（有机化学专业论文）以金属试剂为手性转移中心的新型α氨基酸不对称合成.pdf

烹南开大学博士论文摘要 道”的概念。在 “ 手性合成子”中，手性二醇在 s c h i ff碱平面两侧形成两个 “ 宽度” 不同的反应通道，反应物选择通过位阻作用比较小的通道进攻 s c h i ff碱底物而得到手 性a - 氨基酸。 设计了一类含有大体积侧基的手性二醇，t a t o l 。 运用结构组合的方法，在分子 骨架上导入不同的取代基，形成了一定规模的手性配体库。发展出一条简单可行的合 成 路线:以 酒石酸为 起始物， 利用 缩酮反 应 保护2 , 3 -基 后， 在1 ,4 一 位通过g ri g n a r d 反 应引入结构不同的取代基。 然后以 1 ,4 - 轻基为反应点引入第二取代基。去除缩酮保护 基后得到 t r a n s - 1 ,2 一 手性二醇， t a t o l 。 利用这条路线合成了 手性配体库中的一些代表 化合物。以这些化合物为手性源，尝试了以金属试剂为 “ 手性转移中心”的a - 氨基酸 手 性 合 成 反 应 。 发 现 以 四 苯 基 t a t o l 为 手 性 源 ， 对 苯 丙 氨 酸 s c h iff 萝 的 a 一 甲 基 化 反 应 取 得 了 很 好 的 选 择 性 效 果 。 进 一 步 证 实 了 前 一 章 提 出 的 反 应 机 理 。 了 关键词:金属试剂a - 氨基酸，不对称合成，手性转移中心，手性二醇。 噢 鬓南开大学博士论文 ab s t r a c t ab s t r a c t a - a m i n o a c i d s p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n c h e m i s t ry a n d b i o l o g y . t h e a v a i l a b i l i ty o f t h e s e c o m p o u n d s i n o p t i c a l l y p u r e f o r m i s c r i t i c a l i n b o t h fu n d a m e n t a l r e s e a r c h e s a n d i t s a p p l i c a t i o n s . i n t h e f o r e w o r d o f t h i s t h e s i s , t h e r e c e n t d e v e l o p m e n t s o n t h e c h i r a l s y n t h e s i s o f a - a m i n o a c i d s a r e r e v i e w e d a c c o r d i n g t o s y n t h e t i c m e t h o d o l o g y . i n c l u d i n g c h i r a l h y d r o g e n a t i o n s o f a , (3 - d e h y d r o a m i n o a c i d s , e l e c t r o p h i l i c a d d i t i o n s o f g l y c i n e e q u i v a l e n t i n t h e p r e s e n c e o f c h i r a l p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s t , e l e c t r o p h i l i c a d d i t i o n s o f g l y c i n e e q u i v a l e n t c o v a l e n t b o n d e d w it h c h i r a l a u x i l i a r y , e l a b o r a t i o n s o f c h i r a l a - a m i n o a c i d s , c h i r a l s t r e c k e r r e a c t i o n s a n d e n z y m e c a t a l y z e d r e a c t i o n s . b a s e d o n t h o r o u g h e v a l u a t i o n o f t h e s e s y n t h e t i c m e t h o d o l o g i e s , a n o v e l m e t h o d w a s a d v a n c e d b y i n t r o d u c i n g m e t a l r e a g e n t t o t h e c h i r a l s y n t h e s i s o f a - a m i n o a c i d s . u s i n g t i n ( i i ) , t i n ( i v ) as c e n t r a l m e t a l , a n d s c h i ff b as e , f o r m e d f r o m p o t a s s i u m s a lt o f a - a m i n o a c i d a n d s a l i c y l a l d e h y d e , as s u b s t r a t e , v a r i o u s r e a c t io n s y s t e m s w e r e t e s t e d . e x p e r im e n t a l r e s u l t s s h o w t h a t t h e e ff i c a c y o f t h e s e c h i r a l s y n t h e s e s w as h i g h l y d e p e n d e n t o n t h e c e n t r a l m e t a l , s c h i ff b as e s u b s t r a t e a n d s o l v e n t s y s t e m . a ft e r r e p e a t e d i n v e s t i g a t i o n s , a f e as i b l e c h i r a l s y n t h e t i c s y s t e m w as d e v e l o p e d . u s i n g n - s a l i c y l i d e n e ( p h e n y l ) a l a n i n a t e as s u b s t r a t e , m e t a l s a l t as m e t a l s o u r c e , c h i r a l d i o l as c h i r a l a u x i l i a ry a n d t h f as s o l v e n t , s o m e p o s i t iv e r e s u lt s w e r e o b t a i n e d . i n t h i s s y n t h e t i c s y s t e m , t h e c e n t r a l m e t a l c o o r d i n a t e d w i t h s c h i ff b as e a n d c h i r a l d i o l s i m u l t a n e o u s l y , a n d a m i x - l i g a n d s c o m p l e x t y p e c h i r a l s y n t h o n f o r m e d . a s t h e c e n t r a l m e t a l t r a n s f e r s c h i r a l i n d u c t i o n o f t h e d i o l t o t h e r e a c t i o n s i t e , i t w as c a l l e d c h i r a l i t y t r a n s f e r r i n g c e n t e r . a n a p p r o p r i a t e s t a n d a r d r e a c t i o n c o n d it i o n w as d e v e l o p e d as w e l l . t h e e n a n t i o m e r i c s e l e c t i v i ty a n d c o n v e r s i o n i n t h i s r e a c t i o n s y s t e m a r e c l o s e l y r e l a t e d t o t h e c o m p l e x i n g p r o p e r ty o f c h i r a l d i o l . a s 1 , 2 - d i o l f o r m s a fi v e - m e m b e r e d r i n g w i t h t h e c e n t r a l m e t a l , w h i c h i s m u c h r i g i d e r i n c o m p a r i s o n w i t h t h a t f o r m e d fr o m 1 ,4 - d i o l , t h e c h i r a l s y n t h o n c o n t a i n i n g 1 ,2 - d io l s h o w s b e tt e r s e l e c t i v i ty . r e a c t i o n r e s u l t s w e r e a l s o r e l a t e d t o t h e b u l k i n e s s o f p - s u b s t i t u e n t s o f c h i r a l a u x i l i a r i e s . u s i n g a h o s t o f c h i r a l a u x i l i a r i e s , it w as f o u n d t h a t l - d i o l a lw a y s i n d u c e s e l e c t r o p h i l e t o a t t a c k s c h i ff b as e s u b s t r a t e fr o m r e - f a c e s e l e c t i v e l y . wh i c h i n d i c a t e s t h e r e l a t i v e s p a c e a r r a n g e m e n t o f t h e c h i r a l d i o l a n d s c h i ff b ase . u n u s u a l t e m p e r a t u r e - d e p e n d e n c e w a s f o u n d i n t h i s s y n t h e t i c s y s t e m . a t a c e r ta i n t e m p e r a t u r e , m a x i m u m c o n v e r s i o n a n d s e l e c t i v i t y w e r e r e a c h e d . t h i s e x t r a o r d i n a r y p h e n o m e n o n w as e x p l i c a t e d a c c o r d i n g t o t h e i s o i n v e r s i o n p r i n c i p l e t h e o ry as f o l l o w i n g : i n 鬓南开大学博士论文ab s t r a c t t h e r e a r e t w o r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p s i n t h e r e a c t i o n . wh e n t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e p a s s e d t h r o u g h t h e i n v e r s i o n p o i n t , a c h a n g e i n t h e r a t e - d e t e r m i n i n g s t e p o c c u r s , t h e e y r i n g p l o t o f t h e r e a c t i o n v a r i e s fr o m o n e l i n e a r r e g i o n t o a n o t h e r . b a s e d o n e x p e r i m e n t a l d a t a a n d t h e o r e t i c a l e x p l i c a t i o n , a m i c r o c o s m i c k i n e t i c s c h e m e o f t h i s s y n t h e t i c s y s t e m w as p r o p o s e d . t h e i n fl u e n c e o f s u b s t r a t e a n d e l e c t r o p h i l e t o t h e r e a c t i o n r e s u lt i s i n t e r e s t i n g . t h e r e s e e m s t o e x i s t s u c h a r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e s e t w o c o m p o n e n t s l i k e t h e s o - c a l l e d l o c k a n d k e y r e l a t i o n s h i p . f r o m t h e s e e x p e r i m e n t a l p h e n o m e n a a n d d a t a , a r e aso n a b l e m e c h a n i s m w as s u g g e s t e d u n d e r b a s i c c o n d it i o n s , t h e d e p r o t o n a t e d s u b s t r a t e , a n d c h i r a l d i o l , c o o r d i n a t e t o t h e m e t a l i o n s im u l t a n e o u s l y t o g iv e t h e i n t e r m e d i a t e ( c h i r a l s y n t h o n ) . a s t h e t w o p 一 o u p s o f t h e a u x i l i a r y c o v e r t h e s c h i ff b ase p l a n e t o d i ff e r e n t e x t e n t s . i t c r e a t e s t w o d i ff e r e n t c h a n n e l s o n e i t h e r s i d e o f t h e s c h i ff b as e p l a n e , t h e w i d e o n e w as d e p i c t e d as c h a n n e l w a n d n a r r o w o n e as c h a n n e l n . t h e e l e c t r o p h i l e s e l e c t i v e l y a t t a c k s t h e s u b s t r a t e t h r o u g h t h e c h a n n e l w t o g i v e e n a n t i o m e r i c e n r i c h e d t a r g e t a - a m i n o a c i d . a s e r i e s o f c h i r a l d i o l s b e a r i n g b u l k y s u b s t i tu e n t s , t a t o l s w e r e d e s i g n e d . u s i n g s t r u c t u r e c o m b i n a t i o n m e t h o d s , v a r i o u s s u b s t i u e n t s w e r e i n t r o d u c e d t o t h e l e a d c o m p o u n d , w h i c h f o r m e d a c h i r a l l i g a n d s l i b r a ry . s t a r t i n g fr o m t a r t a r i c a c i d , t h e s e c o m p o u n d s w e r e o b t a i n e d b y t h e f o l l o w i n g s e q u e n c e r e a c t i o n s : a c e t a l f o r m a t i o n , g r i g n a r d r e a c t i o n , e l a b o r a t i o n o f a ,a - h y d r o x y g r o u p s a n d r e m o v a l o f a c e t a l p r o t e c t i o n . s o m e r e p r e s e n t a t i v e c o m p o u n d s in t h i s l i b r a r y w e r e a p p l i e d i n t h e c h i r a l s y n t h e s i s o f a - a m i n o a c i d s u s i n g s t a n d a r d p r o c e d u r e . t h e t e t r a p h e n y l s u b s t i t u t e d o n e w as f o u n d t o b e a n e x c e l l e n t c h i r a l a u x i l i a ry i n t h e m e t h y l a t i o n o f n - s a l i c y l i d e n e p h e n y l a l a n i n a t e s u b s t r a t e . t h i s c o n f i r m e d t h e m e c h a n i s m p r o p o s e d p r e v i o u s l y . k e y w o r d s : a p p l i c a t i o n s o f m e t a l r e a g e n t s , a - a m i n o a c i d s , as y m m e t r i c s y n t h e t r a n s f e r r in g c e n t e r , c h i r a l d i o l s s i s ,c h i r a l i t y w 谨以此文献给我的爸爸妈妈 在我童年的时候 妈妈留给我一首歌 没有忧伤没有哀愁 唱起它心中充满欢乐 i南开大学博士论文第一章 第一章前言 a - 氨基酸是一类重要的化合物，它们以酞胺键键合形成的多肚 ( 蛋白 质) 在生物 体内扮演着极为重要的角色。蛋白质本身是生物体的支持物质之一，而很多类型的多 肤 ( 蛋白质) 在生物体内起着催化作用，定向指导着生物体内的氧化、还原、水解以 及 c - c键形成的反应。a - 氨基酸作为多肤的构成单元决定着多肤的性质。另外，a - 氨 基酸可以 通过深度加工 ( e l a b o r a t i o n ) ， 得到构型各异的化合物m ， 这些化合物在生理学， 药理学中均有重要的用途;手性的a - 氨基酸还可以作为手性诱导剂用于手性合成12 1 。因 而，a - 氨基酸的手性合成一直是化学家关注的焦点。 水解天然蛋白，人们可以大量得到大约二十种a - 氨基酸，这些氨基酸的构型均为 l 一 型。 而自 然界 实际 上已 发现的 氨基酸( n o n p r o t e i n g e n i c a m in o a c i d s ) 已 近1 0 0 0 种3 1 ( 包 括少 量p 一 ， y - 氨 基 酸) ， 这些 氨基酸以 及一 些在自 然界不存在却有着特殊用途的 氨基酸 ( n o n n a t w a i a m i n o a c i d s ) 的手性合成是近二十年来手性合成中的热点4 1 手性合成的关键在于选择合适的反应模板以 及与之对应的反应体系。 (x-氨基酸的 手性合成经过二十几年的发展已经形成一套比 较完整的体系。这个体系中的各个模板 相互补充，不仅为氨基酸的手性合成提供了方便，而且对于其它类型化合物的手性合 成也有重要的 参考价值。 从合成方法学的角度出发，以 反应模板 ( 体系) 为类别， 对a - 氨基酸的手性合成的发展情况总结如下。 1 . 去 组 红 基 徽( a ,p - d e h y d r o a m i n o 以去氢氨基酸衍生物为底物， 氢。由于催化剂的手性诱导作用， a c i d ) 衍生 物 在 手 性 侣 化 制存 在下的 组 化反 应 在手性催化剂存在下发生氢化反应， a , p 一 位顺式加 h z 从烯平面两侧进攻的 几率产生差异，从而得到 l - ( 或d - )富集的氨基酸产物。 h h c op 模板反应: 十h z ca t * 1 m r .曰 , c o p r nhp 去氢氨基酸的催化氢化是发展得最早的方法15 1 ，工业中已利用此方法合成 ( l - 3 - ( 3 , 4 - d ih y d r o x y p h e n y l ) a l a n i n e , l - d o p a ) 16 1 。 起初人们用手性go与贵金属 卜多巴 ( 一般为 r h )配位形成手性催化剂。手性麟本身制备比较困难，而且诱导效果也不佳。后来人 们发现如果有手性基团与磷相连，化合物也有好的手性诱导性。而这类化合物比单纯 第一章 的手性麟容易制备得多 南开大学 博士论文i 。因而，研究这类反应的焦点集中在含磷手性化合物的合成上。 这些含磷手性化合物在结构方面有一个共同特点:化合物中含有两个磷原子，整 个化合物呈c 2 对称性。 这种结构 有利于配体与金 属间的 结 合。 除了 早期常 用的b i n a p ( 2 ,2 - b i s ( d i p h e n y l p h o s p h i n o ) - 1 , 1 - b i n a p h t h y l ) i , b i p h e p ( 2 ,2 - b i s ( d i p h e n y lp h o s p h i n o ) - 1 , 1 - b ip h e n y l ) i 外， 近年来 又发展出 一种类繁多的 新 型 手 性配体。 7 o h y o k a n 扩 等人利用二茂铁双面夹心结构的 特点， 合成了 一类筒形( c y l i n d r i c a l l y ) 手 性二 麟 化合 物1 。由1 , 1 一 二 茂 铁二甲 醛出 发， 在 手 性 硫醇 胺2 的 催化 下 与e t, z n 作 用 得到民 r - 二茂铁二醇3 。 经系列反应将轻基转化为胺基得到二茂铁二胺4 。在此转化过 程中， 化合物的 构型没有改 变。 4锉化后与p h , p c 1 作 用得到二 茂铁二 麟 5 ， 茂环上手 性胺 决 定了p h , p c i 进攻的 位 置， 保 证了 二 麟5 的 构 型。 5 经 过 两 步反 应， 去 除 胺基， 连接一个稳定的烷基后得到目 标化合物1 0 c- e t 4 c h o f e , ; : cl , - - c h o e t 2 z n , 2江p p h2 p p h 2 c - e t y 3 : x a c 2 o 4 : x a c 2 o 一 v h翩 = n me t明 卜 一 5 : y = n me 2 1 : y二 e t 化合物1 进入反应进 程后， 磷原 子与金属 ( r h ( c o d ) , b f , ) 配 位形成鳌合环， 两 个大的 烷 基 ( 3 一 戊基) 的 定向 位阻 效应 诱导h : 从底物的 一 侧 进 攻形成手性a - 氨基酸。 在此反 应体系中，底物的梭基和胺基上的保护基也微弱影响产物的e e % 值，但不影响构型。 类似的工作还有以二茂铁二麟 6 110 为手性配体。 相比之下该配体不仅整个简形化 合物存在一个手性轴，而且侧链烷基还有手性中心。实验表明，二者的手性匹配效应 并不明显，产物氨基酸的构型取决于6 的手性轴，侧基仅起微调作用。 ( r , r ) 一 ( s , s ) - t r a p 7 r=e t :e t t rap r=p r :p r t r ap r=bu: b u t r ap -arpphzpphzar i南开大学博士论文第一章 r y o i c h i k u w a n 。等人发展出 一系列手性双二茂铁二麟化合物( r ,r ) - ( s ,s ) - t r a p ( ( s , s ) - 2 ,2 - b i s ( r ) - 1 - ( d ia lk y lp h o s p h in o ) e t h y l - a ,a - b i f e r r o c e n e ) 7 11 11 ， 并 应用于p i p 一 二 取 代 一 。 ，p 一 去 氢氨 基酸的 催化 氢化反 应1121 。 该 类配 体同 时 适 用于 p 一 氧 一 a ,p 一 去 氢氨 基酸 ( p - o x y - a , p - d e h y d r o a m in o a c id s ) 8 , ， 体 系 113 1如 果 底 物的 氧( 硅 氧 基) 与 胺基处 于 顺 位: z - 8 , 氢 化 后 可 得e ry th r o - p 一 经 基 一 a - 氨 基 酸1 0 : 如 果 底 物 的 氧晒 旨 基) 与 胺 基 处 于 反 位: e - 9 ， 则 得到t h r e o - p 一 羚 基 一 a - a ,基 酸1 1 ， 而 这 两 类 底 物8 , ， 均 可由 简单 的 p 一 氧 代 一 a - 氨基 酸( p - k e t o - a - ( n - a c e t y l a m in o ) c a r b o x y la t e ) 通 过 不同 的 步 骤 合 成。 在 此 反 应 体 系中 ， 产 物氨基酸的构型及 e e % 值取决于手性配体 ，的构型及磷原子上的取代基。体积中等的 取代基团( r = p r , 7 b ) 能 适当 调 控反 应体系， 并 给出 最好的 选择性 ( 而7 a ( r = m e ) , 7 c (r=b u ) 的 选择 性 稍 低) 。 底 物中 p 一 取 代 基 对 选 择 性没 有明 显 影 响， 但在 很大 程 度上 影 响了 反 应的 产 率: z - 8 a ( r 3 s i 大体 积硅 氧 基的z - 8 6 ( r 3 s i = r = t b d m s , r = e t ) 可以 顺利 氢化得到。 ry t h r o - 1 0 a ， 而含有 t d s , r = e t ) 则不能反应， 在e - ， 体系中 亦有类似情形。 o s 1r v 3 r 丫 c 0 2m e nhac e ryt h r o - 1 0 n h a c 1 h h ( c o d ) z 1 c id , r 7 c o 2 me ( e ) - 9 y ,8 一 不 饱 和 一 a - 氨 基 酸( y ,s - u n s a t u r a t e d - a - a m in o a c id ) 是 一 类重 要的 化 合物 11 4 ,1 51 ， 利 用催化氢化法合成该类化合物，不仅存在着立体选择性问 题，还有区域选择性问题。 利用手性配体 ( r ,r ) - e t d u p h o s 1 2 , m a r k j . b u r k 等人 成功 解决了 这一难题 1 6 ,( 7 1 。 通过 控制反应时间，可以 将全氢化产物限 制在5 % 之内。而用b i n a p , p r o p h o s 等手性配 体，全氢化产物介于1 03 0 %间，同时主产物的收率也很不理想。 p p h 2 o p p 场 o p p h 2 1 21 31 4 第一章南开大学博士论文熏 除了手性二麟 ( b i p h o s p h in e )配体外，还有一类重要的含磷手性配体: b ip h o s p h i n i t e 。这类化合物源自易得的手性二醇，所以应用前景更为光明。相比于 b ip h o s p h i n e , b i p h o s p h i n i t e 骨架中 多7 两 个氧原子， 相 应的 体 系的 柔变性 ( fl e x i b i l i t y ) 就会增加。因此要有很好的诱导性，就需要有一个刚性更强的侧基。陈新滋等人 1 8 合 成了螺环型配体 1 3 ，应用于去氢氨基酸的催化氢化反应，取得了良 好效果 ( 9 5 % e e ) o 可以 看出 ， 螺 环中 心 s p ， 态的 碳限 制了 配 体骨 架的 扭动。 类似的 联二 戊 环配 体 1 4 19 】则 由于环间以u - 键连接，体系的柔变性增大， 用于催化氢化体系时， 诱导效果就比1 3 差。 从d 一 甘露 醇 衍生 而 来的b ip h o s p h i n i t e 配 体1 5 2 0 ， 也能 成 功 地 诱导 去 氢 氨基 酸的 氢 化反 应。这个配体同1 3相比，刚性比较小，但是侧基上大体积的二氧杂戊环可以起到很好 的 屏蔽作用。同时配体中氧原子数目 的增加，有可能使反应体系转入水相。使用水作 溶剂符合绿色化学的要求. 基于这一想法， 人们合成了 一系列从糖衍生出的b i p h o s p h i n i t e 配 体。 k o j i y o n e h a r a 2 11 以 a ,a - t r e h a lo s e 为 底 物， 通过 三步 反 应 合 成了 手 性配 体 1 6 . 1 6 在水中有很好的溶解性，以 水做溶剂， 并加入适当的相转移催化剂 ( 十二烷基磺酸钠) ， 1 6可以 顺利地催化去氢苯丙氨酸的氢化反应，选择性也比较高 ( 9 0 % e e ) 。单糖衍生物 1 7 2 p 也是 一 类 好的b i p h o s p h in it e 催 化 剂。 与 此同 时， 由 手 性 氨 基醇 衍生 而 来的a m m o - p h o s p h in e p h o s p h i n it e 1 8 2 2也 取 得了良 好的 反 应效果。 有 意 思的 是， 金属 源的 负 离 子 在 很大程度上影响着反应的选择性。 这在b i p h o s p h i n e 以 及b i p h o s p h i n i t e 体系中并不多见. 共opphz o v o p p 饭 于(5 1 5 ? p p 场 p 1r2 p o p p 饭 1 7 n c h 3 p p 饭 o p p 场 婉 olpp 1 8 含磷手性配体诱导的氢化反应一般需要 r h等贵金属作辅助物，尽管在此体系中 催化剂的用量总是很小 ( 9 5 % e e ) 。 用2 6 ( 2 7 ) 作相转 移催化剂，在这样的体系中，1 9可以顺利地进行烷基化反应i3 .3 2 . m i c h a e l 加成/3 2 1 以 及 第一章南开大学博士论文i a l d o l 加成3 3 ) 反应，均取得了优异的选择性效果 ( 9 5 %e e ) a 2 0 r= h , a r =p h 2 2 r = a l l y l , b e n z y l , a r = p h 2 4 r = h , a r = 9 - a n 2 6 r = a l l y l , b e n z y l , a r 二 9 - a n 最近 t a k a s h i o o i 等人3 4 1报导了一类非 2 1 r=h , a r =p h 2 3 r = a l l y ( , b e n z y l , a r = p h 2 5 r = h , a r = 9 - a n 2 7 r = a l y ( , b e n z y l , a r = 9 - a n c i n c h o n a 类季胺盐2 8 ，用于氨基酸的手性 合成，并取得了良 好的效果。以s 一 联禁二酚为原料， 经三步反应得到单联二禁核的配 体2 8 a 。 在p h me / 5 0 % k o h 水溶液双相体系中对1 9 进行节基化反应， 效果很不好( 2 1 % e e 3 4 % y d ) 。 而 使用双联二禁核的 季 胺盐2 8 b ， 不仅 选择性 ( 7 9 % e e ) ， 产率 ( 7 3 %) 也大 大提高。 如果在其中的一个联二 禁环的3 , 3 一 位引 入大体积的 基团 ( 2 8 c r = p h , 2 8 d r = r -n p ) 则 效 果 更 佳 。 用 于 节 基 化 反 应 ， 2 8 c : 8 9 % e e , 8 1 % y d ; 2 8 d : 9 6 % e e , 9 5 % y d 。 从 实 验结果以 及2 8 b 的x - r a y 结 构 可以 推 测反 应历 程为: 相 转移催化剂 从水相中 转 运一o h至 1 ， 使其烯醇化为2 9 , 2 9 与催化剂结合形成离子对络合物13 11 。其中2 9 的s i - 面被联二蔡 基和3 , 3 一 取代基阻挡，所以烷基化试剂选择从r e 一 面进攻得到产物氨基酸。 2 8 a 2 8 b , c , d ( r = h , b ; r = p h , c ; r = a -n p , d ) 除了季胺盐类相转移催化剂外，y u r i n . b e l o k o n 3 5 1 等人还报导了 t a d d o l ( a ,a ,a ,a - t e t r a a ry l - 1 ,3 - d io x o l a n e - 4 ,5 - d i m e t h a n o l ) 3 0 催 化 下的 反 应。 t a d d o l中 的 轻基 在水相中负离子化后，转入有机相与底物形成配合物。其中碱金属离子是t a d d o l与 底物的连接点。由于这种键合方式比季胺盐与烯醇 2 9键合得疏松 ( 作用力比较弱) ， 所以 产物的选择性也比 季胺盐类催化剂的低 ( 8 5 % e e , y d ) ， 利用3 2 作碱还可使底物” 的固载化成为可 能13 7 1 。这种全新意义的“ 相转移催化”反应使新合成的手性氨基酸可以 直接进入固相 多肤合成中 ( s p p s ) o 3均相体系中 手性 氮 基酸 类 似 物 ( c h i r a l g l y c i n e e q u i v a l e n t )的 衍生 化反 应 在简单氨基酸 ( 衍生物)中引入一个手性源，在适当的条件下于氨基酸 *c上发 生反应。由于手性源的诱导作用，引入新基团的反应将会有一定的立体选择性。 模板反应: h 2 n - - - 0 0 0 h 天然氨基酸是一类易得的手性化合物，其中侧基位阻作用比较大的亮氨酸，脯氨 酸等被广泛用作手性源12 1 。由 甘氨酸与一个手性的天然氨基酸形成的二肤 3 3是人们最 第一章南开大学博士论文熏 早使用的手性甘氨酸类似物3 8 1 。在 3 3中，甘氨酸部分由于空间位阻小以 及酞胺基 ( 相 对于手性氨基酸部分的自由氨基)的拉电子作用使得a - h 比较活泼，在适当的条件下， 反应物选择进攻甘氨酸的。 - h ， 形成取代。 一 氨基酸。 酸性水解二肤后， 得到产物氨基酸. 开链结构的二肤 3 3由于体系的柔变性比较大，手性氨基酸基的诱导作用并不强。 u . s c h o e l l k o p f 等人3 9 -0 1 选取 l 一 亮氨酸为手性源，与甘氨酸形成环二肤， 然后与甲 基化试 剂“ m e e r w e i n 盐” m e 3 o b f ; 作用得到“ b i s l a c t i m e t h e r ” 型底物3 4 . 的甘氨酸部分的a 一 位先脱去质子， 形成碳负离子 ( 或烯醇负离子化) 在碱性条件下，3 4 中间体 g l y c in e e q u i v a l e n t ) ，然后与亲电 试剂 ( 卤 代烃，醛酮， 缺电 子烯) 作用， 3 5 ( a n i o n i c 引入反应物 基团。异丙基屏蔽了环的一个侧面，因而亲电 试剂只能选择进攻3 5的另一面。水解取 代产物后得到手性a 一 取代氨基酸。 夕 111.、一 “ 一 = 二 名 邸/11 c o o h 3 4 3 5 b io r g m o l l e r 4 2 1 以3 4 为 底 物， 经过 连串 的 烷 基 化 反 应， 在3 4 的 a - 位引 入 两 个不同 的 不 饱和烃基。这两个不饱和侧基在 p d催化下发生环化反应。 水解螺环型产物 3 6后可得 到手性的环c c - 氨基酸。 异丙基决定了 第二个取代基选择性地进攻底物未被屏蔽的一面。 类似的k r i s t i n k a m m e r 4 3 在不饱和侧基中引入了 ( 取代) 轻基， 得到含经基取代的环c c - 氨基酸。 p . d . c r o c e 4 4 采用含杂环亲电 试剂， 得到含杂环的 a - 氨基酸。 使用a , 。 一 二卤 代 烃作反应物，与二当量的3 4 作用，则得到二氨基二酸3 7 14 5 1 。 这种氨基酸的结构类似于 肤 氨酸，因 而可以 作为 耽氨酸的 类似物广泛 用于生物和医药 领域。 c h u n r o n g m a 等人 4 6 1 用3 4为底物合成手性a - 氨基酸时，发现改 变反应物上的离去基团 可以 调整产物的 选择 性。 用对甲苯磺酸酷( t s o r ) 或二苯基磷酸酷( p h 2 p o 4 r ) 代替常用的 烷基化试剂r b r , n乃 me r h o n h 2 h2n 探in 扒o p w o - n 不饰 h o n h 2 在产率及选择性方面都有很大的改观。 在选择性方面一般的顺序是p h 2 p o , rt s o r r b r 。 但在p h 2 p qr 系列中，当r为 脂肪烃基时， 产率很 低， 而t s o r 则保持很好的 产 i南开大学博士论文第一章 率及选择性。 3 4还可以与n b s发生自由 基反应， 得到澳代产物 3 8 1 . 3 8在适当条件 下脱除b r 得到的正离子中间体 ( c a t i o n i c g l y c i n e e q u i v a l e n t ) ， 可以与一系列亲核试剂反 应。环二肤3 9 与3 4 有类似的性质。 ma k o t o o b a 4 用3 ， 同醛作用， 得到的a l d o l 产物 脱水后形成去氢氨基酸衍生物4 0 . 4 0 在 p d ( c存在下氖化得到2 , 3 - 二氖代- a - 氨基酸， 异丙基决定了d 2 优先从环的上方进攻。 o z xin- xi n r c ro 一h . o k nix m e 0一 n n产、 诀 ! x 3 8 3 9 x 一 h , b o c , a c 4 0 在 环二 肤 体 系中 ， 除了 亮 氨 酸 外 ， 脯 氨 酸 也 是 一 类良 好的 诱 导 剂。 g e o r g io s k a r d a s s i s 4 8 合 成的 环二 肤4 1 是一 类活性的 正离 子型甘氨酸 类 似物， 先期引 入( 电 化学方 法) 的c h 3 0 - 可以很容易地被亲核试剂 ( 富电子烯、 有机金属试剂等) 取代，水解反应混合物后可 得手性的产物氨基酸。 用环二肤法合成手性a - 氨基酸，由于手性源 ( 亮氨酸或脯氨酸) 与产物氨基酸在理化性质方面有很大的相似性