回归方程表明，羟丙甲纤维素阻滞酮洛芬缓释片 中药物的释放，而吐温一8 0 和乳糖促进药物的释放，控制处方中三者比例可以 调节药物释放速率。优化处方的释放度实验验证表明，酮洛芬的释放与预先估 计一致。按优化处方制备了三批片剂样品，结果表明，三批样品释放速率稳定。 采用紫外分光光度法建立了酮洛芬缓释片中酮洛芬含量测定方法，并对方 法进行了评价：初步研究了酮洛芬缓释片在人工肠液中的释放规律，用 r i t g e r p e p p a s 方程较好以描述了酮洛芬缓释片的释放规律。酮洛芬缓释片的 释放机制是f i c k 扩散和凝胶骨架溶蚀两种机制的协同作用，其中溶蚀机制占有 更大的比例。对酮洛芬缓释片进行了质量评价研究，考察了酮洛芬缓释片稳定 性的主要影响因素，结果表明制剂对高湿稳定，对光照、高温稳定性较差。加 速实验结果显示：酮洛芬缓释片的各项指标在此条件下基本稳定，提示本产品 最好避光低温保存。 建立了人血浆中酮洛芬浓度测定的h p l c 方法，方法能满足人体内生物利用 度评价的需要，并对该方法进行了认证。以酮洛芬1 2 h 缓释片为参比制剂，采 用二制剂双周期交叉试验设计进行了酮洛芬缓释片在人体内生物利用度评价 6 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 与生物等效性评价。人体内生物利用度试验结果表明，口j 报2 4 h 释放的酮洛芬 骨架缓释片后，酮洛芬在人体内的吸收符合一室模型，3 0 , j 、时内血浆中都能检 测到酮洛芬；单剂量( 2 0 0 m g 片，口服1 片) 的c m a x 为5 7 8 + 1 1 1ug m l ，t m a x 为 3 8 7 0 5 5h ，a u c 。一，为3 8 9 4 9 1 5 ( 耻g m 1 ) 术h ，m r t 。一。为1 0 5 9 土0 9 4h 。 多剂量( 一日一片，连服6 日) 的c a v 为1 6 0 + 0 3 4 ug m l ，稳态c m a x 为7 2 1 + 1 6 5 ug m 1 ，稳态c 为0 6 6 + 0 2 2ug m l ，稳态t m a x 为3 1 9 o 5 7 h ，a u c 。一，为3 8 2 9 8 1 1 ( ug m 1 ) 柚，t , 2 是8 6 7 3 7 7 h ，m r t 。为1 0 6 6 + 1 2 7 h 。与参比制剂相 比，酮洛芬缓释片的( 稳态) c m a x 减小，( 稳态) t m a x 增大，m r t 明显延长，具 有明显的缓释特征；以a u c 为指标，酮洛芬缓释片与参比制剂具有生物等效性， 单、多剂量的相对生物利用度分别为1 0 5 1 0 3 0 0 9 和1 0 3 7 6 3 3 5 3 。 人体内生物利用度试验结果表明，本课题所研制的酮洛芬缓释片体内滞留时间 延长，药物释放减慢，达到了课题设计的一日给药一次的目的。 进行了2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片体内外相关性的初步研究，得到体内 吸收与体外释放之间的显著性回归方程，体内外相关性良好，表明本研究所建 立的释放度测定方法合理。 本课题探讨了2 4 h 缓释制剂开发、研制的一般途径，探索以体内外相关性 研究结果指导处方优化与质量标准建立的方法，为在生物药剂学和药物动力学 理论指导下进行缓释制剂处方的设计和筛选，提供了思路和方法。 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 a b s t r a c t g r a d u a t es t u d e n t ：l i ns h u t u t o r ：j i a n g x u e - - h u a k e y w o r d s ：k e t o p r o f e n ，s u s t a i n e d - - r e l e a s e t a b l e t ，b i o e q u i v a l e n c e ， b i o a v a i l a b i l i t y ，i nv l v o i nv i t r oc o r r e l a t i o n t h ep a d e ra d o p t e dh p m ca n da c r y l i ca c i d i i i - r e s i na st h eb a s i cm a t r i x m a t e r i a l 1 a c t o s ea s 吐l ee x c l p i e n t t h ek e t o p r o f e nf i 【p ns u s t a i n e d r e l e a s et a b l e t w a s p r e p a r e d w h i c hc o u l dr e l e a s e t w e n t y f o u r h o u r s c o n f i n o u s l y t h e d e r t e r m i u a t i o nm e t h o do fr e l e a s eo fi ti na r t i f i c i a li n t e s t i n e sf l u i dw a ss e tu pa n d m e t h o d o l o g y r e v i e ww a sm a d e t h e p a d e rs t u d i e dt h ef a c t o r sw h i c h i n f i u e n c et h e r e l e a s eo f k e t o p r o f e n s u s t a i n e d r e l e a s e t a b l e t o p t i m i z e d t h e k e t o p r o f e n s u s t a i n e d r e l e a s et a b l e t p r e s c r p t i o nb yu n i f o r m i t yd e s i g nm e t h o d ，g o t t h e q u a n t i t a t i v ee q u a t i o n w h i c he x p r e s s e dt h ei n f l u e n c eo ft l l e h p m c a c r y l i c a c i d i i i r e s i n a n dl a c t o s ef o rt h er e l e a s eo fk e t o p r o f e nf r o mt h et a b l e t t h e e q u a t i o ni n d i c a t e st h a th p m c b l o c kt h er e l e a s eo f k e t o p r o f e na n dt w e e n 一8 0a n d l a c t o s ep r o m o t e sh er e l e a s e t h er e l e a s ev e l o c i t yc o u l db ea d j u s t e db ya l t e r i n gt h e r a t i oo ft h et h r e ef a c t o r si nt h ep r e s c r i p t i o n t h er e l e a s e e x p e r i m e n to ft h e o p t i m i z e dp r e s c r i p t i o n v e r i f i e d 廿1 a tt h e k e t o p r o f e n r e l e a s ef i t t e dt h e e s t i m a t i o n 1 1 1 et h r e et a b l e ts a m p l e sw e r e p r o d u c e db y t h eo p t i m i z e d p r e s c n p t l o n t h er e l e a s ev e l o c i t yo f t h et h r e es a m p l e sw a ss t a b l e t h ed e t e r m i n a t i o nm e t h o do fk e t o p r o f e l lc o n t e n ti nt h e k e t o p r o f e n s u s t a i n e d r e l e a s et a b l e tw a ss e tu db vu vm e t h o da n dt h eu vm e t h o dw a s e v a l u a t e d ；t h er e l e a s e l a wo fk e t o p r o f e ns u s t a i n e d r e l e a s et a b l e ti nt h e a r t i f i c i a ii n t e s t i n e sf l u i dw a ss t u d i e d i n i t i a l l y t h er i t g e r p e p p a se q u a t i o n d e s c r i b e st h el a wb e t t e r t h er e l e a s el a wo f k e t o p r o f c ns u s t a i n e d - - r e l e a s et a b l e t i nt h ea r t i f i c i a li n t e s t i n e sf l u i dw a st h ec o u p l e da c t i o no ft h ef i c kd i 瓶s i o na n d t h eg e lm a t r i xe r o s i o nm e c h a n i s ma n dt h ee r o s i o nh a dt h eb i g g e rr a t i o t h e q u a l i t ye v a i u a t i o ns t u d yo fk e t o p r o f e ns u s t a i n e d - - r e l e a s et a b l e tw a sm a d ea n d t h em a j o ri n f l u e n c i n gt h es t a b i l i t yo fk e t o p r o f e ns u s t a i n e d r e l e a s et a b l e tw a s s t u d i e d t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h et a b l e tw a ss t a b l et oh t m a i d i t y , w a ss e n s i t i v et o l i g h ta n d h e o n e y e a ra c c e l e r a t e dt e s ts u g g e s t e dl h a t 炯垂n 溜培s a p o a i n sw a sa l r n o s t l y s t a b l e 皿虻r e s u l ts h o w e dl h a tt h ek e t o p r o f e ns u s t a i n e d - - r e l e a s et a b l e ts h o u l db e p a c k e d t op r e v e n tf r o mt h el i g h ta n ds h o u l db e p r e s e r v e du n d e r l o w t e m p e r a t u r e t h eh p l cm e t h o dw h i c hd e t e r m i n a t e st h ek e t o p r o f e nc o n c e n t r a t i o ni nt h e h a m a np l a s m aa n dc o u l ds a r i s f yt l l en e e do f b i o a v a i l a b i l i t ys t u d yi nt h eh u m a n w a se s t a b l i s h e da n dt h em e t h o dw a sc e r t i f i c a t e d a st h ek e t o p r o f e ns u s t a i n e d r 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 一r e l e a s et a b l e to f1 2h o u r sb e i n gt h er e f e r e n c ep r e p a r a t i o n ，t 1 1 eb i o a v a i l a b i l i t y s t u d y o f k e t o p r o f e n s u s t a i n e d r e l e a s et a b l e ti nt h eh u m a na n dt h e b i o e q u i v a l e n c ee v a l t i o nw e r em a d eb yt w op r e p a r a t i o n st w oc y c l e sc r o s s i n g t r i a ld e s i g n n l er e s u l t so f 廿1 eb i o a v a i l a b i l i t yt r i a li nt h eh u m a ni n d i c a t et h a t k e t o p r o f e na b s o r p t i o ni nt h eh u m a n f i t st h eo n e - - c o m p a r t m e n t a n dk e t o p r o f e n c a nb ed e t e c t e di nt h ep l a s m aw i t h i n3 0 h o u r sa f t e rh u m a nt a k i n gk e t o p r o f e n o r a l l y a t i e rs i n g l ed o s e ( 2 0 0 m g t a b l e t 1t a b l e ta ta t i m e ) c m a xi s5 7 8 + 1 1 1 “g m l ，t m a xi s3 8 7 ：t o 5 5 h ，a u c o ti s3 8 9 4 + _ 9 1 5 ( pg m 1 ) h ，m r t o ti s 1o 5 9 土0 9 4h a f t e rm u l t i p l ed o s e ( o n et a b l e t d a i l y ，l a s t i n g6d a y s ) ，c c a vi s 1 6 0 + 0 3 4 9 9 m l ，c s s m a xi s7 1 1 + _ t 6 5pg m l ，c s s m i ni so 6 6 0 2 2 9 9 m l ，t 5 s m a x i s3 1 9 0 5 7 h ，a u c 0 t i s3 8 2 9 8 1 1 “1g m 0 + h ，t i ni s8 6 7 3 7 7 h ，m r t o ti s10 6 6 + 1 2 7 h 。w h i l es u s t a i n e d - r e l e a s et a b l e tc o m p a r i n gt ot h er e f e r e n c e p r e p a r a t i o n ，i t sc m a x ( c 。s n l k k ) d e c r e a s e s ，t m a x ( t ”m a x ) i n c r e a s e s ，m r tp r o l o n g s a n di th a ss u s t a i n e df e a t u r e s ；k e t o p r o f e ns u s t a i n e d - - r e l e a s et a b l e ta n dt h e r e f e r e n c ep r e p a r a t i o na r cb i o e q u i v a l e n tf o rt h ea u c i t sr e l a t i v eb i o a v a i l a b i l i t y o f s i n g l ed o s ei s1 0 5 1 0 3 0 0 9 a n di t sr e l a t i v eb i o a v a i l a b i t i t yo fm u l t i p l e d o s ei s1 0 3 7 6 3 3 5 3 t h er e s u l t so f t h eb i o a v a i l a b i l i t ys t u d yi nt h eh u m a n i n d i c a t e 也a tt h ek e t o p r o f e ns u s t a i n e d - - r e l e a s et a b l e tr e t e n t i o nt i m e p r o l o n g s ， t h er e l e a s ed e c r e a s e sa n dt h ep u r p o s eo fo n c ed a i l yd e s i g n e db v 血er e s e a r c h w a sa c h i e v e d i nv i v o - - i nv i t r oc o r r e l a t i o n ( i v c ) o f t h e k e t o p r o f e ns u s t a i n e d - - r e l e a s e t a b l e tw h i c hc o u l dr e l e a s e t w e n t y - f o u rh o u r sc o n t i n o u s l yw a ss t u d i e d 1 1 1 e s i g n i f i c a n tr e g r e s s i o ne q u a t i o nb e t w e e nt h ei nv i v oa b s o r p t i o na n dt h ei nv i t r o r e l e a s ew e r eb o t hg o ta n di nv i v o 一蛔v h r oc o r r e l a t i o nw a sw e l l t h er e l e a s e d e t e r m i n a t i o nm e t h o dc r e a t e db yt h es t u d yw a sp r o v e dt ob er e a s o n a b l e t h e p a p e r d i s c u s s e dt h ec o m m o np a t h w a yo ft h e d e v e l o p m e n t a n d m a n u f a c t u r eo ft h es u s t a i n e d r e l e a s e p r e p a r a t i o n w h i c hc o u l dr e l e a s e t w e n t y f o u r h o u r s c o n t i n o u s l y ，e x p l o r e d t h ef o r m u l ao p t i m i z a t i o na n dt h e q u a l i t y s t a n d a r de a t a b l i s h m e n t b yt h e i n s t r u c t i o no f 也ei n v i v o i nv i t r o c o r r e l a t i o ns t u d yr e s u l t s ，a n dp r o v i d e dt h ei d e aa n dm e t h o df o r 也ed e s i g n m e n t a n dt h e s c r e e n i n g o ft h es u s t a i n e d r e l e a s e p r e p a r a t i o n f o r m u l ab yt h e i n s t r u c t i o no f b i o p h a r r n a c e u t i c sa n d p h a r m a c o k i n e t i c st h e o r y 9 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 前言 重视制剂因素与体内关系的研究，已经成为药物制剂研究的特点之一。 适应临床疾病治疗需要的新给药途径与新给药系统( 制剂) 在不断地开发与 研制中，其中口服缓释控释制剂是国内外药物剂型发展的一个十分重要的 方向。由于缓释控释制剂可以通过使药物在体内缓慢释放，从而让药物持 续缓慢吸收，血药浓度长时间维持在有效治疗浓度范围内，减少给药次数， 方便用药，提高患者顺从性或者降低不必要的高血药浓度，减少血药浓度波 动所带来的对治疗效果和安全性的影响，维持稳定疗效，所以深受广大临床 医生和患者的欢迎。因缓释控释制剂开发的经济风险较低、开发周期较短、 技术含量高、附加值显著提高而越来越被被制药工业所看重。国外上市的缓 释控释制剂品种己经有很多，数百个规格，销售额约占全部制剂的大约 1 0 1 5 ，国内缓释控释制剂品种也在不断增加，2 0 0 0 版中国药典收录 了3 0 余种口服缓释控释制剂，并制定了缓释控释制剂指导原则。 酮基布洛芬( 酮洛芬、酮布芬、优洛芬、k e t o p r o f e n 、k p f ) ，化学名称 2 一( 3 一苯甲酰基苯基) 丙酸 ( ) 一2 - ( 3 - b e n z o y l p h e n y l ) - p r o p i o n i ca c i d ， 亦称间苯甲酰氢化阿托酸，是一种n 一芳基丙酸非甾体类抗炎药物( n s a i d s ) ， 此类药物均具有一个手性中心，临床使用均以外消旋体形式，其结构见图1 。 c h ：o o h i o h ， 图1 酮洛芬结构式 酮洛芬系布洛芬衍生物，具有与布洛芬相似的锯热、镇痛及更强的抗 1 0 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 炎作用。酮洛芬的外周镇痛作用机制类似于阿斯匹林类药物，主要是可逆 地抑制环氧合酶和脂氧合酶，从而抑制p g ( 前列腺素) 和白三烯的生物合 成，对抗疼痛和炎症的化学介质缓激肽而产生镇痛、抗炎作用。另外可能 有中枢止痛作用。w i l l e r 等用电生理学研究表明，酮洛芬对人有明确的中 枢镇痛作用，静注酮洛芬可迅速透过血脑屏障，降低脊髓对伤害性反射的 感受阈值。酮洛芬为非活性前体药，在体内转化为活性代谢物，后者可抑 制前列腺素的合成，产生临床治疗效果。主要治疗风湿性及类风湿性关节 炎、骨关节炎及强直性脊椎炎。a v o u a c 等回顾1 5 年的使用历史认为酮洛芬 镇痛作用优于同类药物且维持时间长，毒副作用小，安全性及耐受性好。 与其它镇痛药相比，酮洛芬的主要优点是没有呼吸抑制和成瘾性，副作用 较少。因此，国外除广泛用于上述疾病外，还用于术后疼痛、口腔科疼痛、 急性内脏痛、急性肌损伤痛、产后止痛、腰腿痛、慢性癌痛及原发性痛经 等。根据多年的观察，酮洛芬胃肠道副作用约0 9 4 1 0 0 0 0 ，主要表现为消 化不良、胃灼热感、恶心、呕吐、腹泻或便秘。偶见出血或溃疡。这些副 作用与布洛芬或吲哚美辛无显著差异。 普通常规制剂进入体内以后具有明显的血药浓度“峰谷”现象，会带 来对治疗效果和安全性的影响，一目服药数次，患者顺应性不好。酮洛芬 制成缓释剂型后，通过使药物缓慢释放，既可以使体内药物浓度在较长时 间内维持在治疗浓度范围之内，又能减小对胃肠道的刺激，而且较常规制 剂给药次数减少，提高了患者顺应性。因此，酮洛芬采用缓释剂型给药是 合理的选择。 为了提高酮洛芬的疗效，降低副作用，方便病人服用，本课题选择一 日一次( 2 4 h ) 给药的酮洛芬缓释片进行研究，以探讨在生物药剂学和药物 动力学理论指导下进行缓释制剂的开发、研制的一般途径，考察h p m c 类凝 胶骨架缓释片的释药机制，研究缓释制剂体内动力学与体外释放度的相互 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 关系，探索以体内外相关性研究结果指导处方优化与质量标准建立的生物 药剂学方法。 缓、控释制剂的开发是项技术要求很高的工作，产品质量的稳定 性、可控性是其中的重点与难点。本课题从原料药酮洛芬的理化性质、药 动学特征、药效学作用等基本性质出发，选择一日一次的缓释片剂作为其 给药剂型。考虑到人体胃肠道的生理转运特征，药物在体内的停留时间有 一定限度，在这段时间内药物吸收有限，相当一部分药物未被吸收就被排 出体外，影响了药物生物利用度，也直接影响2 4 h 给药一次的缓释制剂的开 发研究。因此，克服胃肠道生理转运限制，延长制剂在胃肠道的停留时间， 是解诀2 4 h 给药一次的酮洛芬缓释片吸收问题的关键，也是本课题的难点。 目前，延长制刘在胃肠道内的停留时间来达到较长时间给药的方法， 常采用胃内漂浮技术与生物粘附技术。由于冒的排空时间受多种因素影响， 胃内漂浮制剂在胃内的漂浮性能受食物、体位、运动等因素影响，因此， 本课题选用h p m c 、丙烯酸m 号树脂作为缓释片的骨架，乳糖作为调节释放 速率的填充剂，利用具有生物粘附的h p m c 延长缓释片在体内胃及小肠的停 留时间，克服生理转运限制，同时由于骨架溶蚀的释药机制使酮洛芬能够 缓慢释放、充分吸收，达到较高的生物利用度和较长的作用时间的目的。 本课题共包括四个部分：一、2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片处方筛选与 工艺优化；二、2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片的质量评价和稳定性研究：三、 2 4 h 释放的酾洛芬骨架缓释片在人体内生物利用度与生物等效性评价；四、 制剂中药物释放规律研究与体内外相关性研究。 研究工作采用均匀设计方法安排实验，在得到各因素对释放度影响 的定量关系的基础上，优化了处方，考察了处方工艺的稳定性；进行2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片质量评价研究，考察了制剂稳定性影响因素： 通过人体内药动学研究，确证了2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片的缓释特 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 征，考察了体外释放与体内吸收的相关性，进行了缓释片与参比制剂间 生物等效性的评价。研究工作为2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片的开发研究 打下了良好的基础，并探讨了生物药剂学和药物动力学理论指导下进行 缓释制剂开发、研制的一般途径，考察了h p m c 类骨架材料在长滞留时间 缓释片剂中的应用，研究了以体内外相关性研究结果指导处方优化与质 量标准建立的生物药剂学方法。 林舒；2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 一2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片处方筛选与工艺优化 本课题的重点之一是克服制剂在体内的生理转运限制，延长制剂在体内的 停留时间，同时解决制剂在体内停留期间缓慢释药的问题，因此首先确定酮洛 芬缓释片的基本处方和制法，并以释放度为考察指标，对影响酮洛芬释放的各 种因素进行考察，进而用均匀设计实验优化处方，按优化处方制备出符合课题 设计要求的2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片。 试剂与仪器 酮洛芬( 四川奇力制药股份有限公司提供) ： 丙烯酸号树脂( 药用，连云港制碘厂) ； 吐温一8 0 ( 药用，上海大众制药厂) ： 糊精( 药用，重庆制药五厂) ： 羟丙甲纤维素( 药用，肥城瑞泰有限公司) ： 9 5 乙醇( 药用，成都化学试剂厂) ： 乳糖( 药用，上海华茂乳制品有限公司) ： 硬脂酸镁( 药用，中国医药集团上海化学试剂公司) ； h a 一2 0 2 m 型电子天平( 日本a d ) ； r c 一3 b 药物溶出仪( 天津大学无线电厂) ； t u 一1 8 0 0 紫外一可见分光光度计( 北京普析通用仪器有限责任公司) ； d p l 2 0 单冲压片机( 江苏泰兴制药机械二厂) 。 1 实验内容 l _ 1 基本处方的筛选。 1 1 1 酮洛芬缓释片成型性的基本解决 酮洛芬是一良好的非甾体消炎镇痛药，口服吸收迅速，但消除较快，半衰 】4 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 期较短，一般每天需服用3 4 次，而且对胃又具有一定的刺激性，为此处方中 选用肠溶性高分子材料一丙烯酸i 号树脂和胃溶性高分子材料一羟丙甲纤维素以 一定比例混合作阻滞剂，制成溶蚀型骨架，使药物在肠道内缓慢释放，并且降 低对胃的刺激，最终达到提高生物利用度的目的。 填充荆筛选了淀粉、微晶纤维素、乳糖等。发现前两者制备的片剂表面不 齐，不光滑，而乳糖的效果较好，因此处方中加入一定量的乳糖作填充剂。 润滑剂筛选了硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶，结果表明，片荆之间的外观差异 不大，考虑到实验室条件，选用硬脂酸镁作为润滑剂。 将物料均过1 0 0 目筛，5 丙烯酸号树脂乙醇液作粘合剂，加入适量表面 活性剂吐温一8 0 以利增加主药的释放速度和释放量，湿法制粒，7 0 。c 以下干燥， 整粒后加人硬脂酸镁压片，初步制备酮洛芬缓释片。发现片剂硬度不好，为了 提高片子硬度，处方中加入糊精。实验结果表明：加入糊精后，片剂硬度较好， 成型性基本解决。 1 1 2 酮洛芬缓释片处方与制法的基本确定 因此初步确定酮洛芬缓释片剂处方的基本组成为：酮洛芬2 0 0 9 ，丙烯酸i 号树脂5 5 9 ，羟丙甲纤维素1 5 9 ，乳糖3 0 9 ，糊精8 9 ，5 丙烯酸i 号树脂醇溶液适 量，吐温一8 02 m l ，硬脂酸镁适量，共1 0 0 0 片。 制法采用骨架片常用的制法，即将主药酮洛芬与其它辅料，包括羟丙甲纤 维素，丙烯酸i 号树脂，乳糖，糊精等充分混合均匀后，加入粘合剂丙烯酸i i i 号树脂乙醇液和吐温一8 0 ，湿法制粒，过筛制软材，干燥后整粒，最后加入硬脂 酸镁混匀，压片，压力在6 7 k g ，即得。 1 2 制剂处方的单因素筛选 为了更好地控制制剂质量，保证生产的稳定性良好，对有关影响缓释片 剂中酮洛芬释放的各种因素进行考察。 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 1 2 1 释放度测定方法 取酮洛芬缓释骨架片6 片，照中国药典2 0 0 0 版附录x d 释放度测定法的第一 法中的转篮法测定，量取经超声5 m i n 脱气处理的9 0 0 m l 磷酸盐缓冲液( p h 7 2 ) ， 注入溶出杯中作为释放介质，保持温度3 7 l ，转速1 0 0 l r m i n ，每隔一定 时间定点取5 m l 溶液，同时补加相同体积的新鲜释放介质，溶液用0 8um 微孔滤 膜过滤，弃去初滤液，分别精密量取续滤液适量，各加磷酸盐缓冲液( p h 7 2 ) 定量稀释制成每l m l 中约含5 1 0 “g 的溶液；另取酮洛芬标准品适量，用磷酸盐 缓冲液( p h 7 2 ) 制成每l m l 中含1 0 2 0ug 的溶液；取上述两种溶液，照分光光度 法( 中国药典2 0 0 0 版附录i v ) 在2 6 0 n m 的波长处分别测定吸收度h ，按二者吸 收度的比值计算释放介质中酮洛芬的浓度c n ( 1 ag m 1 ) = ( h n h # ) xc a x m ( m 为 续滤液稀释的倍数) 。按下式计算每片的累积释放百分率( f ) ： f ( x ) ：? o o c t 业 1 2 2 酮洛芬缓释片释放影响的单因素考察 1 2 2 1 羟丙甲纤维素用量的考察 处方为：每片酮洛芬2 0 0 m g ，乳糖3 0 m g ，糊精8m g ，丙烯酸i i i 号树脂5 0 m g ， 吐温一8 0 2 m l ，羟丙甲纤维素用量分别为1 0 、2 0 、3 0 m g ，各处方分别按1 1 2 项骨架片的制备法制粒压片，测定释放度并比较释药速率，结果见表卜1 、图 1 一l ，可见羟丙甲纤维素用量显著影响酮洛芬的释放。 1 6 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 1 8 43 0 84 5 65 4 76 8 27 7 18 6 91 0 1 2 2 4 1 7 2 8 3 4 3 2 3 7 3 3 3 2 1 3 11 8 53 2 64 5 96 0 77 1 37 6 89 1 09 9 3 2 8 2 7 3 7 4 1 4 9 3 6 3 3 3 8 3 2 6 3l o 81 7 52 8 63 9 o4 7 85 5 96 4 48 0 1 0 5 0 5 1 _ 9 3 7 6 3 7 2 7 5 7 8 7 9 01 0z 03 0 。卜l o m g - 2 0 m g 卜3 0 m g t ( h ) 图1 - 1 羟丙甲纤维素用量对酮洛芬释放度的影响 1 2 2 2 羟丙甲纤维素粒径的影响 处方为：每片酮洛芬2 0 0 m g ，乳糖3 0 m g ，糊精8m g ，丙烯酸i i i 号树脂5 0m g 和羟丙甲纤维素2 0m g 分别过8 0 、1 0 0 、1 2 0 目筛网，各处方分别按1 1 2 项骨 架片的制备法制粒压片，测定释放度并比较释药速率，结果见表卜2 、图1 - 2 ， 可见羟丙甲纤维素粒径对酮洛芬的释放影响不显著。 1 7 g 0 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 8 0 目1 3 4 1 7 73 7 14 5 55 9 36 9 67 5 29 0 99 8 0 2 2 0 7 7 1 4 4 - - - - - 3 8 3 0 2 5 2 2 3 4 1 0 0 目1 3 1 1 8 53 2 64 5 96 0 77 1 37 6 89 1 o 9 9 3 2 8 2 7 3 7 4 14 9 3 6 3 3 3 8 3 2 1 2 0 目1 6 41 9 23 2 94 6 o6 1 37 3 47 8 19 1 79 8 3 2 3 0 7 1 1 3 6 3 1 2 6 4 o 2 6 3 9 01 02 03 0 t ( h ) + 8 0 目 _ 1 0 0 目 _ 1 2 0 目 图卜2 羟丙甲纤维素粒径对酮洛芬释放度的影响 1 2 2 3 乳糖用量的影响 处方为：每片酮洛芬2 0 0 m g ，糊精8m g ，丙烯酸i 号树脂5 0m g ，和羟丙 甲纤维素2 0m g ，吐温一8 02 m l ，乳糖分别为1 0 ，2 0 ，3 0 m g ，各处方分别按l _ 1 2 项骨架片的制备法制粒压片，测定释放度并比较释药速率，结果见表卜3 、图 卜3 ，可见乳糖用量对酮洛芬的释放影响显著。 1 8 球一l 加 们 卸 0 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 _ _ l o m g - 2 0 m g 1 一3 0 m g 图卜3 乳糖用量对酮洛芬释放度的影响 1 2 2 4 糊精用量的影响 处方为：每片酮洛芬2 0 0 m g ，乳糖3 0 m g ，丙烯酸i i i 号树脂5 0m g ，和羟丙 甲纤维素2 0m g ，吐温一8 02 m ，糊精分别为4 ，8 ，1 2 m g ，各处方分别按1 1 - 2 项骨架片的制备法制粒压片，测定释放度并比较释药速率，结果见表卜4 、图 1 9 ( ) k 拍 蚰 0 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 l o2 0 h 4 m g - _ 8 m g _ 1 2 m g t ( h ) 图卜4 糊精用量对酮洛芬释放度的影响 1 2 2 5 丙烯酸号树脂用量的考察 处方为：每片酮洛芬2 0 0 m g ，乳糖3 0 m g ，糊精8m g ，羟丙甲纤维索2 0 m g ，吐 温一8 02 m l ，丙烯酸i i i 号树脂用量分别为4 0 、5 0 、6 0 m g ，各处方分别按1 1 2 (一k 曲 们 幻 0 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 项骨架片的制备法制粒压片，测定释放度并比较释药速率，结果见表卜5 、图 卜5 ，可见羟丙甲纤维素用量对酮洛芬的释放影响不显著。 表1 - 5 丙烯酸i i i 号树脂用量对酮洛芬释放度( ，m e a n s d ) 的影响( n = 6 ) 邑 1 2 07 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 o t ( h ) 一4 0 l i i g + 5 0 l i i g + 6 0 f i i g 图卜5 丙烯酸i 号树脂用量对酮洛芬释放度的影响 1 2 2 6 吐温一8 0 用量的考察 处方为：每片酮洛芬2 0 0 m g ，乳糖3 0 m g ，糊精8m g ，丙烯酸i i i 号树脂5 0 m g ， 羟丙甲纤维素2 0 m g ，吐温一8 0 用量分别为0 、2 、4 m l ，各处方分别按1 1 2 项 骨架片的制备法制粒压片，测定释放度并比较释药速率，结果见表i - 6 、图i - 6 ， 2 l 林舒：2 4 h 释放的酮洛芬骨架缓释片研制与生物利用度评价 用量时间( h ) ( m 1 )l2468l o1 21 62 4 0i 02 03 0 - 卜o m l - - 2 m l - - w e - - 4 m l t ( h ) 图卜6 吐温一8 0 用量对酮洛芬释放度的影响 1 2 2 7 粘合剂浓度的影响 处方为：每片酮洛芬2 0 0 m g ，乳糖3 0 m g ，丙烯酸i i i 号树脂5 0m g ，和羟丙 甲纤维索2 0m g ，糊精8m g ，吐温一8 02 m l ，粘合剂浓度分别为3 ，5 ，7 各 处方分别按1 1 2 项骨架片的制备法制粒压片，测定释放度并比较释药速率， 结果见表卜7 、图卜7 ，可见粘合剂浓度对酮洛芬的释放影响不显著。 2 2 一嘏一也 蚰 加 0 林舒：2 4 h 释放的酮洛芽骨架缓释片研制与生物利用度评价 31 3 11 8 53 2 64 5 96 0 77 1 3 7 6 89 1 o9 9 3 2 8 2 7 3 7 4 1 4 9 3 6 3 3 3 8 3 2 1 2 71 8 o3 1 24 5 05 9 37 0 6 7 6 19 0 49 8 4 2 8 2 5 3 1 2 1 3 2 3 o 2 7 3 6 3 g 1 1 61 6 63 1 14 3 25 7 56 9 0 7 4 28 8 69 7 2 2 5 3 6 3 9 2 7 4 7 2 8 1 4 2 o 1 8 01 02 0 _ 3 l | - 5 一7 一t ( h ) 3 0 图卜7 粘合荆浓度对酮洛芬释放度的影响 1 2 2 8 转速的影响 处方为：每片酮洛芬2 0 0 m g ，乳糖3 0 m g ，丙烯酸i i i 号树脂5 0m g ，和羟丙甲 纤维素2 0m g ，糊精8m g ，吐温一8 02 m 1 粘合剂浓度为3 ，按1 1 2 项骨架片的 制备法制粒压片，以p h 7 2 的磷酸盐缓冲液9 0 0 m l 为溶剂，除选用1