（有机化学专业论文）脯氨酸衍生物催化的不对称aldol反应及相关研究.pdf

摘要 摘要 不对称合成是当代有机合成最具有吸引力的领域之一。在这个领域中，不 对称a l d o l 反应由于可以直接合成含有光学活性的伊醇羰基结构单元，而这在天 然产物和药物合成中有着重要的应用，因此受到了化学工作者们的极大关注。 在本论文中，我们结合二肽和硫代脯氨酰胺这两类有机小分子结构优势设计合 成了一种新型有机催化剂。并且，这种二肽衍生物末端的醇羟基结构是通过天 然氨基醇直接得到伯醇，结构相对简单，这也不同子以往在不对称a l d o l 反应中 取得较好效果的仲醇或叔醇结构。随后，我们将这种有机小分子催化剂应用到 丙酮和醛的不对称灿d 0 1 反应中。实验表明，对于这一类反应，上述催化剂表现 出显著的催化活性，仅使用2t 0 0 1 催化剂就能使得直接不对称a l d o l 反应顺利 进行，得到较好的收率和最高9 6 的对映选择性。出于环境友好的考虑，化学 工作者们对使用水作为添加剂或使用水作为反应介质来代替传统的有机溶剂的 反应已经进行了大量的研究。所以，我们也同样考察了水相中环己酮与醛的不 对称a l d o l 反应。在这个反应体系中，仅需2m 0 1 催化剂就可以实现水相中的 反应，并且得到高立体选择性的产物。 羰基化合物以及亚胺的不对称烯丙基化反应在有机合成反应中具有重要的 地位，其烯丙基化相应产物高烯丙基醇或高烯丙基胺在天然产物全合成和药物 中间体合成中有很重要的应用，近些年来越来越受到化学家们的密切关注。随 着化学工作者们的研究与发展，目前已发展了很多有效的体系来实现烯丙基化 反应以制备相应的高烯丙基醇或高烯丙基胺产物。在本论文中，我们对醛及亚 胺的不对称烯丙基化反应进行了初步探索，在这里我们主要使用烯丙基锡作为 烯丙基金属试剂，为今后进一步的工作研究积累了一定的经验。 关键词：不对称a l d o l 反应、有机催化、不对称烯丙基化反应、烯丙基 锡金属试剂 a b s t r a c t a b s t r a c t a s y m m e t r i co r g a n i cs y n t h e s i si so n eo ft h em o s ta t t r a c t i v er e s e a r c ha r e a si n o r g a n i cs y n t h e s i s i n l i sa c t i v er e s e a r c hf i e l d ，t h ea s y m m e t r i cd i r e c ta l d o lr e a c t i o n s ， w h i c hp r o v i d es t r a i g h t f o r w a r da c c e s st ot h eo p t i c a l l ya c t i v ef l - h y d r o x yc a r b o n y l s t r u c t u r a lu n i tf o u n di nm a n yn a t u r a lp r o d u c t so rd r u g sh a v er e c e i v e dr e m a r k a b l e a t t e n t i o n i nt h i sc o n t e x t ，w eh a v ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dan e wo r g a n o c a t a l y s t w h i c hi n t r o d u c e dar a t i o n a lc o m b i n a t i o no f d i p e p t i d e a n dp r o l i n e t h i o a m i d e o r g a n o c a t a l y s t sb a s e do ne n a m i n ec a t a l y s i sa n dt h et e r m i n a lh y d r o x y lg r o u pi nt h i s d i p e p t i d ed e r i v a t i v e i sap r i m a r ya l c o h o ld i f f e r e n tf r o m p r e v i o u s l yr e p o r t e d p r e r e q u i s i t es e c o n d a r yo rt e r t i a r ya l c o h o lo fp r o l i n a m i d e s n e x t w er e s e a r c h e dt l l e i r a p p l i c a t i o ni nt h ed i r e c ta s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n u s i n go n l y2m 0 1 t h i s o r g a n o c a t a l y s t ，t h er e a c t i o n c a l l g i v eh i g he n a n t i o s e l e c t i v 时o fu pt o9 6 e n a n t i o m e r i ce x c e s sf o rt h ed i r e c ta l d o lr e a c t i o no fv a r i o u sa l d e h y d e sw i ma c e t o n e t h e r eh a v eb e e nc o n s i d e r a b l ee f f o r t st od e v e l o pt h eo r g a n i cr e a c t i o n su s i n gw a t e ra s a na d d i t i v eo ras o l v e n ti n s t e a do fc o n v e n t i o n a lo r g a n i cs o l v e n t sw i n lr e s p e c tt o e n v i r o n m e n t a lc o n c e r n s s ow ea l s oe x a m i n e dt h ea s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o nw i t l l c y c l o h e x a n o n ea n da l d e h y d ew h i c hc a t a l y z e db y2t 0 0 1 o r g a n o c a t a l y s ti na q u e o u s m e d i aa n do b t a i n e dh i g hy i e l da n de n a n t i o s e l e c t i v i t i e si nt h i sr e a c t i o ns y s t e m t h ea s y m m e t r i ca l l y l a t i o nr e a c t i o no fc a r b o n y lc o m p o u n da n di m i n e sa r e i m p o r t a n tm e t h o df o rf o r m i n gs y n t h e t i c a l l yu s e f u lh o m o a l l y i ca l c o h o la n da m i n e s ， w h i c ha r ef o u n dh i g ha p p l i c a b i l i t ya sk e yi n t e r m e d i a t e si nt o t a ls y n t h e s i so fn a t u r a l p r o d u c t sa n dm e d i c a t i o n c h e m i s t sh a v ed e v e l o p e dm a n ye f f e c t i v es y s t e m st or e a l i z e t h ea l l y l a t i o nr e a c t i o n s i nt h i sc o n t e x t ，w ea l s op e r f o r m e ds o m ee x p l o r a t i o no nt h e a s y m m e t r i ca 1 1 y l a t i o no fa l d e h y d e sa n di r n i n e s w ef o c u so nt h es t u d yo ft h e a l l y l a t i o no fa l d e h y d e sa n di m i n e sw i t he a c hk i n do fa l l y l t i nm e t a lr e a g e n t s t h i sp a r t o fw o r kw a sn e c e s s a r yf o ro u rf u r t h e rs t u d i e do na s y m m e t r i ca l l y l a t i o nr e a c t i o n k e yw o r d s ：a s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n , o r g a n o c a t a l y s i s ，a s y m m e t r i ca l l y l a t i o n r e a c t i o n , a l l 【y l t i nm e t a lr e a g e n t i i 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，同意如下 各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学 位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、扫描、数字化或其它手段保存 论文；学校有权提供目录检索以及提供本学位论文全文或者部分的阅览服务； 学校有权按有关规定向国家有关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在 不以赢利为目的的前提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术 活动。 学位论文作者签名： 立y 抓 如7 年j 月；1 日 - - 一一一一一一- - 一- - - - 一一一一一- - - - - - - 一一一上- - - 二一一一- - - - - - - - - - 一一一一- - 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 解密时间：年月日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名：夕) 祆 b 7 年f 月 11 日 f 第一章绪论 第一章绪论 1 1 引言 在有机合成化学研究中，碳碳键形成是合成碳骨架的最重要方式之一，一 直以来，化学工作者们通过不懈努力发展了一系列方法来实现碳碳键的形成。 因此，c c 键的形成反应( 如a l d o l 反应、羰基化合物及亚胺的烯丙基化反应等) ， 在有机合成化学中占有十分重要的地位，一直是人们关注的焦点。其碳碳键形 成后的产物，尤其是含有手性单元的反应产物更是合成天然化合物以及药物中 重要的有机合成中间体( 如下图所示) 。 p r o a e s t e r o n e o 羚博八 n o r e t h i n d r o n e o s e c oa c i do fe r y t h r o n o l i d eb e r y t h r o n o l i d ea ( + ) - n e g a m y c i n ( - ) - e m e t i n e 在过去的2 0 多年中，不对称反应研究得到迅猛发展，可以通过以下几种方 法可用于对c c 键的形成反应进行不对称控制：( 1 ) 底物控制( 2 ) 试剂控制 ( 3 ) 双不对称反应( 4 ) 催化不对称合成。不对称催化合成是将前手性化合物 对映体选择性地转化为手性产物的有效手段。不对称催化合成无论从环保，还 第一章绪论 是原子经济性能方面都具有很大的优越性。催化不对称合成是制备光学活性化 合物的有效方法，近三十年来，不对称催化研究获得了迅速的发展。按手性催 化剂的种类，一般可分为生物催化( 酶、抗体) ，有机金属配合物催化剂以及 有机小分子催化剂。生命体系中的有机化学反应是通过酶催化进行的。酶对化 学反应的催化具有高效性和高选择性的特点，催化反应条件温和，大多数在室 温和水相中就可以进行。由于使用酶催化剂可以避免使用大量重金属，从而避 免了对环境的污染，所以是一种绿色催化剂。但是酶催化专一性过强，普适性 不够。手性金属配合物催化是近三十年来发展最为常用的一种不对称合成方法， 一般是由手性配体和与其配位的金属原子形成金属络合物从而催化反应。该方 法发展比较成熟，其催化效率较高，适用于绝大多数的不对称反应，但是在反 应过程中需要金属参与，容易对环境造成污染。有机小分子催化是用手性有机 小分子直接催化反应，不需要金属的参与，其作用方式更类似于酶，因此，常 被称为人造酶或酶类似物。这是近几年来发展迅速的催化不对称合成方法，越 来越多的化学者投入到这一研究领域中。 在c c 键形成的反应中，不对称催化a l d o l 反应在有机合成方面取得的巨大 成功推动了不对称有机催化反应的蓬勃发展【5 】。自从2 0 0 0 年，l i s t 6 j 等人报道关 于l 脯氨酸可以催化分子间的直接不对称a l d o l 反应以来，随后有很多基于脯氨 酸骨架的有机小分子催化剂被设计合成出来，这一类有机小分子催化剂普遍遵 循烯胺反应历程来催化反应。自此以后，使用有机小分子催化剂来催化不对称 a l d o l 反应得到迅速发展，已经有了很多成功的报道。这一系列有机小分子能够 很好地实现不对称a l d o l 反应，并且能够得到很高的收率和立体选择性。为了进 一步提高催化剂活性，化学工作者们继续设计合成一系列新型高效的有机小分 子催化剂，朝着绿色化学的方向努力。 而烯丙基化反应同样也是形成c c 键反应中一类重要的化学反应。近年来， 关于烯丙基化反应的报道层出不穷，在这类反应中，烯丙基供体的种类是多样 的。常见的有三丁基烯丙基锡、四烯丙基锡、三甲氧基烯丙基硅、三氯烯丙基 硅以及烯丙基硼试剂等。其中有机锡试剂相对易于制备，而且碳锡键易于断裂， 因此它们被广泛应用于有机合成中。在不对称烯丙基化反应中，醛的不对称烯 丙基化反应成熟，已经有了一系列成功报道。反应中除了使用传统的 b i n o l t i ( i v ) 催化体系外【7 1 ，还开发研s ut ( s ) - b i n a p a 甙i ) 、b i s o x a z o l i n e z n 瞵j 、 二苯硫磷胺银( i ) 等。相对于不对称烯丙基化反应研究得到很好的发展且日趋 2 第一章绪论 成熟的醛酮来讲，亚胺的不对称烯丙基化反应的报道还不是很多。虽然已经有 很多使用手性亚胺或手性亲核试剂或手性催化剂的方法被报道，但这些反应仍 存在一些劣势。所以，进一步寻求的新的烯丙基试剂与手性催化体系仍然是目 前研究的热点。 1 2 选题意义 在现代有机合成反应中，不对称有机合成反应占有十分重要的地位。近些 年来，越来越多的化学工作者投入到这一领域当中。目前，有机分子催化的不 对称反应已经成为不对称催化领域的热点。由于这种催化反应避免了金属的参 与，反应条件温和，一般情况下对空气和水都比较稳定，操作相对方便。 通过文献调研得知，尽管近年来，有机小分子催化的直接不对称a l d o l 反应 发展迅速，不断地有新的催化剂被设计合成出来，并且也取得了比较好的催化 效果。然而，真正能够高效地催化反应并能对底物有普遍适用性的催化剂还不 多。并且，虽然有机小分子催化体系不需要金属参与，但是有些有机小分子催 化剂合成复杂，且用量通常较多，没有实现真正意义上的高效催化。目前有机 小分子催化剂类型还较少，并且主要以脯氨酸及其衍生物为主，因此，开发新 的高效的有机小分子催化剂或催化体系仍具有十分重要的意义。 对于不对称烯丙基化反应而言，醛的不对称烯丙基化反应是一种比较成熟 而且有效的方法。在过去的2 0 多年中，许多研究者报道了非对映选择性( 对映 选择性) 烯丙基化反应的结果。根据文献报道，我们发现现在所用的不对称烯 丙基化反应的催化剂，要么制备比较繁琐，要么稳定性差，有的则成本较高， 因此进一步开发价廉易得、实用有效的催化剂仍然是目前亟待解决的问题；且 醛的不对称烯丙基化试剂主要还是局限于三丁基烯丙基锡。而使用三丁基烯丙 基锡作烯丙基化试剂，只有烯丙基能够在产物中重现，反应的原子利用率非常 低，这不符合当前绿色化学的发展的要求，因此寻找和开发新的烯丙基化试剂 具有重要意义。 相比较醛而言，有关亚胺的不对称烯丙基化反应报道还较少。这可能是因 为亚胺本身的结构所致。( 1 ) 与c = 0 相比，c = n 双键中碳的亲电性较弱，亚胺的反 应活性相对于醛较低：( 2 ) 亚胺与碱性较强的有机金属试剂作用易发生去质子的 烯胺化反应而不是加成反应：( 3 ) 亚胺易发生构型转化：( 4 ) 氮原子上的孤对电子 第一章绪论 易与金属配位，可能破坏催化循环。所以，往往很多醛的经典体系并不能用于亚 胺的反应中。 综上所述，不对称a l d o l 反应和不对称烯丙基化反应，仍然是人们关注的热 点问题，通过对其进行进一步深入研究，希望能够取得更好的结果。 1 3 设计思路 通过文献调研得知，天然的脯氨酸基于其结构的优势在不对称a l d o l 反应中 能够取得比较好的结果，得到中等收率以及较高的对映选择性。但是，对于单 纯脯氨酸催化的反应体系而言，仍存在一些劣势：1 ) 在有机相溶解性较差，限 制了反应速度和催化效率；2 ) 需要的催化剂用量较大，通常需要3 0m 0 1 的催 化剂用量；3 ) 通常需要d m s o 作为溶剂，使得后处理繁琐。因此，为了改善催 化剂在有机溶剂中的溶解性能，提高催化反应的立体选择性，一系列基于脯氨 酸结构的脯氨酸衍生物被设计合成出来，用来测试其对于不对称a l d o l 反应的催 化性能。研究表明，基于简单脂肪胺及芳香胺的脯氨酰胺类小分子催化剂在不 对称a l d o l 反应中只能得到中等以及中等以上的对映选择性。随后，一些基于脯 氨酸与手性氨基醇结构的多官能团的脯氨酰胺类有机小分子被应用到该反应 中，能够得到很高的收率和立体选择性，取得了令人满意的结果；但是，这一 类有机小分子通常需要仲醇及叔醇结构来增大其空间位阻。短肽同样也被应用 到a l d o l 反应中，相对于多肽而言二肽的催化性能较差；但是由于二肽具有多官 能团结构，可以修饰改造的位点较多，我们考虑可以通过对其结构的进一步修 饰，从而使得二肽衍生物达到更好的催化效果。到目前为止，基于二肽作为有 机小分子催化剂催化a l d o l 反应报道并不多，所以我们考虑使用脯氨酸以及由天 然氨基酸得到氨基醇为起始原料合成二肽的衍生物，并且对其结构进行进一步 修饰。最近，一些硫代的脯氨酰胺有机小分子同样被设计合成出来应用到不对 称a l d o l 反应中，通过硫代可以增强脯氨酰胺氮上的酸性，从而进一步提高其立 体控制的能力。但是这种基于简单脂肪胺及芳胺的脯氨酰胺结构有机小分子， 由于官能团较少，结构本身可以调节及改造的可能性较小。所以我们考虑将这 两种在不对称a l d o l 反应中具有优势的结构：二肽以及硫代脯氨酰胺结构结合起 来，设计一种新的具有多官能团的脯氨酸衍生物。这种有机小分子由于其具有 多宫能团，结构进一步改造和修饰的可能性较大。因此，我们希望将这种具有 4 第一章绪论 多官能团的小分子催化剂应用到不同的反应中。 首先，我们将这种新的脯氨酸衍生物应用到不对称a l d o l 反应中，希望通过 对脯氨酰胺类化合物的结构改进来进一步提高其催化活性，从而提高该反应的 立体选择性。并且我们希望进一步降低催化剂用量，充分发挥有机小分子催化 反应的优势，从而开发简单有效的催化体系，来实现有机小分子催化的不对称 a l d o l 反应。 随后，结合本课题组长期从事有机锡化合物的研究，我们希望进一步开发 这种有机小分子催化剂的催化性能。我们将该催化剂应用到醛及亚胺不对称烯 丙基化反应中，希望能够开发出一种新的反应体系。 1 4 工作创新点 1 我们结合简单二肽和硫代脯氨酰胺这两类有机小分子特点设计合成了一 类新型有机催化剂，并且这种新型硫代脯氨酰胺催化剂以简单易得的天然氨基 酸作为起始原料，结构简单。 2 首次成功地将这一种二肽衍生物应用到不对称a l d o l 反应中。首先，我 们研究了丙酮和各种醛的直接不对称a l d o l 反应。这种硫代脯氨酰胺催化剂表现 出非常高的催化活性。仅需要2m 0 1 的催化剂用量就能较高产率高对映选择性 地得到反应产物。并且，这种有机小分子催化剂普适性较广，同样可以催化环 己酮和各种醛在水相中的直接不对称a l d o l 反应。水是一种环境友好、安全、价 廉的溶剂，该反应体系以水作为反应介质，能够得到较高收率和立体选择性， 从某种意义上实现了绿色化学。 3 使用脯氨酰胺这类手性配体对有机锡试剂参与的醛及亚胺的不对称烯丙 基化反应作了初步研究，取得了一定的结果，为今后进一步研究奠定了基础。 第一章绪论 参考文献 【1 】j a i n ，r p ；w i l l i a m s ，rm ，a s y m m e t r i cs y n t h e s i so f 件n e g a m y c i n t h ej o u r n a lo f o r g a n i cc h e m i s t r y2 0 0 2 ，6 7 ( 1 8 ) ，6 3 6 1 6 3 6 5 【2 】i t o h ，t ；m i y a z a k i ，m ；f u k u o k a ，h ；n a g a t a ，i c ；o h s a w a ，a ，f o r m a lt o t 砒s y n t h e s i so f 件e m e t i n eu s i n gc a t a l y t i ca s y m m e t r i ca l l y l a t i o no fc y c l i ci m i n e sa sak e ys t e p o r g a n i cl e t t e r s2 0 0 6 ，8 ( 7 ) ，1 2 9 5 - 1 2 9 7 3 】3 r e i n h a r d w h o f f m a n n , d i a s t e r e o g e n i c a d d i t i o no fc r o t y l m e t a l c o m p o u n d st o a l d e h y d e s a n g e w a n d t ec h e m i ei n t e r n a t i o n a le d i t i o ni ne n g l i s h1 9 8 2 ，2 1 ( 8 ) ，5 5 5 - 5 6 6 4 】r e i n h a r dw h o f f m a n n , s t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s e so fb u i l d i n gb l o c k sw i t ht h r e e c o n s e c u t i v es t e r e o g e n i cc e n t e r s ：i m p o r t a n tp r e c u r s o r so fp o l y k e t i d en a t u r a lp r o d u c t s 【n e ws y n t h e t i cm e t h o d s a n g e w a n d t ec h e m i ei n t e r n a t i o n a le d i t i o ni ne n g l i s h1 9 8 7 ，2 6 ( 6 ) ，4 8 9 - 5 0 3 5 】p a l o m o ，c ；o i a r b i d e , m ；g a r c i a ，j m ，c u r r e n tp r o g r e s si nt h ea s y m m e t r i ca l d o l a d d i t i o nr e a c t i o n c h e m i c a ls o c i e t yr e v i e w s2 0 0 4 ，3 3 ( 2 ) ，6 5 - 7 5 6 】l i 鸭b ；l e l - f l e r ，i 乙a ；b a r b a s ，c e ，p r o l i n e - c a t a l y z e dd i r e c ta s y m m e t r i ca l d o l r e a c t i o n s j o u r n a lo f t h ea m e r i c a nc h e m i c a ls o c i e t y2 0 0 0 ，1 2 2 ( 1 0 ) ，2 3 9 5 - 2 3 9 6 【7 】7y u ，c m ；c h o i ，h s ；j u n g ，w h ；l e e ，s s ，c a t a l y t i ca s y m m e t r i ca h y l a t i o no f a l d e h y d e s 稍t hb i n o l - t i ( i v ) c o m p l e xa c c e l e r a t e db yi - p r s s i m e 3 t e t r a h e d r o nl e t t e r s 1 9 9 6 ，3 7 ( 3 9 ) ，7 0 9 5 7 0 9 8 8 】c o z z i ，p g ；o r i o l i ，p - ；t a g l i a v i n i ，e ；u m a n i r o n c h i ，八，e n a n t i o s e l e c t i v ea l l y l a t i o no f a l d e h y d e sp r o m o t e db yc h i r a lz i n cb i s ( o x a z o l i n e ) c o m p l e x e s t e t r a h c d r o nl e t t e r s19 9 7 ， 3 8 ( 1 ) ，1 4 5 1 4 8 6 第二章脯氨酸衍生物催化的不对称a l d o l 反应研究 第二章脯氨酸衍生物催化的不对称a l d o l 反应研究 第一节引言 在有机合成化学中a l d o l 反应( 羟醛缩合反应) ，被认为是最有效的形成c c 键的反应之一。而具有手性b 醇羰基结构的不对称a l d o l 反应产物则被广泛的 应用于许多复杂天然或非天然有机化合物的合成中。不对称a l d o l 反应主要包括 以下几种类型：( 1 ) 手性辅助基团诱导的不对称a l d o l 反应。该方法是用化学计量 的手性助剂与底物酮等反应，通过生成烯醇盐将其活化，再对醛组分进行不对 称醛醇缩合。但是该法需要化学计量的手性助剂，且操作复杂逐渐被手性催化 法所取代。( 2 ) 手性路易斯酸或碱催化的不对称a l d o l 反应。这一方法是最有效的 手性催化方法，但需要引入金属形成金属配合物，通常情况下反应条件苛刻【l 】o ( 3 ) 生物( 酶、抗体) 催化的不对称a l d o l 反应。该法有效快捷，但是专一性太强 【2 】。( 4 ) 有机小分子催化的不对称a l d o l 反应【3 。5 】。有机小分子催化是近几年才发 展起来的，但是有机小分子由于其兼取了金属配合物催化和酶催化的优点，已 经吸引了人们越来越多地关注。 早在上世纪七十年代h a j o s 和p a r r i s h 以及e d e r 、s a u e r 和w i e c h e r t 分别利用 脯氨酸直接催化分子内的a l d o l 反应来合成烯二酮，这被认为是最早发现的有机 小分子催化的不对称反应的例子 6 】。这一反应目前被称为h a j o s - p a r r i s h e d e r - s a u e r - w i e c h e r t 反应。 糍一群一崩 n = 1 2 7 4 - 9 3 e e 7 1 - 8 4 但是此后二十多年间，脯氨酸作为有机小分子其催化性能并未引起人们足 够重视，这期间的不对称a l d o l 反应研究也都遵循以前的研究模式。2 0 0 0 年， l i s t 和b a r b a s 等人发现天然l - 脯氨酸能有效地催化分子间直接不对称a l d o l 反 应，并且能够得到很高的对应选择性【刀。 q n 9 洲敏 l - p r o l i n e d m s o 这一报道再次掀起有机小分子催化的研究热潮，其中有机小分子催化的反 7 第二章脯氨酸衍生物催化的不对称a l d o l 反应研究 应研究仍以催化a l d o l 反应最多，效果也最好，我们这里主要对有机小分子催化 剂的类型以及反应机理进行综述。 1 3 1 有机小分子催化剂的类型 随着脯氨酸作为有机小分子催化剂在不对称反应中得到广泛应用，人们开 始有意识的设计一系列有机小分子催化剂应用到不对称反应中。在不对称a l d o l 反应中，脯氨酸及其衍生物仍是最主要的手性催化剂，取得了很好的催化效果， 但化学工作者们仍然开发了一些其它类型的小分子催化剂，用于不对称a l d o l 反应中，在这里我们主要对脯氨酸及其衍生物，以及其它小分子催化剂做一下 简单介绍。 1 3 1 1 脯氨酸及其衍生物 脯氨酸作为有机小分子催化剂在a l d o l 反应中取得了巨大的成功，并且在 m a n n i c h 反应，m i c h a e l 反应等其它反应中也取得了很好的催化效果【8 】。脯氨酸 作为催化剂具有以下几方面特点：1 ) 脯氨酸是具有双官能团化合物，在催化反 应中，它既可以作为l e w i s 酸又可以作为l e w i s 碱，类似于酶的催化；2 ) 与其 它氨基酸相比，其五元四氢吡咯环结构更容易与羰基化合物形成亚胺离子或烯 胺的反应中间态，并且其五元环的刚性结构及环上的手性中心使其有很好的对 映面选择性。 但是，脯氨酸作为有机小分子催化剂仍存在一些不足，反应时间长，催化 剂用量较大，并且由于其溶解性原因，通常需要以d m s o 为溶剂，导致后处理 繁琐等缺点。随着反应研究的深入，许多化学家对其反应条件进行了的优化， 这其中包括温度，压力等，并且也尝试加入一些添加剂来共同促进该反应。 2 0 0 6 年，s h a h 小组报道了l 脯氨酸催化丙酮与苯甲醛的a l d o l 反应中，当 加入某些手性二醇化合物时，能提高反应的立体选择性，最高能够达到9 8 的 值 9 】o 人0 + p h 八0h 显是。 由于脯氨酸的的氨基和羧基易于衍生出多种化合物，如肽、氨基醇、二胺 等。这促使有机化学工作者们设计合成了一系列脯氨酸衍生物来催化不对称 第二章脯氨酸衍生物催化的不对称a l d o l 反应研究 a l d o l 反应，期望能够得到更好的结果。 1 脯氨酰胺类 2 0 0 3 年，龚流柱研究小组 1 0 】首次报道了使用这种含有多官能团的脯氨酰胺 类化合物用于催化丙酮和醛的不对称a l d o l 反应，这打破了以往认为氨基酸中其 羧基结构必不可少且脯氨酰胺不能催化a l d o l 反应的传统观点。脯氨酰胺末端含 有的羟基结构是其关键因素，一方面可以提高其催化活性，另一方面也可以加 强其立体控制。使用2 0m 0 1 催化剂用量时，可以得到中等收率，且在低温时其 对映选择性最高可以达到9 9 。 叉+ 少oh 拟铲 | o h h y i e l d5 1 9 3 。 并且，该小组还发现使用这同一个催化剂可以实现在离子液体中的不对称 a l d o l 反应 1 1 】。随后，该小组对脯氨酰胺类催化剂进行进一步研究。当催化剂结 构中含有拉电子基团时，其催化剂活性更好且对映选择性也更好。当仅使用2 m 0 1 以下这种含有酯基结构的催化剂时，可以实现在水相中的不对称a l d o l 反 应。当使用丙酮时，可以得到较高的对映选择性( e e9 6 一9 9 ) 。但是当使用环 己酮时，在该反应条件下，仅能得到7 9 的对映选择性。 r 凡r + x 员h i秽h 锚罨o h b 最r n 随后，该小组发现当以氯代丙酮作为反应底物时，可以使用这种简单的脯 氨酰胺结构作为催化剂实现和醛的不对称a l d o l 反应【1 2 】。在这个反应中主要得到 反式a l d o l 产物，可以得到中等收率( 1 8 5 7 ) 和较高的对映选择性( 8 5 9 8 ) 。 o hoo ho r 讣+ r u c lc i s i g h 研究小组 ”1 报道了一系列结构类似的脯氨酸衍生物，这种脯氨酰胺p 碳上的二苯基取代是这个催化剂结构的关键因素，它增大了催化剂结构的空间 位阻，从而加强了反应的立体控制。当仅使用5 1 0m 0 1 催化剂用量时，就可以 得到最高9 9 的对映选择性，这是到目前为止脯氨酸类衍生物催化不对称a l d o l 9 拳攀 昨等 h 0 几 r + o 几 一 饼 第二章脯氨酸衍生物催化的不对称a l d o l 反应研究 反应中最好的结果之一。 人o + r 儿ohneat-40c显、里= ! r 、 y i e l d5 5 8 8 e e8 0 一9 9 or 秽h 疆o h k r = i - b u ，p h 尽管简单的脯氨酰胺有机小分子在不对称a l d o l 反应中没能取得较好的催 化活性和对映选择性，但是其相应的硫代脯氨酰胺结构则能够获得较好的收率 和对映选择性。g r y k o 1 4 ，1 5 】，j 、组使用2 0m 0 1 用量的简单的硫代脯氨酰胺结构作 为催化剂，可以得到中等收率，并且最高可以得到9 3 的对映选择性，当加入 酸时，可以使催化剂用量降为5m 0 1 。 火+ r 八oh 詈且足秽s 钭爻m e p y i e l d20-64h 最近，a l m a s i 等人【1 6 】报道了使用硫代脯氨酰胺作为有机小分子催化剂在无 溶剂条件下实现的不对称a 1 d o l 反应，仅使用5m 0 1 的催化剂，就可以得到中 等及中等以上收率( 3 0 9 9 ) 和很高的立体选择性( 8 0 9 8 ) 。 凡+ x 员h 景 b e r k e s s e l 【1 刀和l e ) ，【1 8 1 小组分别独立报道了用磺酰胺基取代脯氨酸中的羧基 的脯氨酰胺磺酰胺类化合物。由于磺酰基的强吸电子作用，使酰胺上的氢具有 与羧基相近的酸性。该催化剂比脯氨酸活性更强，在5 1 0m 0 1 催化剂存在下， 可使不对称a l d o l 产物的e e 值高达9 8 。 r 1 = 4 g h 3 c 6 h 4 r 4 = m e r 2 = 2 4 ，6 - ( i - p r ) r c 6 叱r s = p h r 3 = 4 n o 扣e h 4 x i a o 1 9 1 研究小组报道了使用如下具有双官能团的脯氨酰胺催化剂催化的不 对称a l d o l 反应。在催化体系中加入醋酸作为共催化剂可以实现较高的收率和最 高达到9 7 的e e 值，并且该催化剂可以通过简单方法循环使用。 l o x l 、 o 工 ) _ l r o 儿 l r b n 砂h 第二章脯氨酸衍生物催化的不对称a l d o l 反应研究 2 0m 0 1 c a t a l y s t 2 0m 0 1 a c o h o ho r 随后，z h o u 2 0 1 报道了一种结构相似并且为c 2 对称的双脯氨酰胺催化剂，这 种结构提高了脯氨酰胺这一类催化剂的活性。这种催化剂同样能够得到较高的 收率( 5 2 8 8 ) 和最高9 8 的对映选择性。 人o + r 火oh 最近，g u i l l e n a 工作小组发现【2 1 】，使用这种由( s ) b i n a m 衍生的具有多官能 团的脯氨酰胺可以在苯甲酸作为共催化剂条件下实现不对称a l d o l 反应，得到 5 4 9 0 的收率和7 2 9 0 的立体选择性，并且其催化剂可以循环使用。 5 m o l p h c o o h 周其林 2 2 ，冽研究小组将含有手性螺环的二胺引入到脯氨酰胺的结构中，当 仅使用1t 0 0 1 的催化剂用量就能够实现不对称a l d o l 反应并且得到中等及中等 以上的收率，并且最高能能达到7 6 其对映选择性。 人o + r 八oh c a t a l y s t n e a t 。- 2 5 最近，x i a o 研究j , 组t 矧研究了这种含有两个手性骨架结构的脯氨酰胺类化 合物，这个骨架一方面增加了酰胺结构的刚性，另一方面提供一个氮的孤对电 子，起到路易斯碱的作用来形成另一个氢键，从而有效的控制立体选择性，得 到较高的收率和对映选择性。 嗯 人o + o 罩r 从o h o 秽鸽搀 h i 执 2 四唑酸类 o = r 。0 o = 。 舡孑附 ( 第二章脯氨酸衍生物催化的不对称a l d o l 反应研究 a r v i d s s o n 等【2 5 】设计合成了脯氨酸衍生物四唑酸，他们认为在c c 键的形成 过程中，脯氨酸的羧基与醛形成氢键，如果有更强的氢键给予体，将更大程度 上降低过渡态的活化能，从而提高催化剂的反应活性。四唑酸比羧酸酸性更强， 因此，用它代替羧基将能够进一步提高反应活性。实验结果表明，该脯氨酸类 似物比脯氨酸的催化活性高，同时，该小组还探讨了水对氯乙醛与酮反应的影 响，发现少量的水的存在可以获得更好的催化结果【冽。 o l l x 儿h ( n 坤：p + o r 一旦竺竺= 些 r ir io ihc h 3 c n x 、o h l 锄d a i s 【2 刀研究小组使用如下这种催化剂，在三氟乙酸存在的情况下，仅使 用5m 0 1 催化剂就能够得到8 7 的收率和8 2 的e e 值。 人o + 0 2 n 囝 f 洲。专n 3 t - ! 生- 胺类 吼锄o t o 【2 8 ，2 叨等人筛选了一系列手性二胺盐，用来催化醛与不同酮底物的 不对称a l d o l 反应，发现多数产率较低，脱水副产物多。研究发现，使用这种简 单的仲胺一季胺盐可以得到很高的对映选择性，最高可以达到8 8 ，但是使用 环状酮时，其非对映选择性很低，且反应速率较慢。 + x 儿oh 詈祭即s 叩 2 0 0 6 年，t a k a b e 等人【3 0 】使用这种含有长链的二胺结构的小分子催化剂实现 了水相中的不对称a l d o l 反应，最高可以得到9 9 的对映选择性。 r 八o + r 八oh 詈r u oo h r 队n 长嬲 矗 。 一1,4r 4 4 取代l 脯氨酸类 通过大量的实验和理论计算证明，脯氨酸的五元四氢吡咯环、仲胺是实现 分子间的不对称a l d o l 反应的关键性因素。但是单纯使用脯氨酸作为催化剂，其 溶解性较差且需要用量较大，不利于催化反应。所以，化学工作者考虑，在保 持脯氨酸催化活性中心不变的情况下，以反4 羟基l 一脯氨酸为原料，通过4 位 羟基连上不同的官能团，从而改善催化剂的性能。 1 2 刚人 凡一 第二章脯氨酸衍生物催化的不对称a l d o l 反应研究 h a y a s h i 3 1 】等人报道使用这种在脯氨酸四位上引入较大基团的脯氨酸衍生物 作为催化剂可以实现环己酮和醛在水相的不对称a l d o l 反应。实验表明，增大四 位基团的位阻，不仅可以实现水相反应同时可以提高其立体选择性。 八o + x 儿oh rr 瑚陷a c o o h 2 0 0 8 年，g r u t t a d a u r i a e 3 2 3 等人报道使用这种新型4 取代l 脯氨酸衍生物不仅 可以增大其在有机相及水相中的溶解度，并且可以提高其催化活性，降低催化 剂的用量，仅使用2t 0 0 1 催化剂就可以实现最高9 9 的对映选择性。 0 + x 儿oh rr 2 m o l w a t e r “c 。h 该小组经过进一步研究发现，通过4 位的羟基，可以将脯氨酰胺结构负载 到高分子上，以实现催化剂的循环利用。当循环使用高达十二次时，其对映选 择性仍没有明显变化，可以得到高达9 7 的e e 值【3 3 】。 0 0 。 人+ r 八h篙o c h 争3 c 兄是r h ，i 、 y i e l d4 4 一9 8 8 9 9 7 s 最近，f u 【蚓研究小组发现，使用这种4 苯氧基l 脯