（有机化学专业论文）含磷脱落酸类似物的合成及有关反应的研究.pdf

摘要 为了寻找新型高效的植物生长调节剂，我们采用活性基团拼接与生物等排 原理，设计合成了新型脱落酸膦酸酯、不饱和的a 一羟基膦酸酯、a 一氨基膦酸 酯、和a 一氨基酸酯的脱落酸酰胺、以及a 一羟基膦酸酯的脱落酸酯类似物共七 f 类七十一个新化合物以及新的溴代共轭二烯中间体八个。摸结构经1 h k n m r 、“pn m r 、i r 、质谱、元素分析及x 单晶衍射分析等证实。) j 首次采用6 0 一溴代季$ 粪盐与、b 一不饱和醛的固液相转移催化的w i t t i g 反 应，合成了一类重要中间体m 溴代共轭二烯陔类化合物是合成昆虫性信息 素、一些医药的重要中间体。并且通过改变反应条件可以控制产物的立体构 型。i 首次研究了亚磷酸二烷基酯与共轭二烯醛的加成反应，发现该反应产物单 一，只有羰基加成产物而没有共轭加成产物，为合成该类含共轭二烯的a 一羟基 膦酸酯提供了一种新的简便方法。 利用共轭二烯醛与双膦酰基甲烷的w i t t i g - h o r n e r 反应合成了一类含共轭 三烯的不饱和膦酸酯化合物。 首次研究了二苯基半稳定型季镂盐与醛的固液相转移w i t t i g 反应以及二 苯基半稳定型膦叶立德的w i t t i g 反应的立体化学，发现了其与三苯基型膦叶立 德的w i t t i g 反应的立体化学规律有着明显的不同，并提出了可能的反应机理。 培养了化合物i i i d 和i v d 的单晶，并利用x 一射线衍射分析确定了分子的 结构。 1 hn m r 表明化合物v i i i 中磷原子上的两个乙氧基具有化学等价但磁不等价 特性。 ， 生测结果表明部分化合物具有较好的植物生长抑制活性，部分化合物还具 、 ， 有一定的杀菌活性。0 一 | 关冀胡：脱落酸及其类似物，a 羟基膦酸，a 氨基磷酸酯，a 一氨基酸酯，不 饱和膦酸酯，二苯基半稳定型膦叶立德，w i t t i g 反应，立体化学，反应机理， 植物生长抑制活性，磁不等价，x 一单晶衍射 s t u d y o nt h e s y n t h e s i s ，s t r u c t u r ea n db i o l o g i c a l a c t i v i t i e so f a b s c i s i c a c i da n a l o g s c o n t a i n i n gp h o s p h o n y lg r o u p a n dt h er e l a t e dr e a c t i o n s p h d c a n d i d a t e ：s h id e q i n gs u p e r v i s o r ：c h e nr u y u ( i n s t i t u t eo fe l e m e n t o o r g a n i cc h e m i s t r y ，n a n k a iu n i v e r s i t y ) a b s t r a c t i no r d e rt os e a r c hf o rn e wt y p e so fp l a n tg r o w t hr e g u l a t o r s ，w e d e s i g n e da n d s y n t h e s i z e ds e v e ns e r i e so fn o v e la b aa n a l o g s t o t a l l y ，7 9n e wc o m p o u n d sw e r e o b t a i n e di n c l u d i n g8n e wi n t e r m e d i a t e s t h es t r u c t u r e so fa l lt h e s ec o m p o u n d sw e r e c o n f i r m e db y hn m r ， p n m r ，i r ，m s ，e l e m e n t a la n a l y s e sa n dx r a yd i f f r a c t i o n s t h ea d d i t i o nr e a c t i o n so f d i a l k y lp h o s p h i t e sw i t hd i e n a l sw e r ei n v e s t i g a t e d a sa r e s u l t ，t h ep h o s p h o r u sa t o ma t t a c k so n l yt h ec a r b o na t o mi nt h ec a r b o n y lg r o u p ，a n d n oc o n j u g a t e da d d i t i o np r o d u c t sw e r ef o u n d t h en u e l e o p h i l i er e a c t i o n sb e t w e e na - a m i n oa l k y lp h o s p h o n a t e s a h y d r o x ya l k y lp h o s p h o n a t e sa n da a m i n oa c i de s t e r s w i t hc o n j u g a t e dd i e n o i ca c i d su n d e rd i f f e r e n tc o n d i t i o n sh a v eb e e ns t u d i e d f o rt h ef i r s t t i m e ，w ea p p l i e d t h e p h a s e t r a n s f e r r e d w i r i gr e a c t i o n o f ( i ) 一 b r o m o a l k y l t r i p h e n y l p h o s p h o n i u m s a l tw i t ha 。8 一u n s a t u r a t e da ld e h y d e st o s y n t h e s i z e ( ) - b r o m o d i e n e s s t e r e o s e l e e t i v e l y ， w h i c ha r et h e i m p o r t a n t i n t e r m e d i a t e so fs o m e p h a r m a c e u t i c a lc o m p o u n d s a n di n s e c ts e xh o r m o n e s i na d d i t i o n ，t h es t e r e o c h e m i s t r yo ft h ep h a s et r a n s f e r r e da n dc l a s s i cw i r i gr e a c t i o n o f d i p h e n y l m e t h y l m e t h o x y c a r b o n y l a l l y l p h o s p h o n i u m s a l tw i t h a l d e h y d e s w e r e s t u d i e df o rt h ef i r s tt i m e ，a p o s s i b l em e c h a n i s m w a s s u g g e s t e d t h er e s u l t so fb i o a s s a y ss h o w e dt h a ts o m eo ft h en e wc o m p o u n d sm e n t i o n e d h a v es o m ee x t e n to fp l a n tg r o w t hi n h i b i ta c t i v i t i e s0 i it h e e l o n g a t i o n o fw h e a t c o l e o p t i l e k e y w o r d s ：a b s e i s i ea c i da n di t sa n a l o g s ，s y n t h e s i s ，a a m i n oa l k y lp h o s p h o n a t e s ， o h y d r o x ya l k y lp h o s p h o n a t e s 。a - a m i n oa c i de s t e r s ，u n s a t u r a t e dp h o s p h o n a t e s ， w i t t i gr e a c t i o n ，s t e r e o c h e m i s t r y ，m e c h a n i s m ，x - r a yd i f f r a c t i o n ，m a g n e t i c n o n e q u i v a l e n c e 南开大学博士研究生毕业( 学位) 论文 第一章前言 1 1 脱落酸及其类似物的研究进展 植物含有一些微量的活性物质，它们对植物的生长、分化、开花、成熟、休眠、 脱落和衰老都有调节和控制作用，这类微量生理活性物质称为植物激素【1 1 。外源 性植物激素又称植物生长调节剂，是人工合成的化学物质，它们在植物体内不一 定存在，但却具有与植物激素相似的作用，也能调节植物的生长发育过程。 植物生长调节物质的研究开始于1 9 2 8 年生长素的发现。1 9 3 4 年k o g l 检定出 第一个天然激素3 吲哚乙酸o a a ) 。赤霉素的植物生理作用是2 0 年代由日本人报 道的，以后人们又相继发现了乙烯( 1 9 6 2 年) ，细胞分裂素( 1 9 6 4 年) ，脱落酸( 1 9 6 5 年) ， 这是目前发现的被公认的五大类植物激素f 2 】。有人把最近发现的油菜素内酯认为 是第六类植物激素【3 4 j 。 1 1 1 脱落酸的分离及合成 棉花开花结果后有大量的落果现象，1 9 6 1 年l i uw c 和c a m sh r 从成熟的棉 铃中分离出一种物质，并命名为脱落素，后来人们称为脱落索i ( a b s c i s i n i ) ”】。1 9 6 3 年o h k u m a k ，l y o nj l 和a d d i c o t tf t 以晶体形式从棉株和成熟的棉铃虫中分 离出一种比天然酚抑制剂活性更强的萜类化合物，称为脱落素i i l 6 l 。同时英国人 e g g l e sc f ，w a r e i n gp f 等在槭树将耍脱落的叶子中，提取出一种能促进树木新 芽休眠的天然激素，称之为休眠索( d o r m i n ) ，后经证实其结构与a b s e i s i ni i 完全相 同，由于这些命名不能反映该化合物的本质特征，也不利于其衍生物的命名， a d d i c o t tf t 等联合建议将该化合物命名为( s ) - 脱落酸【( s ) - a b s c i s i ca c i d 】，并在 1 9 6 7 年加拿大渥太华举行的第六届国际植物生理会议上得以通过【”。 脱落酸的结构鉴定： 1 9 6 5 年，o h k u m ak 和a d d i c o t tf t 等首次鉴定出该化合物的结构哺l ，如图l ， 其结构属于以异戊二烯为基本结构单元的倍半萜类。该分子含有一个手性中心， 1 5 个碳原子，天然的脱落酸是右旋的s ( + ) 脱落酸。紧接着c o r n f o r t hj w 等吲 以及p o r t e rb e 等1 0 】相继利用不同的方法鉴定出脱落酸的结构。c o r n f o r t hj w 南开大学博士研究生毕业( 学位j 论文 等又通过化学合成的方法进一步确认了该化合物的结构1 1 l 。 殷妇 在确定脱落酸的结构之后，很多化学工作者就尝试对其进行全合成。早在 1 9 6 5 年，c o m f o r t h j w 等为了证明脱落酸( 以下简称为a b a ) 的结构，首次完成了 天然脱落酸的全合成【l j 】，以此来证明o h k u m ak 等鉴定的结构，总收率为7 ，其 合成路线如下： o 蝼熟0 0 h 半 c 。( ) h 0 0 h 人工合成得到的脱落酸是外消旋体，而非天然右旋的脱落酸。1 9 6 8 年，r o b e r d l 等人发现，仪紫罗兰酮在叔丁醇溶液中，可用叔丁基铬盐氧化生成羟基二酮， 再通过w i t t i g h o m e r 反应，后经水解得到脱落酸和它的异构体1 2 1 。 1 ( e t o ) 2 p c h 2 c 0 2 e t n a h - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - + 2 o h 。 0 、1 ；萋眨曼v 。2 h + c 。：h a b a a b a 异构体 1 9 7 1 年，f i n d l a yj a 等利用p 紫罗兰酮合成了脱落酸【1 3 】 2 南开大学博 研究生毕业( 学位) 论文 。 眠溉。 构体 以上的工作合成得到的均是消旋的a b a 。1 9 7 4 年m o i lk 利用光学活性的羟 基二酮合成得到了光学活性的脱落酸1 1 5 j ，其合成路线如下： 。q 擀。q 。努。瓯。酣婴义。而耐叫、o f 丽rv o 酣+ h o 瓯嗍茅o h 一、g o h 型2 o h 一、瓯 il +ll = tl人 、。o e o ”jx- 、0 丢o 茅t h pr h o 、嗯。h 若筝眠q j 丽+ 烃o h 可一叫= o a c 此外，o r i t a n it 等利用光学活性的a 紫罗兰酮为原料，合成了光学活性的脱落 酸乙酯1 1 6 】 南开人学博l 研究生毕业( 学位) 论义 s e o ， o e t o h t b u o c r 0 3 h0 可 + l c 0 ，e t c o ，e t 11 2 脱落酸的生理作用、作用机制及生物合成 脱落酸是在植物界所发现的重要且分布最为广泛的植物生长抑制剂之一。目 前已经从3 0 种以上的植物的叶子、茎、根茎、块茎、芽、花粉、果实、胚、胚 乳或者种皮中分离得到a b a 。这些植物如番茄、大豆、苹果、鳄梨、蕨类植物、 柳树、椴树、玫瑰、桃树、椰子树及各种禾草等。a b a 通常存在于成熟及衰老 的植物组织中，但也曾在幼果和幼叶中发现到a b a i ”】。 天然存在的( s ) a b a 以及人工合成( r s ) a b a 都具有较高且大致相同的生物 活性。天然存在的a b a 侧链的双键是交替顺式与反式构型，即靠近羧基的双键是 顺式构型而靠近环的双键是反式构型。在黑暗中将2 - ( t r a n s ) 一a b a 进行测试发现 其没有或者很低的生物活性，报道2 - ( t r a n s ) a b a 有一定的生物活性是因为光可以 引起2 - ( t r a n s ) a b a 在一定程度上转变成2 - ( c i s ) 4 ( t r a n s ) 一a b a ，从而显示一定的生 物活性【”】。脱落酸最明显的生理学效应是促进离层形成，导致器官的脱落。它们 在植物体中的含量与植物的长势呈反比，其含量越高，植物生长停滞期增加，活跃 期下降。a b a 的另一重要生理作用是促进植物的芽和种子体眠，脱落酸在秋季短 同照条件下由叶片内产生，逐渐运输到芽中，至冬天来临时芽便进入休眠状态：此 外，它还对种子萌发起到抑制作用，使种子保持休眠状态。脱落酸还能促进气孔 关闭，这在植物遇到干旱等逆境条件下，凋萎叶片中大量产生脱落酸，导致气孔关 闭，从而可减少水分蒸发，起到抗蒸腾剂的作用【1 8 】。a b a 与作用相反的植物生长 促进剂共同存在于植物体中，它们共同控制着不同阶段的植物生长。 关于脱落酸的作用机制目前尚无定论，有证据证明，脱落酸可导致些酶的活 性显著改变，如抑制由赤霉素诱导的a 淀粉酶的形成，从而有抗赤霉素作用。有人 认为脱落酸作用机制是抑制核酸和蛋白质的合成。v a no v e r b e e k 还认为a b a 可 能干预了d n a 的合成，w a l t o n 则认为a b a 抑制了r n a 的传输。k r i e d m a n n 却认 一堕墅查堂苎主婴篓生兰些! 堂竺! 堡苎 为：既然植物体能迅速对a b a 的浓度改变作出反应，因此表明a b a 与核酸、蛋 白质的合成无关 1 8 。 关于a b a 的生物合成有两种主要观点引起人们的重视，一种是以t a y l o r 和 b u r d e n 为代表的，他们认为：a b a 通过种与a b a 结构相似的叶黄素 ( x a n t h o p h y l l s ) ，如紫黄索( v i o l a x a n t h i n ) ，经过生物氧化或光氧化，生成叶黄氧化 素( x a n t h o x i n ，其本身就有一定的生物活性) ，然后叶黄氧化素被不同的植物进一 步转化为脱落酸。 h o o h 生物氧化 光氧化 紫黄索b b x a m 面吣 h 。j ! 三三融h 6 勰。h ( x a n t h o ) d n ) a b a 叶黄氧化素 另一种观点是以m i l b o r r o w 为代表的，他们认为：a b a 不是通过叶黄素的氧化 而是通过甲瓦龙酸i 酯( m e v a l o n a t e ) 直接进行生物合成的，因为他们发现植物组织 中过量的a b a 可抑制a b a 的生物合成。植物体内a b a 进行的生物合成主要场 所是在质体，尤其是在叶绿体中进行的【1 9 1 。 11 3 脱落酸类似物的分类、合成及生物活性 自从人们分离到脱落酸并鉴定其结构以来，人们就对其进行了全合成( 由于其 在植物体的含量极少，但在农业上的应用前景却非常广阔) ，从以上介绍的情况来 看，脱落酸的全合成路线长、收率低，目前尚未在工业上得以应用。但人们围绕脱 落酸的基本结构骨架，进行了结构修饰与结构改造，合成了形形色色的脱落酸类 似物，按其结构可分为以下几类化合物： 一对脱落酸六元环进行结构修饰 由于天然的脱落酸稳定性较差，特别是在土壤中易发生异构化，有人将脱落酸 南开大学博士研究生毕业( 学位) 论文 6 位的一个甲基换成三氟甲基合成了一系列化合物l 【2 0 j ，见图1 1 2 x o x = o c h 2 0 ，0 ， r = c h 2 0 h , c h oc o o h f 培1 1 3 c t 一2 a k o x y c a r o o n y i f 蜉1 1 - 2 0 0 h h 研究发现这类化合物比天然a b a 稳定，有较持久的生物活性，可用作植物生长调 节剂的活性组分。h i l l ，r d 等用羟甲基取代2 位甲基，合成了光学活性的脱落酸 类似物 2 1j ，见图1 1 3 ，并发现其中有些活性略低子天然的a b a ，有些与a b a 活 性相当。 n a k a n o ，s - 1 等为了验证a b a 假对称假说( h y p o y h e s i so f p s e u d o s y m m e t r y ) ，合 成了一系列烷基取代的a b a 类似物i i i ，见图1 1 4 ，研究了构效关系，且印证了 上述假说【2 “。m i l b o r r o w ，b v 等还将d d 毗哺葡萄糖引入a b a 六元环的2 位，合 成了化合物i v ，见图1 1 5 ，并利用液相色谱分离得到了3 个异构体 。巧咖 i i i f i g 1 1 4 o c h 3l 矬唧 v f i g 1 i 一6 日本学者t o d o r o k i ，y 等合成了化合物v 【2 4 】，见图1 1 6 ，他们发现该化合物的s 体抑制水稻根系的伸长活性比天然的( + ) a b a 高出4 倍，抑制l e t t u c e 种子的萌芽 和诱导a 一淀粉酶的活性分别比天然的( + ) a b a 高出7 倍和2 倍，这是人们首次报道 比天然a b a 活性高的一类a b a 类似物。 二用芳环、杂芳环以及其它膳环警代艋 的六元环 用芳环、杂芳环以及其它脂环替代a b a 的六元环，这类a b a 类似物是人们研 究得最为广泛的一类衍生物。 黄耀曾等利用胂叶立德的w i t t i g 反应，合成了一系列含芳环、吡啶环、呋喃 键 南开大学博士研究生毕业( 学位) 论文 环的脱落酸酯类似物f 2 卯，产物的立体化学以e 式为主。 m i 。r c hmrco i e ih i p h 3 a s = c h ( c h c 0 2 m e + r c h = c h 亡= c h c o ，m e r _ 4 - n 0 2 p n , 4 - c m h , p h , 4 - a 醯礼 4 - p y r i d y l , 2 - f u r y l g e d y er n 等1 2 6 1 利用烯丙基季镂盐，烯丙基膦酸酯与醛的w i t t i g ( w i t t i g h o m e r ) 反应合成了一系列脱落酸酯类似物，并详细研究了其立体化学。他们认为 烯丙基季奔盐在碱作用下存在结构互变，所以他们的产物有四个异构体。 p 0 、0 2 ； ， o m e p h 3 p + o m e p h 3 p + c 0 2 m e m em e i r c h o i p h 3 p = c h c = c h c 0 2 m e + r c h ：c h c = c h c 0 2 m e ( 四个异构体) 贮p h 汉，0 等 同时对于烯丙基膦酸酯同样存在平衡即 o ) 2 0 肖仉m = e m e ( 2 m e o h r h r - m e 6 4 r = h1 0 r = m e 3 6 r 早h 9 0 然后进行w i t t i g - h o m e r 反应，得到二个异构体。 关于a b a 的w i t t i g 、w i t t i g h o m e r 反应的立体化学将在本章第三节详细讨论， 这里不再赘述。 m i l b o r o w ，b v 等曾提出，侧链( 2 z ，4 e ) 2 ，4 一戊二烯酸是脱落酸类似物具有高活 性的必需结构【2 7 1 ，而b i t t n e r ，s 等发现3 - 甲基5 对氯苯基( 2 e ，4 e ) 2 ，4 戊二烯酸 h一 k 一塑墅查堂堡圭婴窒生兰些! 堂垡! 堡塞 却具有较高的与a b a 类似的生物活性1 2 酗。因此，r e d d y ，m p 等利用v i i s m e i e r 反 应一步合成2 e ，4 e 一戊二醛，然后氧化获得了含芳环的脱落酸类似物口9 1 。 彭滞叫 r 1r l r 7r 0 2 h i p4 - c l , 4 - m e o r i = h ，m e 这类衍生物的生物活性主要有：用作抗蒸腾剂( 观t i t r a n s p i r a n s ) 1 3 0 ，3 1 1 ，杀菌剂 3 2 1 ， 5 - 脂( 肪) 氧化酶抑制剂【3 3 】，抗疟病剂 3 4 l ( a n t i m a l a r i a la g e n t ) ，以及抗癌药物【3 5 】，磷酸 酯酶a 2 抑制剂3 6 1 等。 另外一类a b a 类似物是，以其它脂环代替六元环，如化合物v i ，见图1 i 7 q燃删胀一滞酞陬 f 培1 1 - 7 m x _ o s i f i g 1 1 8 文献报道这类化合物具有良好的杀虫活性 3 7 3 8 1 。 同时r o b e r tj b 小组发现含环丁基的脱落酸类似物v i i ，见图1 1 - 8 ，也同样具 有杀虫活性【3 引。 三改变侧链形成的 队类似鞠 j o s e f , n 等合成了化合物v i i i ，见图1 1 9 ，该类化合物显示一定杀菌活性3 2 1 ； b a r t l e t t ，r r 等合成了侧链带氰基的脱落酸类似物i x ，见图1 1 - 1 0 ，该类化合物可 用作阻燃剂4 0 1 ；化合物x ，见图1 1 1 1 ，可用作非线性光学材料【4 1 1 ；化合物， 见图1 i 1 2 ，可用作非均相k n o e v e n a g e l 反应的催化剂【4 2 1 。 南开大学博士研究生毕业( 学位) 论文 a f厂_ o r 氏太，c o ur 太y1 l _ r = a r ，p y r i d y , f u r y l t h i e n y ln a p h t h y l i i f i g 1 1 - 9 o h g 吣n r 3 c 。v i br i x f i g 1 1 1 0 a r ( c h = c i d 。c h = c ( c n ) c 0 2 h 尸 矿电寸c 0 2 e c n r i g 1 1 1 1 f i g 1 1 1 2 有关a b a 及其类似物的综述文章较多，如介绍a b a 的发展，分离，结构确证以 及a b a 的生理功能4 ”，a b a 及其衍生物的活性与结构关系1 4 5 】等等。 1 2 氨基磷酸衍生物及羟基囊奠衍生物的研究进晨 杂原子取代的膦酸类衍生物的研究是四配位五价磷( 0 【4 九5 ) 化学的一个重要的 领域，其广泛的生物生理活性激起了从事研究具有生物活性的有机磷及生命磷化 学工作者的广泛兴趣与关注。特别是0 c 氨基膦酸及0 【羟基膦酸更是这一领域的热 点，因此近二十年来关于它们的反应、合成方法以及生物活性的报道不断增加。 为了进一步寻找具：占新型结构的a 氨基膦酸及a 羟基膦酸衍生物的生物活性， 探索新的合成方法，有必要对前人的工作进行归纳与总结。 1 2 1 氨基臆奠衍生物的合成与生物活性 早在1 9 4 3 年，就有关于氨基膦酸的合成的专利报道，但在这以后的十多年 中，这类化合物的合成与性质并未引起人们的关注【4 6 1 ，直到1 9 5 9 年h o f i g u c h i t 4 7 l 首次从纤毛虫原生动物中分离到d 氨基膦酸后，才引起人们的重视，此后人们相 继从自然界中又发现了许多f t 。，d ，y - 等氨基膦酸f 4 8 5 0 。 1 2 1 1 氨基一酸及其衍生物的舍成 根据氨基与膦酰基的相对位置，氨基膦酸可分为0 l 型，d 型，6 型等。其中研究得 最多的是a 一型，而6 ，型的合成报道则很少【5 ”。 南开大学博士研究生毕业( 学位) 论文 下面仅对a 一氨基膦酸的合成进行简单介绍。 氨基膦酸的合成，文献报道很多，主要有如下几种： ( 1 ) 利用a r b u z o v 和m i c h a e l i s b e c k e r 反应 用亚磷酸酯与i x 位有一易离去基团的胺类化合物进行a r b u z o v 反应，是合成i x 一 氨基膦酸的一个重要方法。离去基团可以是卤素【5 2 】，m e 3 n + 5 2 , 5 3 】，a c o 【5 4 】，烷氧基 5 5 , 5 6 等。其中烷氧基作为离去基时一般需要l e w i s 酸催化，以帮助烷氧基离去 1 5 6 。 ( 2 ) p h 键对不饱和键的加成反应 a 1p h 键对亚胺的加成反应 含有p h 键的磷化合物大都可与亚胺发生加成反应。c 【氨基膦酸，次膦酸，膦 及其氧化物均可用该法进行合成。亚胺一般由醛、酮与胺缩合脱水而得，或用相 应的腈合成【57 1 ，也可采用氮杂a z a - w i t t i g 反应制得5 引。 r 1 n 3 + 3 p 。尘kr 1 n ：p r 2 3 r a c o r 4 r 3 r 4 c 州r 1 亚胺上的氮原子大都有易离去基团，以便反应完后能顺利脱去n 端的保护基， n 上的苄基可用催化氢化方法除去，三苯甲基、叔丁基可以在酸性条件下很方便 地脱除 5 9 , 6 0 1 。 o 1 0 ：p h + p h 3 c n h c 毒( 。r 1 ) ： 上上，n 3 l i n f l l h r l u k j 2 p h 3 c n = c h r h c l n h 2 c ( o r l ) 2 ro | | h c t n h 2 c h p ( o i - i ) 2 r b ) p - h 键与连二亚胺的加成反应 连二亚胺的n - n 键在p h 化合物作用下，发生n - n 键断裂，产生两分子的仪 氨基膦酸川 r 乞卜c h _ n _ n - c 吣) r 1 0 o r 艮h 本m c e 。挪 1 1 1 能有效抑制h 2 0 1 8 l 细胞的生长 1 2 2 1o r 一羟基囊酸的合成 ( 1 ) 通过三配位p - h 试剂对羰基的加成反应 三配位p - h 试剂对羰基化合物的加成反应是合成c c - 羟基膦酸最常用而且有效 的方法之一，其中亚磷酸二烷基酯与醛酮的加成反应是著名的p u d o v i k 反应1 2 5 】， 三烷基亚磷酸酯与醛酮的反应即a b r a m o v 反应【2 6 1 2 7 1 ，反应可以在无催化剂存在 1 4 _ j 翌堑盔鲨竺壅生兰些! 堂竺! 笙奎 下进行，但反应速度较慢，所需时间较长【1 】。大多数情况是在酸催化【1 1 8 】或碱f 如 三乙胺、d b u 等) 催化下1 1 9 1 2 0 1 进行的。也可以在碱金属的氟化物【1 2 4 1 或氧化铝【1 2 2 】 催化下进行，收率一般都较高。 t ( m e o ) 2 p h o 镰o h c 篇： 0 h + h a ( 0 ) ( o r ) 2 n a o 夏r i r o h + h o ) ( o r ) 2 【1 2 4 和羰基化合物加成的三配位磷试剂除了亚磷酸二烷基酯、三烷基酯外，还可 ；是( m e 3 s i o ) 2 p h f 3 8 j 或p h 2 p c i t l 2 9 】等。 o0 r l ii l n 1 l f ”l 1 1 k 2r l 乙n l f ”l k x = h ，m e 3 s i ；y = h ，m e ( 2 ) 通过亲核取代反应 离去基团可以是卤素1 3 0 1 、烷氧【1 3 1 1 3 2 1 ( 芳氧基) 【1 3 3 1 ，还可以是酰氧基f 1 3 4 1 或羟基 3 5 】等如： c 1 c h 2 c h 2 0 c h 2 c l 垦竖! 墨c l c h 2 c h 2 0 c h 2 p ( o ) ( o 嘞 ( e t o ) 2 p o s 溉3 + c h ( o e l ) 3 骂& h ( o 嘞 r o c h 2 。a c 旦t 骂c ( e t o ) 善。h 。n 2 k i k 。 、- v ，2 ( 3 ) 通过氧化或还原反应合成 ( a ) 羰基还原3 6 】 一亘茎查兰堕主竺塞圭兰些! 堂垡! 堡壅 辨： ( b ) 烯基膦酸酯的氧化反应f 】 nabh4kh2p04)2涔rh20：r3 _ 小u 鼍 v 、 c 0 2 m 堕e t h e 骂r ( p r ；o ) 胖2 p 。2 m c n h ( 4 ) 碳负离子对a - 羟基膦酸酯中羰基亲核加成，也可合成羟基膦酸酯。 曰 1 b l 】u t b l i 】e n e ，曰p h 1 3 8 ( e t o ) 2 k h + 眦- c h 蠹蒹石万o ( e t o ) 2 p c f _ c 鄯p h 0 0o h ( p r i o ) 2 p c o p hc h 3 n 0 2 , e t 3 n ( p r i o ) 2 晦c h 2 n 0 2 1 3 9 】 ( 5 ) 利用不对称o 一【2 ，3 】w i t t i g 重排以及磷酸三乙酯对手性环状缩醛的立体选 ：1 只h 】w 魄重排 一。c h 淬c n ：啷吲。攀唑m ，人r 1 1 c h 2 0 c h 2 p h 。， ￥孽拦i io h + 常0 h 【1 删r o吕 2 ab ( a ：脚6 ：4 ) r = p r i ，b u i c h 2 p h ab ( a ：脚6 ：4 ) 1 氧化 ，l + 2 p - t s o h ，二氧六环 q h n ；u p e t ) ： r ( ) 体( e e 9 5 ) ( 6 ) 一羟基膦酸酯的衍生化可以合成多种仪羟基膦酸衍生物 a 羟基膦酸酯的衍生化主要有两类即：a - 羟基膦酸o r - 碳上的衍生化( 包括烷基 1 6 南开大学博士研究生毕业( 学位) 论文 化和酰基化) ；以及0 【羟基膦酸中氧端的衍生化( 主要有亲核取代 1 4 2 1 ，酯化 1 4 3 , 1 4 4 1 ， 磺酰化1 4 5 1 ，磷酰化【1 4 6 1 等) 。 ( a ) ：0 【一羟基膦酸g t , 碳上的衍生化 由于邻位氧原子对。c 碳负离子有很强的去稳定化作用，去质子化相当困难，使 相应的烷基化反应在合成i f , 羟基膦酸衍生物的应用上受到很大的限制【“”。 b i n d e r ，j 等用强碱s b u l i 成功实现了仪羟基膦酸的d 碳的烷基化与酰基化 1 4 8 1 。 o ( e t o ) 2 p “c h 2 0 c h 2 c h 2 s i m e 3 + m e 2 c 删c h 2 b r 型当嚣罢三啦8 m q+= c h c h 2 b r 二二= 1 ；p 亡h s b 山 o 、o l c h 2 c h 2 s i m e 3 c h 2 c h - c h m 。2 而五反丽i i l - ( e t o ) 2 p f c 0 2 c h 2 胁 。 e h 2 c h 早c “e 2 ( b ) 一羟基膦酸中氧端衍生化 较仪羟基膦酸a 碳烷基化与酰基化而言，氧端衍生化相对容易得多，也是人们 较多采用的一种方法。 m a i e r ，l 等报道在旺羟基膦酸氧端形成o - n 键，是不常见的一个例子【1 4 9 】 h + r 。：晕f 。h 竺竺竺竺磐 n h 2 n h 2 r 。涟i ：p c h o n 一幽r 二o p p 0 2 n 输凹3 ( 7 ) 光学活性的0 一羟基膦酸的合成 主要方法有： ( a ) 拆分法( 动力学拆分【1 5 0 】与酶法拆分【15 1 郴3 】) ( b ) - t - l 陛催化剂催化的p u d o v i k 反应，手性催化剂有手性l c 、i s 酸含钛化合物1 5 4 】， 以及含l i 、a l 、l a 等金属的联萘酚手性复合物【1 5 5 1 诣l 。如： 翌茎奎兰堕主婴窒生望些! 兰垡! 堡兰 泌 ：t 吼 p h p r l 0 2 c p r l 0 2 c t i ( o p r l ) 2 r = m e ，p h ( c ) 手性催化剂参与的洳羰基膦酸酯的不对称还原( 如一些手性硼催化剂) 1 1 5 9 h b u 此外，还有手性醛与磷亲核试剂1 6 0 。m 】，手性磷亲核试剂与醛的不对称加成反 应1 6 3 ，1 6 4 1 以及前面提到的不对称o _ 2 ，3 】一w i t t i g 重排和亚磷酸三乙酯对手性环状 缩醛的不对称开环反应，此不赘述。 1 2 2 2 卵羟基赡酸及其衍生物的生物活性 ( 1 ) 除草活性 某些q - 羟基膦酸衍生物表现出很好的除草活性。 如化合物a ( r 1 = e t ，r 2 = o e t ，r 3 = h ) 用量为4 3 3 克亩时苗前、苗后对多种阔叶 杂草的防效为9 0 1 0 0 ；化合物b ( r 1 = e t ，r 2 = o e t ，r 3 = i - i ) , 用t3 3 1 3 _ 3 克亩时苗 前、苗后施药除草活性均为1 0 0 m 酣，a 羟基膦酸酯的磺酰化衍生物c 也具有较 好的除草活性1 6 7 】。 叩q ：= a 1 c o s 0 2 0 c h 2 p i i ：7 0 e t 、0 e t m e c c l o o c 蚴z 扩絮 o 。( 帜一 o 蓉_ 翟 b o 3 c i r o 2 o i c o a毋 南开大学博士研究生毕业( 学位) 论文 ( 2 ) 植物生长调节活性 化合物d 对小麦芽鞘伸长有明显的促进效果，1 0 p p m 时促进效果达3 3 3 ，高 于对照标准样吲哚乙酸i a a ( 1 0 p p m 时，促进效果为3 0 2 ) 【1 4 2 1 。 洳羟基膦酸衍生物还具有酶抑制活性1 6 8 1 7 0 1 、杀菌活性【1 7 1 1 、抗病毒活性【m l 以及抗肿瘤活性1 7 3 1 等等。 1 3w i t t i 誓反应在合成脱落酸醋类似物中应用及其立体化学规律 1 3 1 _ i t t i g 反应简介 自1 9 5 3 年w i t t i g 和g e i s s l e r 1 7 4 1 报道甲叉三苯膦烷与二苯酮生成l ，1 二苯乙烯 反应后，四十多年来，w i t t i g 反应迅速成为有机合成的一个重要手段，尤其是在天 然产物，如不饱和脂肪酸、前列腺素、甾萜、维生素、香料物质以及昆虫信息素 等的合成方面，应用极为广泛。w i r i g 反应属于羰基烯化反应，即羰基化物与叶立 德( y l i d e ) 生成烯类的反应，按叶立德的结构r 3 p = c h r l 中r 1 的不同结构可分为三 类：( 1 ) r 1 = 酯基，羧基，氰基等吸电子基，称为稳定型叶立德。( 2 ) r 1 = 烷基或环 烷基等推电子基，称为活泼型( 也称不稳定型) 叶立德。( 3 ) r i - 烯基，芳基等，称 为半稳定型叶立德( 也称中度活泼型) 。一般而言，稳定型膦叶立德的w i t t i g 反应 具有反式( e 式) 选择性。活泼型的叶立德的w i t t i g 反应具有顺式( z - 式) 选择性，但 在某些特定的条件下也可得到e 式为主的产物。如( a ) 生成叶立德后，再加一分子 烃基锂，( 即w i r i g 。s c h l o s s e r 反应) 。( b ) 将三苯基活泼型叶立德换成三乙基型活泼 型叶立德，反应即具有e 一式选择性【1 7 5 1 。( c ) 末端带有亲核基团的活泼型叶立德在 有盐( 即有锂盐) 条件下，反应以e 式为主，且e 式含量与叶立德中心磷原子距离 有紧密关系1 7 6 1 。此外，二苯并磷杂环戊二烯型( d b p ) 叶立德与醛在较高温度下， 产物占e 式为主，如果是体积大的醛时，则几乎生成全反式烯烃 7 1 。 g 力旦g 盖高g 两 6 h土ir 、腿1 堕坠。：一彤畔耻r 1 ：m e ；脚b 1 1 ，r 啪r ) r 2 2 = ，( r 亍e r = m e ；r = 1 b 1 1 ，r = i 卜p r ) 对于半稳定型膦叶立德的w i r i g 反应，一般情况下，立体选择性都不好，z e 值 9 堕堑查堂堡主竺塞生兰些! 兰堡! 丝壅 都在1 ：1 至1 ：2 之间，即使用w i t t i g s c h l o s s e r 反应也是如此【1 7 8 】，有关w i t t i g 脚 看综述及专著 1 7 8 , 1 7 9 , 1 8 0 】。 1 3 2 半稳定型的w i t ：t i g 反应在合成脱落峻膏类似栩中应用及其立体化学规 律 g e d y e ，r n 等1 利用季镜盐i 和季镂盐i i ，见图1 3 2 1 ，在c h 3 0 n a c h 3 0 h 体系中，分别与芳醛进行w i t t i g 反应，均得到四个异构体，且两次实验中异构体的 比例是一致的，他们认为存在以下平衡( 互变异构) ： 园 蝴2 ：c h 3 + 疆m e h p h 3 p 。磊辛 _ 2 - 0 m ep h ，p m e h h0 1 1 1 i i f i g 1 3 2 1 因而无论是用哪种季镂盐，实质上均有两种叶立德存在，进行w i t t i g 反应就有 四个异构体，其中z - 2 ，z - 4 ( 4 8 ) ，e - 2 ，z - 4 ( 2 3 ) ，z - 2 ，e 4 ( 1 5 ) ，e 2 ，e 4 ( 1 4 ) ，因此 该反应的z 胁4 8 + 2 3 1 1 5 + 4 = 2 4 ，异构化比例( z e ) = 4 8 2 3 = 2 1 ，很显然该反应的立 体选择性不好。同时他们还利用膦酸酯的w i t t i g h o m e r 反应合成了脱落酸酯类 似物，尽管该反应有很好的e 一式选择性，但膦酸酯2 位双键同样发生异构化。 王天生等【1 8 2 1 曾利用三苯基半稳定膦叶立德与脂肪醛的w i t t i g 反应在合成山 梨酸类似物过程中，同样获得了4 个异构体，该反应的e z = i 7 ，异构化比例为2 ， 很显然立体选择性亦不理想。同时他还研究