（有机化学专业论文）不对称催化合成手性胺路线探讨.pdf

山末大学硕士学位论文 摘要 本文先以特丁基二硫为原料，在催化剂的作用下，发生不对称催化氧化， 合成特丁基硫代亚磺酸酯。在原料l m o l 的规模时，产物的产率 9 2 ，在正己 烷中重结晶后的产率为8 2 5 ，光学纯度是9 1 e e 。3 0 的h 2 0 2 作为氧化剂， 最合适的反应条件是v o ( a c a c ) 2 按原料的0 2 5 m 0 1 ，手性希夫碱配体按原料的 o ，2 6 m 0 1 加入。在特丁基硫醇盐的具有立体选择性的亲核取代反应中，特丁基 硫代亚磺酸酯是具有化学和光学稳定性的。而且，对于具有旋光性的特丁基亚磺 类化合物来说，特丁基亚磺酸酯是一个极好的母体。然后，该酯在液氨和去水的 四氢呋喃溶液中，加入新制的氨基锂发生反应，得到特丁基亚磺酰胺，产率可达 到9 1 ，光学纯度可达到9 8 e e 。一次重结晶后，从特丁基二硫可得光学纯的 特丁基亚磺酰胺的总产率为7 l 一7 5 。再以光学纯的特丁基亚磺酰胺分别与苯 甲醛和l 一萘甲醛反应生成相应的亚胺。然后每一个亚胺再分别与l 一溴代萘、l 一萘基锂和溴代苯、苯基锂发生亲核加成反应生成同一种手性胺a 一萘基n 一苯基甲胺。通过实验结果，我们比较了这四条路径的优劣。但是这一总的合成 手性胺的路线要经过从特丁基硫代亚磺酸酯到特丁基亚磺酰胺的低温反应，在应 用上有很大限制。于是我们尝试了为避免低温反应而生成制备手性胺的中间体一 一亚磺酰胺的反应路线。 我们以二苯二硫为原料，生成次磺酰亚胺，再不对称氧化生成亚磺酰亚胺。 但是这一路线在做到次磺酰亚胺的不对称催化氧化时，驻胺发生水解，导致产物 没有反应或反应很少。我们猜测这是因为和硫相连的基团苯环的电子云密度 不够大，进而导致苯次磺酰基的活性不够高的缘故。于是我们就分别以对甲苯二 硫和2 , 4 二甲氧基二硫的不对称催化氧化的结果来验证，结果验证了我们的猜 测。但避免低温反应的尝试还要继续。 考虑到电子云密度的因素，我们以特丁基二硫为原料间接合成特丁基二硫 山东大学硕士学位论文 次磺酰亚胺，因为从二苯二硫直接合成次磺酰亚胺的方法不适于脂肪族二硫化 物。向特丁基二硫中通氯气生成特丁基次磺酰氯，再通氨气生成特丁基次磺酰胺， 但在分离次磺酰胺的过程中，产物分解或氧化了。 论文包括以下几个部分： 一、综述用n 一特丁基亚磺酰胺的有机金属高非对映体选择性的1 , 2 加成合成 手性胺。 二、实验准备。 三、以特丁基二硫为原料的合成路线。 四、两条其它路线的探讨。 五、结果与讨论：对实验结果进行具体的讨论和比较。 关键词：特丁基二硫、不对称催化氧化、手性合成、1 ，2 一加成手陛胺、手性 胺 山东大学硕士学位论文 a b s t r a c t a tt h eb e g i n i n g ，w ea s y m m e t r i c a l l yo x i d a t e dt e r t b u t y ld i s u l f i d ew i t hc a t a l y z e r t h e p r o d u c t i st e r t b u t y lt e r t b u t a n e t h i o s u l f i n a t e w h e nt h ed i s u l f i d ei s1m o lo ns c a l e ， t h ey i e l di sm o r et h a n9 2p e r c e n t 、i t i l9 1p e r c e n te n a n t i o m e t r i c t h ea p p l i c a t i o no fh 2 0 2 ( 3 0 ) a so x i d a n ti nt h ep r e s e n c eo f0 2 5 m 0 1 o f v o ( a c a c ) 2a n do 2 6 m 0 1 o fac h i r a l s c h i f fb a s el i g a n di sb o t hc o n v e n i e n ta n d c o s t - e f f e c t i v e t e r t b u t y lt e r t b u t a n e t h i o s u l f i n a t ei sc h e m i c a u ya n do p t i c a l l ys t a b l ei n t h e s t e r e o s p e c i f i cn u c l e o p h i l i cd i s p l a c e m e n t o ft e r t - b u t y lt h i o l a t e a n d ，t oc h i r a l t e r t - b u t a n e s u l f i n y lc o m p o u n d s ，t h et c r t - b u t y lt e r t - b u t a n e t h i o s u l f i n a t e i sa ne x c e l l e n t p r e c u r s o r t h e n ，a d d i t i o no fn e wl i n h 2i nl i q u i d a m m o n i aa n dt h fp r o v i d e s t e r t - b u t a n e s u l f i n a m i d e ( 91 y i e k i 9 8 e e ) a f t e r a s i n g l e r e c r y s t a l l i z a t i o n ， e n a n t h i o m e r i c a l l yp u r et e r t - b u t a n e s u l f i n a m i d e i s p r o v i d e di n 7 1 7 5 o v e r a l ly i e l d f r o md i s u l f i d e e n a n t i o m e r i c a l l yp u r e t e r t b u t a n e s u l f i n a m i d er e a c t sw i t h b e n z a l d e h y d ea n di - n a p h t h a l d e h y d er e s p e c t i v e l yt op r o v i d ec o r r e s p o n d i n gi m i n e s t h e ne a c hi m i n ew a sr e s p e c t i v e l ya d d e db yg r i g a n dr e a g e n ta n do r g a n o l i t h i u m d e 6 v e df r o mn a p h t h a l e n ea n db e n z e n e i nt h i s w a y , t h e s a l l t ec h i r a la n l i n e a p h e n y l 1 - n a p h t h a l e n e m e t h a n a m i n ew a sg i v e nb yf o u r d i f f e r e n tr o u t e s h e r et h e i r a d v a n t a g e sa n dd i s a d v a n t a g e sw e r ed e s c r i b l e d b u tt h ec o m m o nc h a r a c t e r i s t i c o f t h e mi st h r o u g hl o w - t e m p e r a t u r er e a c t i o nf r o mt e r t - - b u t y lt e r t - b u t a n e t h i o s u l f i n a t et o t e r t - b u t a n e s u l f i n a m i d e s ow et r i e dt o f i n das y n t h e s i sr o u t ew h i c hc a na v o i d l o w - t e m p e r a t u r e r e a c t i o n w e s y n t h e s i z e dt h es u l f e n i m i n ef r o md i p h e n y ld i s u l f i d e h o w e v e li th y d r o l y z e d w h e nw ea s y m m e t r i c a l l yo x i d a t e di t ，w i t ht h er e s u l to fr a r ep r o d u c t w eg u e s st h a ti t i sb e c a u s eo fl o wd e n s i t yo fe l e c t r o nc l o u do ft h eg r o u pc o n n e c t i n g t os u l f u r t h e nw e t e s t i f i e dt h eg u e s sb ya s y m m e t r i c a l l yo x i d a t e d4 ，4 一d i m e t h y ld i p h e n y l d i s u l f i d e 山东大学硕士学位论文 a n db i s ( 2 ，4 - ( m e o ) z p h ) 2d i s u l f i d e b u tw ew o u l dc o n t i n u et of i n das u i t a b l er o u t et o s y n t h e s i z ec h i r a la m i n e t h e d e n s i t y o fe l e c t r o nc l o u dc o n s i d e r e d ，w et r i e d t o s y n t h e s i z e t e r t - b u t a n e s u l f i n a m i d ef r o mt e r t b u t u y ld i s u l f i d ei n d i r e c t l y b u tw h e nw ei s o l a t e d t e r t b u t a n e s u l f e n a m i n ei ti sd e c o m p o s e do ro x i d a t e do rc h a n g e di n t oi t sd i m e r t h ea r t i c l ec o n s i s t so f t h ef o l l o w i n gs e c t i o n s 1s u m m e r i z a t i o no ft h el a t e s td e v e l o p m e n ti na s y m m t r i cs y n t h e s i so fc h i r a l a m i n e s b yh i 曲l y d i a s t e r o s e l e c t i v e 1 , 2 - a d d i t i o n o f o r g a n o m e t a l l i cr e a g e n t s t o n t e l l b u t a n e s u l f i n y li m i n e s ，a sw e l la st h ed e s i g n i n g o f t h er o u t e 2 e x p e r i m e n t a lp r e p a r a t i o n 3t h er o u t ef r o md i t e r t b u t a n y ld i s u l f i d e 4t w o a t t e m p i n g r o u t e s 5g e s u l t sa n dd i s c c u s i o n s k e yw o r d s ：d i t e r t b u t a n y ld i s u l f i d ea s y m m e t r i co x i d a t i o n 1 , 2 - a d d i t i o n d i s t e r e o s e l e c t i v i t y c h i r a la m i n e sc h i r a ls y n t h e s i s j - 山东大学硕士学位论文 第一章绪论 1 1 手性叔丁基亚磺酸醺的合成进展 e l l m a n 等人提出了经不对称催化氧化叔丁基二硫制备叔丁基硫代叔丁基亚磺 酸酯的制各方法。选择用希夫碱类配体和二乙酰丙酮钒氧化合物的配合物作为手 性催化剂，配体与v o ( a c a c ) 2 先生成下图所示配合物： h 口 v o 还有一个空轨道形成一个空穴，当过氧化氢加入后，过氧化氢与v o 配位，重 新形成v o愀 l - - v o ( 0 2 ) 】【3 】，如下图： 我们曾怀疑这个催化机理的正确性，认为是通过过氧化氢氧化钒氧化合物和 配体的络合物，然后这个被氧化的络合物再氧化特丁基二硫，其自身还原成原来的 络合物。为验证我们的猜疑，我们用过氧化二异丙苯作氧化剂来氧化特丁基二硫， 由于过氧化二异丙苯是大分子过氧化物，它只能氧化钒而不能和钒配位。过氧化二 异丙苯是白色固体，它的丙酮溶液均相氧化特丁基二硫，此氧化剂过量1 0 ，且匀 速滴加，磁力搅拌。结果未得到光学活性的产物，这说明特丁基二硫的不对称催化 氧化机理是通过配位来完成的，而不是通过钒的氧化还原来完成的。 催化氧化产物在正己烷中经两次重结晶，可得到5 2 收率的e e 9 9 的光学 火删)啄 一 妥 i p o ，扩 oh h h 一 一 山东大学硕士学位论文 纯叔丁基硫代亚磺酸酯，用这个酯来进步制备亚磺酰胺，效果较好。 手性叔丁基硫代亚磺酸酯具有一个s ( o ) s 基团，它对于制各手性亚磺酰类化合 物是一种很有前景的起始原料，同时它还是研究硫原子上亲核取代反应机理和立体 化学的有趣的模型化合物。这类化合物的手性合成包括以下途径：二硫化物的不对 称氧化【轴1 ，手性叔胺存在下混旋亚磺酰氯的不对称缩合7 1 ，手性胺存在下二叔丁基 亚砜的不对称分解【8 【，或者是用含b 一环糨精的络合物来进= 亍部分光学拆分【9 l ，以及 亚磺酰胺和硫醇在三氟乙酸催化下的反应1 0 l 。这些报道对于合成手性叔丁基亚磺酸 酯都有其局限性，因为产物的光学纯度均在6 0 e e j 且产率中等。 由e l l m a n 等人首次提出的叔丁基二硫化物的不对称催化氧化反应眦】，成功解 决了前人所未解决的问题。 他们选用v o ( a c a c ) 2 和手性配体共同作为催化裁在2 0 下，甩3 0 0 a , h z q 氧化叔 丁基二硫，产物叔丁基硫代叔丁基亚磺酸酯e e 8 9 - 9 1 ，产率9 1 ，经两次重结晶 后可得到收率为5 2 的e e 9 9 的光学纯的白色针状晶体。此种催化剂最初是由b o l m 和b i q ：r l e w a l d 】用于硫醚的不对称催化氧化反应制备手性亚砜。反应过程中上层 h 2 0 2 和下层有机相( c h 2 c 1 2 或c h c l 3 溶液) 之间的界面在磁力搅拌时，不能打破， 出此认为反应在界面发生，保拷相面可延长催化刘寿命。在这里手姓配体是出( s ) 一特赖氨酸和3 ，5 一二特丁基水杨醛在无水乙醇中发生缩合反应制得。 在此反应中选择v o ( a c a c ) 2 的量为0 2 5 m 0 1 ，手性配体的量为0 2 6 m 0 1 在二 硫化物为l m o l 的情况下用4 6 0 m l c h c l 3 作溶剂。其中手性配体稍过量，有助于消除 未配位v o ( a e a c ) 2 对反应的影响，因为仅使用v o ( a c a c h 反应并不发生，此类催化反 应又可称作配体促进的催化反应。 这一不对称催化氧化反应为异相反应，反应速度慢，易于控制反应的立体选择 性，且催化剂不易失活。反应条件温和，容易控制，反应后处理简单，低温下重结 晶可得光学纯产品。 在e l l m a n 等人的最新报道中1 ，又提出了叔丁基二硫的均相不对称催化氧化 山东大学硕士学位论文 反应，配体和异相反应有所不同，如下图： 叙h 供参考，但反应过程较异相反应难于控制。 配体是由市售( i r ，2 s ) - ( + ) - c i s a m i n o i n d a n o t 和3 ，5 二叔丁基水杨醛合成。 1 2手性特丁基亚磺酰胺的发展与探索 由上，我们知道叔丁基亚磺酰亚胺是经由叔丁基弧磺酰胺和醛酮缩合而 得。因此手性叔丁基亚磺酰亚胺的合成是后来手性胺类化合物合成的基础。在 e l l m a n 等人之前，a l c u d i o 和他的合作者们已提出了”1 制备对映体纯的叔丁基亚 砜和叔丁基亚磺酰胺的方法：混旋的叔丁基亚磺酰氯与二丙酮d - 葡萄糖 ( d ) 一d a g - o h 在碱性、e t 3 n i 甲苯条件下生成叔丁基亚磺酸酯，后者与二一( 三甲 基硅基) 氨基锂【l i n ( t m s ) 2 】力成，合成叔丁基亚磺酰胺。经k f - a 1 2 0 3 处理后，光 学纯的叔丁基亚磺酰胺以稳定的白色晶体析出。此晶状光学纯叔丁基亚磺酰胺非常 稳定，经到少1 8 个月的观察后，没有发现外消旋或分解。 斗呈舞2lin(t器mg)2soda彳l n i ) 、 斗f 菊丽矿彳n h ： 特丁基亚磺酰胺可以由此法制备，但是d a g 法对于大规模生产亚磺酰胺并不 成熟，而且这一方法要求高分子量的d a g 亚磺酸酯须经色谱法纯化，用此方法得 到的其它非对映皿磺酰类化台物同样要求可以色谱分离和价昂的高分子量的手性 山东火学硕士学位论文 的辅助剂。 为制得光学纯的叔丁基亚磺酰胺，e l l m a n 和他的合作者们提出了用叔丁基硫代 叔丁基亚磺酸酯和l i n h 2 在7 86 c 、t h f 液氨作溶剂时制备叔丁基亚磺酰胺1 6 “”。 斗k 八器 o n h 2 特丁基硫代亚磺酸酝作为一个手性特丁基亚磺酰基中阀体，可以与氨基锤发生 加成反应生成特丁基亚磺酰胺。按同样的方法，负碳离子，n 取代的金属胺盐和金 属亚胺盐可以取代特丁基硫代亚磺酸酯中的硫醇基，直接生成亚砜，亚磺酰胺和亚 磺酰亚胺，这些亲核取代过程都伴随着亚磺酰基硫上的构型翻转雌9 1 ，并且具有立 体专性。 虽然这一亲核取代反应过程的枧理还没有被完全证明，但是我们可以考虑s n 2 反应机理。亲核试剂的取代与离去基团的离去同步发生，并且伴随着亚磺酰基硫上 的构型反转。 r 8 l g皿卜斗g 以n u _ 盯 f f f n u 另外，也有对这一反应机理的另一种解释，那就是加成一消除反应机理【2 0 】。 告样l g 盖 。 lr _ j 因为在这一反应中，如果特丁基硫代亚磺酸的光学纯度非常高( 9 1 e e ) ，那麽 在0 5 m o l 或更大一点规模时，特丁基亚磺酰胺可以得到很高的产率( 9 1 ) ，并且没 有外消旋作用( 9 1 e e ) 。所以，用s n 2 机理来解释该反应，会比加成一消除反应机理 受合适些。因为加成一消除反应机理很容易造成外消旋。 y m + q：n s 吼 山东大学硕士学位论文 一：产g 一d m s m l g= i 一) 丈 r k 该反应产率高( 9 9 ) 且不发生混旋化，产物重结晶后得到的叔丁基亚磺酰 胺光学纯度 9 9 。 当叔丁基亚磺酸酯与金属铵盐如l i n h 2 、n a n h 2 等在一些溶剂中反应时( 这些 溶剂可能是四氢呋哺、二恶烷、二甲氧基乙烷或者乙醚) ，在7 8 。c 条件下，几小时 后并没有明显的反应。当加热至室温条件下，1 2 小时后可得到极少量外消旋的特丁 基亚磺酰胺。也曾有过关于( e t ) 2 n m g b r 与硫代亚磺酸酯的加成反应的报道，但都伴 随着光学活性的消失。外消旋作用是中间过渡态的旋转或其他可行性的机理下造成 的。更有趣的是，氨基锂( 8 - 1 2 e e ) 比可溶性小的氨基钠( o e e ) 参加反应时得到 的立体选择性产物更多。回收的特丁基硫代亚磺酸酯也几乎都是外消旋化体，这可 能是在反应过程中，当氨基锂浓度降低后。特丁基硫醇锂l i s ( t 8 u ) 作为副产物使特 丁基亚磺酸酯发生外消旋作用。 事实上，在o c 时特丁基硫代亚磺酸酯与2 5 m o l 的硫醇锂反应，9 0 分钟后，几 乎完全外消旋。相对而言，7 8 c 时，外消旋过程是非常缓慢的，如果硫醇负离子的 亲核取代在低温时非常快，那么就可以得到高立体选择性的产物。为了加快在低温 时金属氨盐的溶解速度，可以加入一些辅助剂冠醚喃作为混合溶剂如t m e d a ，但这 效果都不好。但是，当把液氨和四氢呋喃作为混合溶剂时，氨基锂与特丁基硫代亚 磺酸酯的反应几乎是自发地。特丁基硫代亚磺酸酯( 9 1 e e ) ，可以得到高产率、高 立体选择性的特丁基亚磺酰胺( 9 0 ，9 1 e e ) ，并且没有外消旋产物。 1 3 手性特丁基亚磺酰亚胺的发展与探索 d a v i s 等人较好的发展了n p 甲基苯亚磺酰基团2 2 , 2 3 ，可满足亚胺加成制备手 性胺的要求，能获得较高的立体选择性并已合成多种手性胺化合物： 卜 e 一心一n g ，一 弋芦 r 山东大学硕士学位论文 n u h 2 n 淤” 对甲基苯亚磺酰亚胺既稳定又易分离，亚磺酰基还可活化亚胺，其硫原子是构型稳 定的立体中心，可以保持平面对应选择的亲核加成，通过酸化可直接去掉亚磺酰基。 对一甲基苯亚磺酰亚胺化合扬的制各有以下几种途径： 最初，对甲基苯亚磺酰亚胺是由间氯过苯甲酸 2 4 , 2 5 氧化芳基次磺酰亚胺 ( a r s n = c r 2 ) 得到的混旋物。而光学纯的亚磺酰亚胺最早是由c i n q u i n i l 2 6 】等人利用 金属亚胺与a n d e r s e n 试剂 ( 1 r ，2 s ，5 r ) - ( 一) 一m e n t h y l 一( s ) 一p t o l u e n e s u l f i n t e 】 i ，0 p 一为l y l s o ，- a n d e r s e n i r ? f ( j 反应制得。 曼帅lylton久rs5i 知c = n 由江 ，j - d r r、t ( 2 0 _ 7 0 ) 。 通过相关途径，w i l l s l 9 1 等人利用光学纯的亚磺酰胺制备了亚磺酰亚胺的衍生物。 但是，这些a n d e r s e n t y p e 合成局限在较小范围内，因为这些金属亚胺是由有机锂或 格式试剂和芳腈合成的，其中r 基不为氢，时基不能用烷基代替 2 6 - 2 们。 一条较前应用广泛的对映体纯度高的途径是不对称氧化次磺酰亚胺3 3 0 】。将等 当量的手性氧化粼在室温下加入到次磺酰亚歉的四氯化碳溶液中反应，产物可通过 制各的t l c 分离，产率较高，光学纯度在8 0 9 0 。重结晶可大到9 7 。此氧化 剂为氮丙啶类化合物，曾广泛用于硫醚和硒醚的氧化。虽然这一方法较好，但要用 等当量的手性氧化剂，用t l c 一次只能分离很少的产物，分离工作费时，费力。 ，旦蚺 山东大学硕士学位论文 r a n 少p h - x 骂 0 r 为 s 豁+ 0 s ：一 一) - ( s ) ( + ) ( 一) 另外一条合成对甲基苯亚磺酰亚胺化合物的方法是一锅法”合成3 13 2 1 。它 是利用二( 三甲基硅基) 胺基锂( l i h m d s ) 和a n d e r s e n 试剂在- 7 8 c r t 和t h f 中 反应，生成的i i 和i ，这两种中间产物又互相反应生成硅基亚磺酰胺离子，随后 和醛、氟化铯在7 8 。c 下制得亚胺v ，r 基可为芳基、烷基、烯基、杂芳环等，其中 芳醛给出最高产率，其它醛给出对映体产率都在9 0 以下。同时，d a v i s 等人利用 此方法经一步得到亚磺酰胺，后再用此亚磺酰胺和醛、酮在4 a 分子筛或t i ( o e t ) 4 作用下缩合生成对甲基苯亚磺酰亚胺。 。、夕 ，s p - t 3 1 y l 、o 一- 。 i 3 。 sh p t o l y r j rv 几 _ 7 8 t or t f s - , n 叫嚣。， x ；l i ，h ，t m s i i i x d 。 s i m 厶 l 。 i 审 案。，s n i 磊kt o l y 一。 s i m e 3 n 大 山东大学硕士学位论文 ho 一s ， p - b l y l o 。 鲨2 ) s a t , n m d s i - i i c l ( 8 7 莹一t o l 1 s n h 2 一 p y 、 其中r = h m e 一 9 99 ：0 m ei - p r a l l y l m g b rc h 2 c 1 2 9 3 m ei - p r p h m g b rc h 2 c 1 2 m ei p rp h l it o l u e n e b ui p rp h l it o l u e n e b ui p rm e l 2 1 6 5 5 4 r 一人 n o ，s 丫 ； 西 博 邶 蛀 舛 娩 跎 2 3 4 5 6 山东大学硕士学位论文 由于是c t ，d 二取代的手性胺，与亚磺酰亚胺缩合的必须是羰基上有不同取代 基的酮。酮和亚胺的缩合要用更强的脱水剂，如t i ( o e t ) 4 。接下来的亚胺的1 ，2 加成 已被研究了。由于对甲苯磺酰亚胺的的烷基化曾被报道过【4 0 b , 5 1 ，由此作参考，起初 研究了亚胺和烷基溴化镁1 ，2 加成( e n t r i e s i ，2 ) 。在o 。c 下反应几个小时，最后分离 出单纯的异构体，产率分别为8 5 和9 3 。而用p h m g b r 时产率和光学纯度都很低 ( e n t r y 3 ) 。其它的有机金属如有机铈和铜酸盐，在o 。c 下，二氯甲烷溶液中不和特 丁基亚磺酰酮亚胺反应，而有机锂的加成具有良好的前景。用甲苯作溶剂，在一7 8 下快速反应得到较高的产率和非对映体选择性( e n t r y 4 - 6 ) 。为了在产率和非对映 体选择性上有所提高，添加一些路易斯酸或路易斯酸性更强的有机金属试剂的方法 也被尝试过，在滴加有机锂溶液之前，加入三烷基铝，这样添加剂三烷基铝先和酮 亚胺反应生成六元环中间体，有效地减少了副反应和显著地提高了非对殃体选择 性。 1 4 3 用于预测1 2 加成反应立体化学结果的机理1 5 3 】 # 址m r 2 ，i 似b 盎h 一 二转人m 2 r ， 山东大学硕士学位论文 彳o k 久r 3 皿i 恭r 3 一了o r r 2 1 5课题的选择及合成路线的设计 本论文选定由特丁基二硫化物制各手性胺路线，进而比较在此路线中各种具 体方法的优缺点。首先是两条非主流的反应路线，然后是从特丁基二硫开始的主流 路线。先是特丁基二硫不对称催化氧化生成硫代亚磺酸酯，它与氨基锂反应后得到 特丁基亚磺酰胺，光学纯度很高。然后特丁基亚磺酰胺与a 萘甲醛和苯甲醛，得到 两种亚胺。这两种亚胺分别与格氏试剂和有机锂加成，得到同一种手性胺a 萘基a 一苯基甲胺。 丫8 s 大警 一。9 丫5 n h ： ， 一u f ，0 h 7 攀丫弋锚0 m 吲e o h _ 1 1 o - 7 盼删一n a o h 孙一5 一： 萋f 大 y r 山东大学硕士学位论文 2 1 试剂 第二章实验准备 i 冰醋酸：( g l a c i a la c e t i ca c i dc h 3 c o o h ) d 1 0 4 9m p 1 6 7 。c 莱阳市经济技术开发区化学试剂厂 2 浓盐酸：( h y d r o c h l o r i ca c i d h c l ) 3 7 3 8 d 1 1 9 3苯：( b e n z e n ec 6 h 6 ) f w 7 8 0 d 0 8 7 9 n d 2 1 1 5 0 1 8 m p 5 5 cb p 8 0 1 c 上海市试剂一厂 4无水乙醇( e t h a n o l ，9 5 ，c 2 h s o h ) ，f w 4 6 0 7 a r b p 7 8 5 1 cd o ，7 8 9 3 ，莱阳市经济技术开发区化学试剂厂 5 乙酸乙酯：( e t h y la c e t a t e ，c h 3 c o o c 2 h 5 ) a r m p 7 7 0 6 c f w 8 8 1 1 d o 8 9 9 。0 9 0 1莱阳市经济技术开发区化学试剂厂 6 v o ( a c a c ) 2 ( v a n d a la c e t y l a c e t o n a t e9 5 、a l d r i c hc h e m i c a lc o m p a n y i n c 直接使用 7间苯二酚：( r e s o r c i n o l ，c 6 h 6 0 2 ) a rf w1 1 0 1 1m p 1 0 8 1 1 2 。c 北 京化学试剂公司 8亚硫酸氢钠：( s o d i u mb i s u l f i d e ，n a h s 0 。)白色结晶d 1 4 8 莱 阳市经济技术开发区化学试剂厂 9浓硫酸：( s u l f u r i ca c i d ，h 2 s 0 4 ) 9 8 d 1 8 3 4天津市试剂一厂 1 0 甲醇：( m e t h a n o l ，c h 3 0 h ) a r f w 3 2 0 4 d 0 7 9 1 - 0 7 9 3 b p 6 4 9 6 。c华美医用化学试剂有限公司 1 1氯仿( c h l o r o f o r m ，c h c i s ) a r f w 1 1 9 3 8b p 6 1 2 。c ：d 1 4 7 1 1 4 8 4 9 m l 。莱阳市经济技术开发区化学试剂厂 1 2特丁基二硫 ( t e r t - b u t y l d i s u l f i d e ，c z h i s s 2 ，9 7 ) f w 1 7 83 6 b p 2 0 0 - 2 0 1 d 0 9 2 3 a l d r i c hc h e m i c a l c o m p a n y i n c 1 9 山东大学硕士学位论文 1 3 过氧化氢( 3 0 ) ：( h y d r o g e n p e r o x i d e h 2 0 2 )青岛江山化学试 剂厂。 1 4无水硫酸钠( s o d i u m s u l p h a t en a 2 s 0 4 9 9 ) f w 1 4 2 0 4 天津 市耀华化工厂，加热干燥后使用。 1 5 正己烷：( n h e x a n e ，c 6 h 1 4 ) a r f w 8 6 0 d 0 6 5 8 0 6 6 2 9 m l m p 6 8 c 天津市化学二厂试剂二厂。 1 6 氮气( n i t r o g e n ，n 2 ) f w 1 4 0 高纯 1 7 四氢呋喃( t e t r a h y d r o f u r a n ，c 4 h 4 0 ) a r f w 7 2 1 1 b p 3 2 。c d 0 8 8 6 0 8 8 9 9 m l 莱阳市经济技术开发区精细化工厂。 1 8 1 9 试剂厂 2 0 化学试剂厂。 液氨( a m m o n i a , n h 3 ) b , p 一3 3 5 c 山东省科学院 锂块( l i t h i u m ，l i ) f w 6 9 4 1 d 0 5 3 4北京有色金属 硝酸铁 ( f e r r i c n i t r a t e f e ( n 0 3 ) 3 9 h 2 0 ) f w 4 0 4 0 0 北京双环 2 1氯化铵( a m m o n i u mc h l o r i d e ，n i - 1 4 c 1 ) a r 9 9 5 f w 5 3 4 9 莱阳市经济技术开发区精细化工厂。 2 2乙醚 ( d i e t h y l e t h e r ) a r c 4 h i o o f w7 4 1 2 m p 3 4 5 c d 0 7 1 3 0 0 7 1 5 0 9 m l 天津市化学试剂一厂。 2 3氯化钠( s o d i u mc h l o r i d e ，n a c l ) d 2 1 6 5莱阳市经济技 术开发区精细化工厂。 2 4 苯甲醛( b e n z a l d e h y d e ，p h c h o ) f w 1 0 6 1 3 b p 1 7 7 1 8 1 d 1 0 4 5 1 0 5 0天津市化学试剂一厂。 2 5硫酸镁干燥剂( a n h y d r o u s m a g n e s i u m s u l f a t e ) f w 1 2 0 3 6 上海试剂四厂预先加热处理 2 6二氧甲烷 ( m e t h y l e n e d i c h l o r i d e ，c h 2 c 1 2 ) b p 3 9 4 1 。c 2 0 山东大学硕士学位论文 d 1 3 2 5 1 3 3 0 9 m l 天津市化学试剂一厂。 2 7硅胶g ( 薄层层析用) 颗粒度l o 4 0 u青岛海洋化工厂加热 处理活化后使用。 2 8 刨花镁( m a g n e s i u m ，m g ) f w 2 4 3 0 d 1 7 4预先处理做 成刨花镁。 2 9无水乙醚 ( a n h y d r o u sd i e t h y l e t h e r ,c 4 h i o o ) d 0 , 7 13 0 - - 0 7 15 0 9 m 1天津化学试剂一厂干燥重蒸后使用。 3 0 试剂一厂。 3 1 浓硫酸( s u l f u r i ca c i d ，h 2 s 0 4 ) 9 6 9 8 d 1 8 3 4 天津市 萘( n a p h t h a l e n e ，c i 0 h 8 ) a r f w1 2 8 ，1 8 m p 8 0 8 2 c天津广成化学试剂有限公司 3 2硫酸二甲酯 ( d i m e t h y l s u l f a t e c 2 h 6 5 0 4 ) c pf w 1 2 6 1 3山东桓台精细化工有限公司 3 3锌粉( z i n cp o w d e rz n )含量 9 0 f w6 5 3 8 上海硫酸厂工贸有限公司 3 4三氯氧磷 ( p h o s p h o r u s o x y c h l o r i d ep o c l 3 ) a r f w 1 5 3 3 7 沸程1 0 4 1 0 9 4 c上海事新化工试剂厂 3 5甲苯( t o l u e n ec 7 h g ) a rf w9 2 1 4 b p 1 i o 。c 天津广成化学试剂有限公司 3 6异丙醇 ( i s o - p r o p o lc 3 h s o ) a r f w6 0 1 0 b p 8 0 山东化工研究院 3 7一氯代苯 ( m o n o c h l o r o b e n z e n e c 6 h s c l ) c pf w 11 2 5 6 沸程1 3 0 1 3 2 6 c中国医药( 集团) 上海化学试剂公司 3 8四氯化碳( c a r b o n t e t r a c h l o r i d e c c l 4 ) a r f w1 5 3 8 2 莱阳市经济技术开发区精细化工厂。 2 1 山东大学硕士学位论文 3 9对甲基二苯二硫 ( 4 ，4 一d i m e t h y ld i p h e n y l d i s u l f i d e c 1 4 h 1 4 s 2 ) 含量= 9 9 1 4 f w2 4 6 浙江寿尔福化学有限公司 4 0 二苯二硫( d i p h e n y l d i s u l f i d e c 1 2 h l o s 2 ) 含量= 9 9 ，8 8 f w2 1 8 浙江寿尔福化学有限公司 4 1溴素( b r o m i n e b r 2 ) a r 9 9 5 f w1 5 9 8 1天津市 大茂化学仪器供应站 4 2硝酸银( s i l v e rn i t r a t e a g ) a rf w16 9 8 7上海 试剂一厂 2 2试剂预处理 1氯仿：用无氧化二磷干燥后，重新蒸馏蒸出，以除去水。因为有水存 在时，不对称氧化异相反应效果很差，直到反应最后，下层溶液都是浑浊液。 2四氢呋哺：在四氢呋喃中加入钠块，加热回流，回流冷凝器上加氯化 钙干燥管，直到再加入钠块时无气泡冒出，约需3 6 小时。然后重新蒸出，注意 在蒸出时要加干燥管干燥。 3氯化铵：把氯化铵碾细，这样可使氯化铵易溶于溶剂中，以便于反应 容易进行。 4碳酸钾：把颗粒碾细，这是为了使异相反应更快进行。 5无水乙醚：做格氏试剂时所用无水乙醚，必须除水。用钠块回流除水， 直到加入钠块不再冒泡为止，约需2 4 小时。回流冷凝器上加氯化钙干燥管，蒸 出后，瓶内加钠块，备用。 6刨花镁：对镁表面不光泽的，用砂纸捺。 2 3 非商品试剂的制备 2 3 1萘甲醛的制各 山东大学硕士学位论文 墨鐾里醛 。 干h c i ( g ) 冰醋酸 【】趟4 ， r e f l u x2 h c h = o 向1 0 0 0 m l 三口瓶中加入4 0 9 多聚甲醛和5 1 2 9 冰醋酸，机械搅拌，室温下通 干燥的氯化氢气体，出口接浓硫酸鼓泡器，直到增重5 5 9 为止，如果多聚甲醛有 少部分不溶，微热以使其完全溶解，然后加入t 2 8 9 萘。密闭烧瓶，水浴加热至 6 0 。c ，在此温度下反应1 8 2 0 小时。然后冷至室温，慢慢倒入2 l 冷水中，分 出油层，水层用苯萃取，合并的油层用水洗，然后用无水n a 2 s 0 4 干燥，先蒸出 苯，再减压蒸出l 一氯亚甲基萘，得1 5 8 9 ，产率9 0 。 取5 0 9 l 一氯亚甲基萘，7 9 9 六次亚甲基四胺和2 3 5 m l 冰醋酸加入到5 0 0 m l 三口瓶中，加热回流5 小时，稍降温，加入1 0 0 m t 浓盐酸，升到回流温度后降到 室温，然后用3 0 0 m l 乙醚提取，水洗，再用1 0 0 m l1 0 n a e c 0 3 溶液洗涤，再水 洗，无水n a 2 s 0 4 干燥后回收乙醚，剩余馏分减压蒸馏得3 3 9o 一萘甲醛，产率 7 5 。 在萘甲醛颜色变黄时，有一部分已经被氧化，这时应该用乙醚溶解，降至0 后，滴加过量5 0 的亚硫酸氢钠饱和溶液，搅拌l 小时后，升至室温，过滤， 先用水洗，再用苯洗。滤饼加入等量的1 0 的 i c l 溶液，回流半小时，降温 用乙醚提取两次，合并的油层用无水n a e s o 一干燥后回收乙醚，剩余馏分减压蒸 馏得纯q 一萘甲醛。经核磁谱图分析与文献值相符。 2 3 21 一溴代萘的制备 避c c l 4 觉 山东大学硕士学位论文 取1 2 8 9 萘和1 9 0 m l c c l 4 ，放入5 0 0 m l 二口烧瓶中，磁力搅拌，接冷凝管， 冷凝管上口连一漏斗，漏斗倒扣在盛满水的烧杯上，先用滴液漏斗在2 小时内匀 速滴加1 9 m l 液溴，液体慢慢变红，萘也陧慢溶解。余下的1 9 m l 液溴2 4 小时滴 加完，再继续搅拌2 4 小时。1 2 5 92 0 的n a o h 热溶液加入到烧瓶中，溶液很快 变成微黄色，冷却后水蒸气蒸馏，c c h 被蒸出后，分出油层，用n a o h 干燥。 滤出n a o h 后即得1 一溴代萘1 7 0 9 ，产率5 9 2 。 2 4 产品确认 l熔点： 所得产品及各中间体，用熔点仪测其熔点，与文献值比较初步定性。若遇文 献没有报道的化台物，要尽量做到纯净，再测熔点。 2核磁氢谱： 有标准谱图的产品及中间体，与标准谱图比较，若无，根据位移值，强度和 峰数分析。 2 。5 实验仪器 国产光学显微熔点仪 国产z f - i 型三用紫外分析仪 日本产j e o lf x 一9 0 q 核磁共振仪 上海产数字式w z z - 2 型自动旋光仪 电光分析天平 第三章手性胺的合成 3 1 手性特丁基硫代亚磺酸醋的合成 3 1 1 原理 特丁基二硫在催化剂作用下，以干燥重蒸后的氯仿作溶剂，以过氧化氢为 氧化剂，进行异相反应，生成特丁基硫代