（药物化学专业论文）头孢磺啶钠的合成工艺研究及新的头孢类化合物的制备.pdf

摘要 摘要 头孢磺啶( c e f s u l o d i n ) 属第三代头孢类抗生素，是第一个抗绿脓杆菌注射 用头孢类抗生素药物。它是由日本武田药品公司开发的头孢菌素类抗生素，国 内尚未报道，因此对头孢磺啶钠的合成工艺进行研究改进是一件很有意义的工 作。本课题研究了头孢磺啶钠的合成新工艺，合成了头孢磺啶钠和6 种新的头 孢类的化合物。研究工作主要包括两部分内容： 1 ) 以苯乙酸、7 一氨基头孢烷酸( 7 一a c a ) 、异烟酰胺为起始原料经过磺化、 成盐、离子交换、酰化、酰胺化、烃化、再成盐的七步反应合成得到头孢磺啶 钠，且分别对每一步反应的条件进行研究改进。总收率达到3 0 4 4 。并且对主 要的中间体和头孢磺啶钠进行了红外、核磁和质谱的结构确认。 2 ) 通过药物设计软件进行计算设计，设计了几种新的头孢类化合物。通过 合成工艺的改进，摸索出适合的反应条件，制备出了符合上述设计的6 种新的 头孢类化合物，并且对其进行了红外和质谱的结构确证。 关键词：头孢菌素类抗生素，头孢磺啶钠，新的头孢类化合物，合成工艺 l l a b s t r a c t a b s t r a c t c e f s u l o d i ns o d i u m ，b e l o n g i n gt ot h et h i r d g e n e r a t i o nc e p h a l o s p o r i n ，i st h ef r i s t i n j e c t e da n t i e a e r u g i n o s ac e p h a l o s p o r i n i tw a se x p l o i t a t e db yw u t i a nm e d i c i n a l c o m p a n yi nj a p a n ，w h i c hw a s n o ty e tr e p o r t e di nc h i n a 1 n h e r e f o r c ，t h ei m p r o v e m e n t o nt h es y n t h e s i sp r o c e s so fc e p h a l o s p o r i ns o d i u mi sas i g n i f i c a n tw o r k w es t u d i e d t h en e ws y n t h e s i sp r o c e s so fc e p h a l o s p o r i ns o d i u m ，a n dp r e p a r e dc e p h a l o s p o r i n s o d i u ma sw e l la ss i xk i n d so fn e wc o m p o u n d s t h er e s e a r c hw o r ki n c l u d e st w op a r t s s h o w na sb e l o w ： 1 、t h en o v e ls y n t h e s i sp r o c e s so fc e f s u l o d i ns o d i u m t h ec e p h a l o s p o r i ns o d i u m w a sp r e p a r e df r o mp h e n y l a c e t i ca c i d 、7 一a c aa n dp y r a z i n a m i d eb y7 - s t e pr e a c t i o n so f s u l f o n a t i o n ，s a l i f i c a t i o n ，i o ne x c h a n g e ，a c y l a t i o n ，a m i d a t i o n ，a l k y l a t i o n e v e r y r e a c t i v ec o n d i t i o nw a ss t u d i e da n di m p r o v e d t h et o t a ly i e l dr e a c h e d3 0 4 4 t h e m a i ni n t e r m e d i a t e sa n dc e f s u l o d i ns o d i u m w e r ec o n f i r m e db yi r 、m s 、1 h n m r 2 、lt h o u g hm e d i c i n a lc o n t r i v es o f t w a r e ，s e v e r a ln o v e lc e p h a l o s p o r i nd e r i v a t i v e s w e r ed e s i g n e d w ei m p r o v e dt h es y n t h e s i sp r o c e s si no r d e rt oa c h i e v eb e t t e rr e a c t i v e c o n d i t i o n ，t h ef o r e g o i n gc o m p o u n d sw e r ep r e p a r e da n dc o n f i r m e db yi r ，m s k e y w o r d s ：c e p h a l o s p o r i n s ，c e p h a l o s p o r i ns o d i u m ，n o v e lc e p h a l o s p o r i n d e r i v a t i v e s ，s y n t h e s i sp r o c e s s ， i i i 学位论文独创性声明 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育 机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名( 手写) ：语移签字日期：锯年，月堙e l 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论文的规定， 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅 和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时 授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据 库，并通过网络向社会公众提供信息服务。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名( 手写) ：爵衫导师签名( 手写) 辱丞砜 签字r 期： 口8 年f 月动日 签字日期： o 毯年 6 月产f i 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： 第一章前言 第一章前言 1 1 抗生素简介 抗生素是某些细菌、放线茵、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方 法合成的相同结构修饰物，在低浓度下对各种病原微生物或肿瘤细胞有选择性 杀灭、抑制作用的药物。自从2 0 世纪4 0 年代起，青霉素用于临床，揭开了抗 生素的序幕。从1 9 4 9 年首次完成对氯霉素的全合成开始，新的全合成、半合成 的抗生素被陆续推上临床，特别是半合成青霉素类的研究，大大改善了青霉素 的缺陷。 抗生素已成为一类重要的化学药品，按照其化学结构，可以将抗生素分为 以下三类n 1 。 厂半合成青霉素类 f ，1 3 一内酰胺类i 头孢菌素类 f - 单环1 3 一内酰胺类 ii 非典型1 3 一内酰胺类l 氧头孢烯类、氧青霉烷类 l l 氧青霉烯类、碳青霉烯类 抗生素i i厂氨基糖甙类 i非b 一内酰胶类l 大环内酯类 、 i 其它：四环素类、氯霉素类、磷霉素、喹诺酮类 1 2b 一内酰胺类抗生素简介 1 3 一内酰胺类抗生素( b - l a c t a m s ) 是指分子中含有1 3 一内酰胺类环的抗生素， 是最大的一类抗生素，临床应用最多瞳1 。 1 9 2 9 年，英国医生f l e m i n g 首先发现青霉素的代谢产物。2 0 世纪3 0 年代， 他的两个助手在实验室制备的青霉素提取液己在临床上少量使用。从1 9 4 1 年开 始，青霉素g 已广泛用于临床。1 9 6 2 年成功应用头孢菌素i ，出现了第一代头 孢菌素。由于青霉素在使用中陆续发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄和不稳 定等缺点，世界各国花费巨大财力物力对青霉素结构进行改造。从2 0 世纪6 0 年代起，一系列广谱、抗酸、耐酶的半合成青霉素类抗生素不断被推上临床。 第一章前言 与此同时，头孢菌素类抗生素也飞速发展，到2 0 世纪7 0 年代、8 0 年代、9 0 年 代分别有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市n 3 4 1 。 1 3 一内酰胺类抗生素药物作用机制相似，主要与青霉素结合蛋白共价连接， 抑制细菌体内参与细胞壁骨架合成的转肽酶，从而阻碍细胞壁肽聚糖的合成， 使细胞壁缺损，菌体破裂死亡。t 3 一内酰胺类抗生素具有活性强、毒性低、适 应症广及疗效好等特点呖1 。 1 3 一内酰胺类抗生素按化学结构的基本母核( 图1 2 1 ) 可分为以下几类：青 霉烷( p e n a m ) 、青霉烯( p e n e m ) ，碳青霉烯( c a r b a p e n e m ) 、头孢烯( c e f e m ) 、单环 1 3 一内酰胺( m o n o b a c t a m ) 。 厂一r s j丌， l _ n 、j l 心、： 00 p e n a mp e n e m s f1 l n ， o c e f e m 口 o m o n o b a c t a m 图1 11 3 一内酰胺类抗生素的基本母核 i 临床上常用的8 一内酰胺类抗生素药物的母体结构( 图1 2 2 ) 有：青霉素类 ( p e n i c i l l i n s ) 、头孢菌素类( c e p h a l o s p o r i n s ) 、头霉素类( 甲氧头孢o x a c e p h e m s ) ， 碳青霉烯类( c a r b a p e n e m s ) 、单环1 3 一内酰胺类( m o n o b a c t a m s ) 。 r c o h 青霉素类 r c 三：量 鼽c h 2 ar c o h 猡c h 4 c o o h 头霉素类 c o o h r c o h c o o h 头孢菌素类 s r c o o h 碳青霉烯类 图1 2b 一内酰胺类抗生素的基本结构 1 3 头孢菌素类抗生素 2 c h 2 a 凡州h o # - n r 3 乡 缃 t n 阳 一 一 a 一 一 ) f， 吐 o 阻 第一章前言 1 3 1 头孢菌素的发现和初期发展 1 9 4 5 年，b r o t z u 在c a g l i a r i 海洋附近从污水出口处分离得一种能产生几种 抗生素的顶头孢菌，从这种真菌中分离出三种化合物，即头孢菌素c ，n 和p 。头 孢菌素p 活性中等，但耐药性发展非常迅速，头孢菌素n 活性极差，因此只有 头孢菌素c ( c e p h a l o s p o r i n c ) 由于抗菌谱广、毒性小而发展起来m 。 + n h 3 一o o c c h ( c h 2 ) 3 c o h n 广 c h 2 0 c o c h 3 c o o h 图1 3 头孢菌素c 1 9 6 2 年，m o r i n 等用化学方法从头孢菌素c 移去侧链产生7 - a c a ，其后 c i b a g e i g y 设计了改良方法，高产率地得到了7 - a c a ，这样大大促进了头孢菌素 类药物的发展。 药物学家根据对青霉素类药物进行结构修饰的方法，对头孢菌素c 进行了 结构改造，通过结构修饰，扩展抗菌谱，增强活性，克服耐药性，改善药代动 力学性质，增加药物稳定性等：目前，头孢菌素结构改造己取得了很大的进展1 。 1 3 2 半合成头孢菌素的发展概况 头孢菌素c 的抗菌活性不强，而且口服不吸收，天然品由头孢子菌培养液 中获得，而将它的侧链加以半合成改造可得到一系列抗菌谱广、杀菌力强、过 敏反应少的抗生素。自从1 9 6 4 年第一个头孢菌素类药物头孢噻吩被应用于临床 以来，经过几十年的发展，头孢类抗生素已发展成为很大的一类抗生素，自1 9 9 0 年至今，各国投放市场的抗菌类抗生素共有2 2 种，其中头孢菌素类就有1 4 种。 头孢菌素已由第一代发展到第四代，抗菌谱陆续扩展，对1 3 一内酰胺酶的稳定 性明显增强，己有4 0 余种可供选用。但是这四代头孢菌素在结构上没有独立性， 在抗菌活性、抗菌谱、对b 一内酰胺酶的稳定性及药代动力学等方面有较大的 差异。当然这四代头孢菌素在结构上有交叉，而在抗菌活性、抗菌谱及药物动 力学方面有较大进展，下面就这四代头孢菌素分别加以简单说明盯1 羽： 第一代头孢菌素的特点：对肾脏有一定的毒性，对青霉素酶稳定，但可被革 兰氏阴性菌的1 3 一内酰胺酶所破坏，抗菌谱较窄，只能抑制革兰氏阳性菌和葡 3 第一章前言 萄球菌，口服吸收较差，易被头孢菌素酶降解而失效。 第二代头孢菌素的特点：对肾脏毒性较第一代轻，对多种1 3 一内酰胺酶较稳 定性。对革兰氏阳性菌有相当的抗菌性，比第一代较低，而对多数革兰氏阴性 菌作用明显增强，同时对头孢菌素酶的稳定性有所增加，扩大了抗菌谱。 第三代头孢菌素的特点：对肾脏基本无毒性n3 1 ，对b 一内酰胺酶有较高的稳 定性。对革兰氏阳性菌有相当的抗菌性，但多不及第一、二代头孢菌素，对革 兰氏阴性菌作用较第二代更广泛，更强大，抗菌谱进一步扩大。 第四代头孢菌素的特点：大多在3 位具有正电荷季胺，可增加药物对细胞膜 细胞的穿透力，因而抗菌谱和作用都极大增强，而且对细胞过量产生的b 一内 酰胺酶稳定。同时对绿脓杆菌的作用比第三代更强，而对人体的副作用比前几 代的大大降低，而抗菌活性比前几代更强。 1 4 头孢磺啶钠的研究进展 头孢磺啶属于第三代头孢类抗生素，英文名称c e f s u l o d i n e ，又名磺吡苄头 孢菌素钠、达克舒林、头孢磺毗酮、t a k e s u li n 、m o n a s p o r 、p s e u d o c f e 、c f s 等。头孢磺啶是第一个抗绿脓杆菌注射用头孢类抗生素，是由同本武f 日药品公 司开发的 1 4 o 头孢磺啶分子式为c ：h 。n 。n a o 。s 。，其结构式见下图： n a 0 n h 2 c 0 0 图1 4 头孢磺啶的结构式 化学名： 6 r 一 ( 6 r ，7i 3 ( r 术) 一4 ( 氨基甲酰基) 一1 一 3 一 2 一羧基 一8 一氧化一7 一 ( 苯基磺酸基乙酰胺) 一5 一硫杂一1 一氮杂二环 4 、2 、0 辛一2 一烯 甲基习吡啶绘内盐钠盐。 基本的理化性质：头孢磺啶的p k a = 2 6 ( 考虑的是4 位羧基的p k a ) ，p h 值 一般为3 3 - 一4 8 1 0 0 m g ( 效价) m 1 ；熔点m p ：没有明确的分解点，1 6 5 c 自i f 后开 始慢慢变褐色，到1 8 0 也只是继续变褐而不溶解。旋光度 q d 2 0 1 6 5 + 2 0 o ( 换算为脱水物l o o m g ，水1 0m 1 ) ，吸光度e i om 1 ( 2 6 2n m ) ：2 5 0 2 8 5 ( 换 算为脱水物2 0m g ，水1 0 0 0m 1 ) 。l d i nm i c e ( m g k g ) 4 0 0 0 i p ： 1 5 0 0 0 4 第一章前言 o r a l l y 旧。 头孢磺啶是一半合成头孢类抗生素，以7 一a c a 为母核。它的7 位侧链则显著 地提高了其对p a e r u g i n o s a 产生的头孢菌素酶水解的稳定性。该药多是以 7 - a c a 、a 一磺基苯乙酰氯进行酰化反应，然后再与异烟酰胺季胺化制得。由于q 一磺基苯乙酰氯较难制备、纯化，所以有关于它制备反面的报道很少有n 副。 在作用机制方面，头孢磺啶主要通过特异的结合于青霉素结合蛋白l a 和l b 上，经过一系列的复杂的反应，抑制组成细菌细胞壁的肽聚糖的生物合成，从而 阻碍细胞壁粘肽合成，使细胞壁缺损菌体膨胀裂解导致细菌死亡。它对绿脓杆菌 细胞壁外层有良好的通透性，因而对绿脓杆菌有特异的杀菌作用1 。 头孢磺啶有好的耐受性，毒性小，并且对肾脏基本无毒。在临床上其主要用 于绿脓杆菌引起的败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张合并症、肾盂肾炎、 膀胱炎、腹膜炎、创伤或烧伤的继发性感染等。然而临床报道该药有恶心呕吐( 主 要是由于给药速度过快引起) ，偶见腹泻、皮疹、发热、瘙痒等过敏性不良反应 n 引。并且头孢磺啶与利尿剂合用可增加肾毒性。另外还有报道头孢磺啶与含乙 醇的药物合用或用药期问饮酒会引起双硫仑样反应，故应提醒患者在用药期间 或停药后7 天内不得饮酒，不要用含乙醇药品，也不要用乙醇进行皮肤消毒或擦 洗降温，尤其是老年人和心血管患者引。 头孢磺啶的耐药性方面和其他的第三代头孢类药物基本相同。它对革兰阴 性菌产生耐药的机制主要是药物通过革兰阴性菌细菌外膜的扩散程度缓慢，且 对周质中的许多b 一内酰胺酶有高的亲和性。耐药的主要原因是革兰阴性杆菌产 超广谱b 一内酰胺酶e s b l s 、a m p c b - 内酰胺酶、金属b 一内酰胺酶啪1 。也有观点认 为当前革兰阴性杆菌的耐药问题中首当其冲的是质粒介导e s b l s 和染色体介导 的a m p c 酶心。这类酶极大的损伤了头孢磺啶的抗菌活性。不合理用药的最终结 果是选择性地保留了耐药能力强的致病菌，这就使感染性疾病的治疗变得极为 复杂和困难。因此，控制细菌对头孢磺啶的耐药关键还在于对药物的合理使用， 应加强抗菌药物的使用管理，密切监测细菌耐药性变迁及宏观调控。 在临床上，头孢磺啶主要用于p a e r u g i n o s a 引起的各种感染，专用于绿脓 杆菌感染( 最低抑菌浓度为1 5 6ug m 1 ) ，另该药对肠杆菌也有效。临床上该 药主要用于对本品敏感的绿脓杆菌引起的败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩 张合并症、肾盂肾炎、膀胱炎、腹膜炎、创伤或烧伤的继发性感染等。尤其对 用青霉素和氨基糖甙类抗生素治疗无效的绿脓杆菌感染症，可选用头孢磺啶进 5 第一章前言 行治疗。 1 5 合成头孢磺啶钠及新的头孢类化合物的意义 头孢磺啶钠多是以7 一a c a 、e 1 一磺基苯乙酰氯进行酰化反应，然后再与异烟 酰胺烃化制得。由于q 一磺基苯乙酰氯的制备原料q 一磺基苯乙酸为一个较难制 备、纯化的化合物，故有关该药的制备在国内少见报道。因此，通过对头孢磺啶 钠的合成工艺方法的研究改进，提高头孢磺啶钠的产率具有较大的理论和实际 应用的意义。 通过实验方法研究，摸索出合适的反应条件，制备出了符合上述设计的6 种新的头孢类化合物，并且在合成的几种新的头孢类化合物中找到一种或几种 抗菌活性更强，毒副反应更低，且不易产生耐药性的头孢类抗菌药物。 6 第二章头孢磺啶钠的合成路线方法的研究 第二章头孢磺啶钠的合成路线方法的研究 通过文献的查阅和大量的实验研究，综合了几种头孢磺啶钠合成的路线，并 且总结了一条比较合适的头孢磺啶钠的合成路线： 2 1 头孢磺啶钠的合成 对头孢磺啶钠的合成方法，主要分两步进行，以7 一氨基头孢烷酸( 7 一a c a ) 为原料，对其3 位和7 位进行取代。7 - - a c a 先后经过3 位或7 位的取代、酰化 反应，之后再成盐得到头孢磺啶钠。 2 1 17 一a c a 先进行7 位取代，再进行3 位的取代： 2 1 1 17 - a c a 的7 位取代，对文献的总结嘲1 ： 方法一： 、，c h 2 一c o o h 一一r jr c ”c o o h s o c l 2 f ， 夕h n 、剿s 1 2 1 2 厂11 ，n ，、 o ， s oh 。f o 一占。n 二，i i ，7 二1 l i 、, 1 3 旷1i ，nt-chc o c i o h is 、 、： c o o n a ，7二1 二f ，f ，h 一 ， 例 。 ig 图2 1 7 第二章头孢磺啶钠的合成路线方法的研究 方法二： h 2 n oc h 2 0 c o c h 3 c 恤翌 c o o h 9 茹。? 方法三： ( c h 3 ) 3 s i n h o 、c h 2 0 c o c h 3 c o o s i ( c h 3 ) 3 篇一s ，ln oc h 2 0 c o c h 3 c o o h 图2 2 c ，h c o o a g0 2 h s i ， s 0 3 h c o o n ao r c h c o o a gs o c l ，l s 0 3 c 2 h 5 c h 2 0 c o c h 3 c o o s i ( o h 3 ) 3 c h 3 0 h c h c o c i s 0 3 c 2 h 5 ，f i 7 、0 1 i ，7 ：n - f n 。| s 。多1 ，。 s 0 3 h c o o n a j l 旷j 。| 言。“j 。， 对上述方法分别进行说明： c o o h 图2 3 8 h t o o 1 、 s， 。、j r 。i 、 & 一r 盯 n o h 第二章头孢磺啶钠的合成路线方法的研究 方法一： 7 一a c a 与酰氯的缩合反应是在以水为溶媒的碱性体系里j 低温条件进行的， 由于碱性水溶液对1 3 一内酰胺环及酰氯有一定的破坏作用，收率受到一定影响。 但因其反应所需溶剂价廉易得，后处理较简单，故仍多用。 如下表为文献 按方法一制备p 伽所得数据： 表2 1 原料药和中间体的比例 按方法一制备 以有机溶剂为反应溶媒，7 - a c a 的氨基被硅烷基保护，以有机碱为催化进行 反应，该方法反应步骤较方法一多，所需反应时问长，反应试剂也较方法一中 所用试剂昂贵。 反应比以上两种方法更为繁琐，且反应试剂昂贵，目前很少使用。 ；：i - | 一( h c o o h + h 2 。n 一ns 。! 。，舅c q 一- i ，j _ i ni h ，口、s s 0 3 h 0 n ，、0 ， j ：+ f 一 _ u v 一一f 7 、r r u 、 、，。 n ，! ，i ! ，j 上n 厂 j on u ，卜、o 、， ， c 0 0 n a00 c fo o n ：0 1 1 此种方法理论上可行，但经多次实验发现结果不理想，还需进一步摸索。 ( 2 ) 先与n 一羟基丁二酰亚胺合成活性酯，再与d c c 进行脱水反应，最后与7 - - a c a 进行缩合反应d 2 j 。 由于q 一磺基苯乙酸上有两个酸性基团，即磺酸基和羧基，再第一步反应时， 都有可能与n 一羟基丁二酰亚胺生成活性酯，而给反应带来干扰，有待于进一步 9 第二章头孢磺啶钠的合成路线方法的研究 9 耋；c 。洲+ 吣n o ! 曼9 三茹c 6 一。一n o h 2 n ，s 、 o o 扛m 、p 一。旷7 - _ 9 一- 如s 丫 2 1 1 33 位的取代3 3 l ： ，-n：k=s7g夕一，f二丑、冒镐n conh=i 、一 f 71w 一 n l i s03nao 3 图2 6 2 1 27 - a c a 先进行3 位取代，再进行7 位的取代： 先进行3 位取代前要对7 位的氨基进行保护，这是由于在7 一a c a 或7 - a c a 类似 物的7 位上游离氨基的存在，在与吡啶进行反应时，生成物对热不稳定，因而须 加以保护，主要几种制备方法如下剖： 2 1 2 13 位的取代 方法一：水溶液法 以7 - a c a 为起始原料，用苯甲酰基保护7 位侧链上的游离氨基，用k s c n 为催 化剂与异烟酰胺进行亲核取代反应，反应后用丙酮析出粗品，再用树脂处理， 提取液分离后再用硅酯法裂解去除苯甲酰基得如图2 7 中的 3 。 此方法反应是在水溶液中进行的，1 3 一内酰胺环在很大程度上受到破坏， 并且收率步高。 方法二：非水溶剂法： 先以7 一a c a 为原料，利用六甲基二硅氮烷做硅烷化试剂合成图2 7 的 1 ， 再与制备好的异烟酰胺一t m s i ( 六甲基二硅烷的碘化物) 加合物反应，得到图 1 0 一 叉 r i n o 。 h j 0o s r c 丁n n h o a ， n 吣，o s 第二章头孢磺啶钠的合成路线方法的研究 2 7 中的 2 ，最后脱去六甲基二硅烷的保护，经过调p h 处理得到图2 7 中的 3 。 此方法反应是在有机溶剂中进行的，其副产物硅氧烷或硅氧基硅氧烷易于 分离，收率也较方法一的高。 c o n h 2 t m s 。一一一一叱n，风70、。一，7conh2-5 一一 1 ； o 晓, o 7 ：。n f 夕、，。n f l y t c h 3 0 h -115rain 2 1 2 27 位的取代 h 2 n s ln ， o c 0 0 一 c 0 0 一 图2 8 由于先进行3 位取代的时候，首先要保护7 位游离的氨基，在反应后再脱去 保护氨基的基团，才能进行下一步7 位的取代反应，步骤繁琐，所用试剂六甲基 二硅烷价格偏贵，所以通常采用先7 位取代再3 位取代的方法。 2 2 头孢磺啶钠的制备 根据文献报道，成盐一般用碳酸氢钠法。具体方法如下： hn0 c 一 ii， ， 一 彳憾 ) m 、l 叮 &、尹-o圈 t n r l h 0 n smt ， 塑锄 一幼 至 旗一0 厂 0 s n h n o o二：，刚 第二章头孢磺啶钠的合成路线方法的研究 b ，扩? 1 i ij 昀心。 综合上述，通过对文献方法进行比较及实验摸索，我们选用的合成路线方 法是：以苯乙酸为原料，经磺化、离子交换及氯化亚砜酰化，制得侧链，后与7 - - a c a 在水溶液中缩合，之后再与异烟酰胺在硫氰酸钾的催化作用下进行烃化反 应，最后上离子交换树脂洗脱得到头孢磺啶钠。头孢磺啶钠合成路线图如下： 夕一、广c h 2 c o o h 、， 【”h 2 n s i 1 、 ， o l n 、尹r | r c h 屯o c 1 5 l 里竺! 呈一旦 。，。s 0 3 h 【4 l l c h c o o hs o c i 。 一 一一一r - 7 s 0 3 h 【3 】 s 0 3 n a n h s o 厂 。- - - n 形_ 1 o o r ， c o o n a n 。厂1 c o n h 2 t r l 儿oh k s c n 占o s n a ，l ：洲2 l n ，土 o 1 c o o 一 网 图2 1 0 2 3 侧链q 一磺基苯乙酰氯的合成路线 7 位氨基的侧链q 一磺基苯乙酰氯的合成似扣删以苯乙酸为原料，经三氧化硫 和二氧六环的络合物磺化，后经氯化亚砜酰化得到。另也有文献汹1 为以苯乙酸 为原料先经氯化亚砜酰化成酰氯，再与相关的试剂发生磺化反应得到，但经实 1 2 ， 脂一 树一 换 交一子一离一 、 + o o | k网r 丽仉。，彩 第二章头孢磺啶钠的合成路线方法的研究 一0 0 0 ：品旺f 咖h一：言三旺f o h 盼2 - - 。h s 固磕 9 洲c o o h 盐7 哆茹渤h 2 3 2q 一磺基苯乙酰氯的合成路线 以上( ) 为原料用氯化亚砜酰化，也可用草酰氯等代替汹刮，但氯化亚 砜沸点低，易蒸馏回收，反应中生成的s o 。和h c 易逸去，故基本反应确定如下： s o c l 2 c ih - - c o o h 斗 s 0 3 h 图2 1 3 1 3 洲一盘 i s 0 3 h 第三章六种新的头孢类化合物 第三章六种新的头孢类化合物 3 1 新的头孢类化合物设计的依据 7 一氨基头孢烷酸( 7 一a c a ) 可改造的部位有以下四个： a 7 位酰胺基取代基是抗菌谱的取代基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌 谱并提高抗菌活性，增加对b 一内酰胺酶稳定性； b 7 位氢原子以甲氧基取代可增加b 一内酰胺环的稳定性； c 环中的s 原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性： d 3 位取位基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。 在7 一a c a 的7 位侧链的q 位引入亲水性基团如：一s 0 棚、- n h ：、- c o o h ，可 扩大抗菌谱得到广谱的头孢菌素。我们尝试可以在7 一a c a 的7 位侧链引入亲脂 性基团，会对抗菌谱有有所改变，得到一些抗菌谱窄，杀菌作用专一的头孢菌 素。并且通过药物设计软件进行计算设计，设计了几种脂溶性效果好的侧链， 与7 一a c a 反应制备性的头孢类化合物。 3 2 六种新的头孢类化合物的设计 新的头孢类化合物也是采用对7 - - a c a 先7 位再3 位的取代反应口引，主要是 对7 位的取代基进行改造，由于一些取代基团侧链结构较常且脂溶性效果较好， 我们通过文献的查阅及大量的实验研究，采用d c c 脱水的方法与7 - - a c a 进行缩 合反应。六种新的头孢类化合物的结构式如下图： 日 r j - j i 厂7 7 上一c o n h 。口i ，s n 一，o 一丫 j 。，j o 。 ，7 、 c o o n a6 图3 1 s 洲q ，j 、 o r c o o 。 图3 2 1 4 f 矿洲2 c h 3 0 c h 3 0 o ，旷7 盟 o sn h o n7 、c o n h h 图3 3 nc o n h h c o o n a 图3 4 c o n h 一 图3 5 c o n h 丁 7 l - n o 图3 6 coo o ， r o c o o n ao c o n h 2 一、c o n ho r ：+t ，山j j p j 、。夫。 、 第四章实验部分 第四章实验部分 4 1 材料 4 1 1 主要仪器 d f - 1 0 1 集热式恒温磁力搅拌器( 乐清式乐成电器厂) 旋转式蒸发器r e 一5 2 a ( 上海亚荣生化仪器厂) s h z - i i i 循环水真空泵( 上海仪表供销公司) 显微熔点测定仪( 四川大学科仪厂) 电子天平( 上海医疗器械八厂) w z z - 2 s 自动数显旋光仪( 上海分析仪器厂) 低温循环泵( 郑州长城科工贸有限公司) l c i o a 高效液相色谱仪( 日本岛津公司) f t i r - 8 4 0 0 红外分光光度计( 日本岛津公司) t u 一1 9 0 0 紫外分光光度计( 北京普析通用公司) i f - 1 三用紫外分析仪( 上海宝山顾村电光仪器厂) a g l l e n t1 1 0 0s e r i e sl c m s dt r a p 质谱仪( 美国安捷伦公司) b r u k e ra v a n c e 4 0 0 m h z 型核磁共振分析仪( 布鲁克光谱仪器公司) 4 1 2 主要试剂及规格 试剂规格试剂规格 氯化亚砜分析纯发烟硫酸分析纯 二氧六环分析纯二氯乙烷分析纯 乙醚分析纯dmf分析纯 苯乙酸分析纯四氢呋哺分析纯 7 一a c a 化学纯氢氧化钠化学纯 碳酸氢钠化学纯正丁醇分析纯 无水硫酸钠化学纯无水乙醇分析纯 a 一溴代苯乙酸化学纯亚硫酸氢钠分析纯 异烟酰胺化学纯 硫氰酸钾分析纯 乙酸丁酯分析纯dcc 化学纯 1 6 第四章实验部分 异辛酸分析纯n 羟基丁二酰亚胺 无水硫酸镁化学纯异丙醇 d 一丙氨酸分析纯桂皮酸( 肉硅酸) 注：d m f ：n ，n 一二甲基甲酰胺 d c c ：n ，n 一二环己基碳二亚胺 化学纯 分析纯 化学纯 4 2 试剂、原料的处理 4 2 1 二氯乙烷的干燥 在试剂中加入固体无水硫酸钠，不断振摇，放置过夜，以固体分散而不是 因吸水粘成一团为干燥好的标准。 4 2 2 无水乙醚的制备 在试剂中加入固体无水硫酸钠，不断振摇，放置过夜，以固体分散而不是 因吸水粘成一团为干燥好的标准。接着将无水硫酸钠干燥过的乙醚转入装有球 形冷凝管的1 0 0 0 m l 圆底烧瓶中，接上干燥管，加入余属钠，电热套回流，加入 二苯甲酮作指示剂，回流2 0 h 后，蓝色不褪，再将回流装置换成蒸馏装置，收 集沸点3 8 0 的馏分，即得无水乙醚。 4 2 3 无水氯化亚砜的制备 在5 0 0 m l 的圆底烧瓶中加入氯化亚砜液体，搭好蒸馏装置并接上干燥管， 用水浴锅加热，控制蒸馏装置中的温度计的温度，当温度达到7 6 并且保持不 变的时候，弃去前蒸物，换上新的干燥的接受瓶收集蒸馏出的氯化亚砜。控制 蒸馏的速度，不能过快。当温度计的温度开始变化的时候，或者是圆底烧瓶中 的氯化亚砜剩余少量并且颜色加深的时候，停止蒸馏，把收集瓶中的氯化亚砜 到入棕色瓶中备用。 4 3 三氧化硫和二氧六环络合物( 图2 10 中的 2 】) 的制备 在干燥的5 0 0 m l 圆底烧瓶中加入2 5 0 m 1 发烟硫酸，置于电热套中，加热，蒸 出s 0 3 气体，蒸出的s 0 3 气体通入一装有2 0 0 m l 经干燥过的二氯乙烷液的5 0 0 m l 干燥的圆底烧瓶中，该烧瓶置于冰盐浴中( 其l 日j 要保持气体管路的通畅) ，实验 1 7 第四章实验部分 中s 0 3 会凝固成固体，容易造成堵塞。根据装有二氯乙烷液圆底烧瓶在收集s 0 3 气体前后的重量差异使得s o 。：c 1 c h ：c h 。c i = i ( m 0 1 ) ：1 9 ( m 0 1 ) ，( s o 。o 8 4 5 m o l ， c l c h 。c h 。c 11 5 9 m 0 1 ) 收集完毕，仍将其置于冰浴中，将0 9 3 m o l 二氧六环液缓 慢滴加到上混合液中，控制温度l o 。，有白色沉淀生成。将其密封置冰箱保存 备用。 4 4q 一磺基苯乙酸( 图2 10 中的 3 ) 的制备 4 4 。1q 一磺基苯乙酸钠的制备 取苯乙酸2 0 9 ( 0 1 5 m 0 1 ) 溶于l o o m l 二氯乙烷中，3 0 m i n 内缓慢滴加到另 一含1 8 9 ( o 2 3 m 0 1 ) 三氧化硫的二氯乙烷一二氧六环溶液的5 0 0 m l 干燥的圆底烧 瓶中，搅拌，冰浴冷却，滴加过程温度( 1 0 。几分钟后，二氯乙烷溶液中固体溶 解，滴加完毕，搅拌过夜，次日分次加入5 0 0 m l 水，分离有机相，并用水洗至 中性，合并水相，用n a o h 水溶液调p h 值至8 , - - , 9 ，之后所得水溶液直接蒸干， 得白色粉末3 7 5 9 ，收率9 8 1 。加入所得该白色粉末于一个2 5 0 m l 圆底烧瓶中， 加入l o o m l 7 0 乙醇，装上回流冷凝管。于水浴中加热尽量使固体溶解，后趁热 过滤，有白色不溶物，滤液冷却，析出结晶，干燥后得白色结晶3 6 9 9 。方法同 上，再次重结晶，利用高效液相监测，发现该钠盐经两次重结晶后纯度较好， 重结晶后经9 0 0 真空干燥得3 6 6 9 ，总收率9 5 6 ( 文献单次重结晶收率9 6 ) 。 4 4 2q 一磺基苯乙酸的制备 取1 5 9q 一磺基苯乙酸钠，溶于3 0 m l 水中溶解，经离子交换柱( 磺酸型阳离 子交换树脂，经预处理过) ，以蒸馏水为洗脱剂，收集洗脱液( 洗脱液呈酸性部 分) 5 1 0 m l ，于7 0 。减压浓缩至小部分体积，五氧化二磷减压干燥，两天后得类 白色吸水性结晶粉末，1 1 2 9 ，收率8 9 6 ( 以q 一磺基苯乙酸计算) 。其氢谱见 附图1 1 。 在2 5 0 m l 圆底烧瓶中加入a 一磺基苯乙酸7 5 9 、1 5 m l 水，溶解，l 一赖氨酸 5 1 9 溶在1 2 7 m l 水中，缓慢滴加到上液，后再缓慢滴加1 0 0 m 甲醇，将其置于 冰浴中，3 0 m i n 后，有大量白色结晶析出，继续冷却2 h 后，过滤，收集结晶， 7 0 9 真空干燥，得5 1 9 。 测熔点：2 1 6 。，文献2 1 8 。 1 8 第四章实验部分 精密称取结晶1 0 1 2 6 9 ，加水溶解，转移至l o o m l 容量瓶，定容。测定旋光 度：- 0 2 1 2 0 、- 0 2 1 2 0 、- 0 2 0 9 0i 计算得 q d 2 5 - 一1 0 1 。，文献：一9 8 。 i r ( k b r ) y c m - 1 ：2 9 2 3 9 ( - c h 3 ) ，3 0 3 1 9 ( = c h ) ，1 6 1 0 5 ( 一c = o - ) ，7 4 0 6 、 6 5 0 0 ( a r c h ) ，1 1 8 0 4 ( - s o ：一) ，1 0 4 7 3 ( - s ：o ) ( 见附图1 ) 。 1 h n m r ( d 2 0 ) ：64 9 5 ( s ，1 h ，- c h ) ，7 3 7 ( m ，5 h ，一a r c h ) ( 见附图1 1 ) 。 l c - m s ( m z ) ：2 1 4 9 m ，1 7 0 9 m - 4 5 ( 羧基) ( 如附图1 4 ) 4 5q 一磺基苯乙酰氯( 图2 10 中的 4 ) 的制备 在l o o m l 干燥的梨形烧瓶中，加入4 3 9 上述所得的a 一磺基苯乙酸( 含两分 子结晶水) ，加入经无水处理过的无水乙醚5 m l ，搅拌均匀，分次加入重蒸过的 氯化亚砜l o m l ，接上干燥管及所生成的s 0 。和h e l 气体的吸收装置。继续搅拌， 室温反应l o h 后，仍有未反应完的氯化亚砜，于旋转蒸发仪上抽去，后加入 0 1 m l d m f ，于4 0 。保温4 h ，反应完毕，加入3 0 m l 无水乙醚，搅拌均匀，再加入 3 0 m l 无水正己烷，搅拌均匀，置于一3 0 。条件下冷却，8 h 后( 约6 h 后析出白色结 晶) ，倾去溶剂，将所得结晶迅速转移至装有五氧化二磷的干燥器，抽成真空。 得一强吸湿性的白色结晶2 9 9 ，收率7 3 。 由于该反应所得结晶不易储藏，我们在后来的合成实验中没有拿出结晶， 采用“一锅煮”的方法直接进行下步反应。 4 67 一( q 一磺苯乙酰胺) 一头孢菌素酸的钠盐( 图2 10 中的 6 ) 的制备 向上述装有a 一磺基苯乙酸与氯化亚砜反应后的混合物乙醚液的烧瓶( 采用 “一锅煮 法得) 中，加入l o m l 经处理过的溶剂无水乙醚，搅拌均匀，置于冰 浴中预冷，另取取2 6 9 的7 一a c a 加水适量，置于冰浴中冷却到5 。分次加入 l m o l 1 的n a o h 水溶液，搅拌均匀，使其溶解。再将q 一磺基苯乙酸与氯化亚砜反 应后的混合物溶液上液缓慢滴加到上液中，搅拌，滴加过程保持温度4 5 。，并且 再缓慢滴加的过程中不断有白色的固体析出，同时缓慢的滴加l m o l 1 的n a o h 水溶液，使反应液的p h 值保持在6 7 之问，3 0 m i n 内滴加完毕，继续反应3 0 m i n ( 反应过程中，应注意反应混合液p h 值，使其稍显碱性) ，取水相，用2 0 m l 乙 醚洗两次，合并水相，此时水溶液略显碱性，将该水溶液仍置于冰浴，保持溶液 1 9 第四章实验部分 低温，向其中滴加稀盐酸，搅拌均匀，使p h 值为1 2 ，水溶液转移至2 5 0 m 1 分 液漏斗中，加3 0 m l 正丁醇萃取，同样萃取三次，收集有机相，置于冰浴中，向其中 缓慢滴加稀的n a h c 0 3 水溶液，搅拌均匀，用p h 计监测p h 值，使p h 值至6 5 - - 6 8 ， 溶液转移至5 0 0 m 1 分液漏斗中，分出水相，正丁醇液再用3 0 m l 水沈两次，合并水 相，该水溶液用冷冻干燥机冻干得白色吸湿性粉末状固体2 6 9 ，收率3 8 。 测熔点得：1 9 7 开始颜色加深，到2 4 0 颜色更深，没有明确的分解点。 i r ( k b r ) v c f f l ：3 4 4 3 3 ( - n h - ) ；1 7 3 4 0 ( 一c o n h 一) ，1 6 1 0 5 ( - c 0 0 - ) ， 7 0 1 0 ( a r - c - h ) ，6 4 6 0 ( a r c h ) ，1 3 8 1 0 ( - s 0 一) ，1 0 4 6 3 ( 一s 魄n a ) ( 见附图2 ) 。 符合文献报道的数据。 1 h n m r ( d 2 0 ) ：61 8 5 2 0 4 ( s ，3 h ，一c h 。) ，3 3 7 3 2 2 ( q ，2 h ，一c h ，j ，= 1 8 0h z ) ， 5 0 4 ( d ，2 h ，一c h ，j = 4 5 h z ) ，5 0 9 ( s ，1 h ，一c h ) ，7 5 3 ( s ，1 h ，一n h ) ，7 4 3 ( m ，5 h ，- a r c h ) ( 见附图1 2 ) 。基本符合文献报道的数据。 l c - m s ( m z ) ：5 1 5 0 m + 1 ，4 9 3 0 m - 2 3 (