（物理化学专业论文）核酸碱基分子的异构化及质子迁移的理论研究.pdf

四川大学硕士学位论文 核酸碱基分子的异构化及质子迁移的理论研究 物理化学专业 研究生张慧指导教师薛英 核酸碱基衍生物被发现存在于许多生物体系中，在临床医学上非常重 要。 对核酸碱基及其衍生物等生物分子的构象和互变异构现象以及质子迁移 的 研究是了解核昔酸和核酸的结构特征和生物学功能的基础。 我们对两个重 要核酸碱基分子: 2 , 4 一 二硫基胸腺啼吮和2 一经基咪哇分子及其硫代氧取代 物进行了系统的理论研究。具体的研究结果如下: 1 .采用密度泛函方法在b 3 l y p / 6 - 3 1 + g * 水平上研究了2 , 4 一 二硫基胸腺啼吮 孤立分子和水合物的异构体的相对稳定性和可能的质子迁移反应， 分析了水 分子的参与对2 , 4 一 二硫基胸腺啥吮异构体的相对稳定性和质子迁移速率的 影响。 结果表明: 该分子在气相中只存在一种稳定构型， 水分子的参与未改 变2 , 4 一 二硫基胸腺嚓吮各异构体的稳定性顺序， 但大大降低了质子迁移过 程的活化能垒。 2 .采用从头算方法在 m p 2 / 6 - 3 1 + g * 水平上研究了 2 -轻基咪哇分子和 2 - 疏基咪哇分子在孤立分子和一水合物的异构体的相对稳定性和可能的质子 迁移反应，分析了一个水分子的参与对2 -轻基咪哇分子和2 -疏基咪哇分 子异构体的相对稳定性和质子迁移速率的影响， 采用m o n t e c a r l o 方法研究 了两个分子、四个体系在水溶液中反应的溶剂化效应。结果表明:2 -经基 咪哇分子和2 -疏基咪哇分子在孤立分子和一水合物的稳定异构体相同， 都 为酮式，四个质子迁移反应的优势方向都是朝生成酮式异构体的方向进行。 四个质子迁移反应在水溶液的活化能垒都有不同程度的降低， 产物的能量也 得到降低， 其中2 -疏基咪哇的一水合物的质子迁移反应的活化能垒降低最 显著。综合气相和水相的计算结果，2 -轻基咪哇一水合物和 2 -琉基咪哇 一水合物的质子迁移反应较易进行，可以很容易被实验观察到. 四川大学硕士学位论文 关键词:核酸碱基衍生物 2 , 4 - 二硫基胸腺嗜咤 2 一轻基咪哇 2 一疏基咪哇 异构化 质子迁移 溶剂化效应 四川大学硕士学位论文 t h e o r e t i c a l s t u d y o n t a u t o m e r i s m a n d p r o t o n t r a n s f e r o f n uc l e i c a c i d b a s e s s p e c i a l t y : p h y s i c a l c h e m i s t ry g r a d u a t e s t u d e n t : h u i z h a n g s u p e rvi s o r : p r o f y i n g x u e n u c l e i c a c i d b as e s a n d t h e i r t h i o d e r i v a t i v e s a r e f o u n d i n m a n y b i o l o g i c a l s y s t e m s a n d t h e y a r e v e ry i m p o r t a n t fr o m t h e c l i n i c a l p o i n t o f v i e w . t h e r e s e a r c h e s o n t h e c o n f o r m a t i o n a n d t h e t a u t o m e r i c e q u i l i b r i a a n d p r o t o n tr a n s f e r o f n u c l e i c a c i d b as e s a n d t h e i r t h i o d e r iv a t iv e s s y s t e m a r e t h e b a s e s o f u n d e r s t a n d i n g t h e c o n s t r u c t i o n a l c h a r a c t e r s a n d b i o l o g i c a l f u n c t i o n o f n u c l e i c a c i d . i n t h i s w o r k , w e h a v e s t u d i e d t w o i m p o r t a n t n u c l e i c a c i d m o l e c u l e s : 2 , 4 - d i t h i o t h y mi n e , 2 - i mi d a z o l o n e a n d t h e i r t h i o d e r i v a t i v e s : 1 . t h e d f t ( b 3 l y p / 6 - 3 1 + g * ) m e t h o d w as u s e d t o s t u d y t h e r e l a t i v e s t a b i l i t i e s a n d p r o b a b l e p r o t o n t r a n s f e r i n i s o l a t e d a n d 2 ,4 - d i t h i o t h y m i n e m o l e c u l e s i n g as p h as e . t h e e ff e c t s o f w a t e r o n r e l a t i v e s t a b i l i t i e s a n d t h e r a t e o f t h e p r o t o n t r a n s f e r w e r e a n a l y s e d . t h e t h a t o n l yf o r 2 , 4 - d i t h i o t h y m i n e n t e r a c ti o nmo l e c u l e d o s e n o t c a n e x i t s i n g as p c h a n g e t h e o r d e r o f r e l a t i v e r e s u l t s i n d i c a t e g ash o s e . t h ea s s t a b i l i t y a n d d e c r e as e s t h e a c t i v a t i o n b a r r i e r s o f t h e p r o t o n t r a n s f e r re a c t i o n s f o r 2 ,4 - d i th i o t h y m i n e . 2 . we h a v e s t u d i e d t h e r e l a t i v e s t a b i l i t i e s a n d p r o b a b l e p r o t o n t r a n s f e r i n i s o l a t e d a n d m o n o h y d r a t e d 2 - i m i d a z o l o n e a n d 2 - t h i o i m i d a z o l o n e m o l e c u l e s i n g as p h a s e u s i n g a b i n i t i o ( mp 2 / 6 - 3 1 + g * ) m e t h o d . t h e r e s u l t s s h o w t h a t f o r b o t h m o l e c u l e s t h e k e t o t a u t o m e r i s t h e r e l a t i v e l y s t a b l e c o n s t r u c t i o n i n i s o l a t e d a n d m o n o h y d r a t e d s t a t e s . mo n t e c a r l o ( mc ) s i m u l a t i o n w i t h fr e e e n e r g y p e r tu r b a t i o n ( f e p ) t e c h n i q u e s h a v e b e e n u s e d t o s t u d y t h e p r o t o n t r a n s f e r re a c t i o n o f t w o m o l e c u l e s s y s t e m i n w a t e r . t h e c a l c u l a t e d fr e e e n e r g i e s o f 四川大学硕士学位论文 a c t i v a t i o n a n d t h e r e l a t i v e e n e r g y o f p r o d u c t i o n o f f o u r p r o t o n t r a n s f e r r e a c t i o n s a r e f o u n d t o b e l o w e r t h a n i n g a s p h a s e a n d t h e r e d u c t i o n o f fr e e e n e r g i e s o f a c t i v a t i o n o f 2 - t h i o i m i d a z o l o n e s y s t e m i s f o u n d t o b e m o s t s i g n i f i c a n t . a l l t h e r e s u l t s s h o w t h a t t h e p r o t o n t r a n s f e r r e a c t i o n o f m o n o h y d r a t e d 2 - i m i d a z o l o n e a n d 2 - t h i o i m i d a z o l o n e c o u ld o c c u r e a s i l y in g as p h a s e a n d i n w a t e r a n d t h e y c o u l d b e o b s e r v e d e a s i ly e x p e r i m e n t a l l y . k e y w o r d s : n u c l e i c a c i d b as e s，2 ,4 - d i t h i o t h y m i n e， 2 - t h i o i mi d a z o l o n e , p r o t r o p i c t a u t o m e r i s m, s o l v e n t e ff e c t 2 - i mi d a z o l o n e 四川大学硕士学位论文 第一章绪论 1 . 1 理论背景 核酸碱基衍生物被发现存在于许多生物体系中，在临床医学上非常重 要。 对核酸碱基及其衍生物等生物分子的构象和互变异构现象以及质子迁移 的研究是了解核普酸和核酸的结构特征和生物学功能的基础。 例如核酸碱基 及其衍生物的特定异构体通过分子氢键形成始终是互补的碱基对是 d n a呈 双 螺 旋 结 构 的 关 键; 核昔 类 似 物 是 正 在 发 展 和日 益受 到 人 们 重 视的 抗h i v 爱 滋) 和h b v( 乙肝) 病毒的 药物， 也是能够使大脑兴奋受到控制的神经 信息传递物质; 啼睫碱及其衍生物同样在临床医学上有非常重要的作用。 例 如: t r n a 中 确定有2 一 t h i o c y t o s i n e ( 2 - 硫代胞核喀吮) ， ， 2 - t h i o u r a c i l ( 2 一 硫代脉啼淀)【， 和4 -t h i o u r a c i l ( 4 - 硫代脉啼咙) 3 - 5 存在。 很多 在临床上有效的药物里应用了大量的硫代胸腺喀吮6 - 10 。 值得注意的是: 这 些药物分子中的硫基存在的位置对它的生物活性至关重要。例如， 2 - t h i o u r a c i l ( 2 一硫代脉啥淀)可以抑制甲状腺的活性，而 4 -t h i o u r a c i l ( 4 一 硫代服喀 ) 不可以 川 。 另外， 这些异构体在诸如自 发和诱导的诱变、 质子转移和酶催化等生物过程中也起着重要的作用。 质子迁移反应是化学和生物学中最简单但是又是最重要的反应之一。 13-31) . ok uy alna一 yo sh ida zs-n . o k u y a m a - y o s h i d a 研 究 了 氨 基 乙 酸 在 水 溶 液 中 的 分 子 内 的 质 子 迁 移反应，m . n a g a o k a z 发展了在甲 胖和水溶液中 质子迁移反应的分子力学方 法和研究了 动力学过渡态。l . g o r b 11 1 - z ， 使用从头算方法在m p 2 / 6 - 3 1 g ( d ) 水 平上研究了胞核喀吮和硫代胞核啥吮的分子内的质子迁移反应， p e r v i n a n a l c i v c i r z 30 使用 a m 1 , p m 3 半 经 验 方 法研 究了 r 碱 及 其衍 生 物 在 气 相 和 水溶液中的异构化现象和质子迁移反应。 生物学过程都是在溶剂中特别是在水中进行的。 在这种情况下， 溶剂就 对确定处于溶液中的 物质的性质和反应活性起着关键性的 作用。 溶剂不仅可 以 影响分子的电子性质，分子中核的分布， 光谱性质，异构平衡和酸碱性， 还可影响反应过程的速率和机理。3 1 化学和生物学过程的溶剂效应是相关 四川大学硕士学位论文 基础科学和应用科学( 如分子光谱学， 分子动态学， 环境科学和药物设计等) 的重要课题之一，也是理论研究与实验研究紧密结合并相互促进的典范之 一。32 因此， 对生物体系某些生物学过程的 溶剂效应的理论研究， 对于在 理论上阐明环境对生物分子性质和反应活性的影响的实质， 剖析和理解相关 实验结果， 进而为探讨在自然条件下生物分子的结构稳定性和生物学功能的 分子基础提供有用的信息，有着重要的理论意义和应用前景。 核酸碱基衍生物等生物体系在溶液中的构象、 异构平衡和质子迁移过程 的 实 验和理论研究是当 前国 际 上非 常 活跃的 研究课 题之一。 如a l a g o n a 等【33 采用从头算h f / 6 - 3 1 g * 和m p 2 / 6 - 3 1 g * 方法和自 洽反应场方法 ( p c m 模型) 研 究了中性和 n上质子化的去甲肾上腺素分子气相和水溶液中的构象柔性及 分子内和分子间氢键的特性，并检验了一 n h 2基内旋转的势能曲线与环上和 端链一 o h基的取向的相关性;g o d d a r d i i i 等【3 利用密度泛函理论 b 3 l y p / 6 - 3 1 + + g * * 和p o i s s o n - b o l t z m a n n 连续介质模型相结合研究了中 性和 离子化形式的8 一 氧代鸟嚓吟在水溶液中的异构体的稳定性和p k a 值，计算 结果显示出与实验上得到的8 - 氧代鸟昔和8 - 氧代脱氧鸟昔的数据很好的相 关性， 探索了鸟嚓吟8 位上的氧取代以 及n 原子上的质子化和去质子化对氢 键特性和碱基对形成的影响; f l o p p e 等3 5 通过对核昔和核昔酸中 糖基内 旋 转构象在m p 2 / 6 - 3 1 g * 水平上的量子力学计算，研究了d n a中内秉构象热力 学性质与糖基内旋转的关系， 得到了d n a 的优势构象形式b ， 解释了核昔的 构象性质对核酸结构的影响: o z b a k r 等3 对服嚓吮、 5 - 氟代脉啥吮和胸腺 啼咤在气相和水溶液中的异构化进行了 h f / 6 - 3 1 g * , m p 2 / 6 - 3 1 g * *和 b 3 l y p / 6 - 3 1 g * * 水平上的理论研究，溶质与溶剂的相互作用描述采用 o n s a g e r 的自 洽反应场方法， 其结论与实验结果相吻合; 还有关于核酸碱基 衍生物中孤立分子和水助的质子转移反应的溶剂效应的量子力学和直接动 力学 计算的 文献报道3 7 . 3 8 . 2 8 。 近年来在描述化学和生物学分子体系的 溶剂效 应的理论方法方面也有很大的进展3 1 。 这些方法包括: 连续溶剂介质模型的 自 洽反应场理论( o n s a g e r , p c m , i p c m , s c i p c m ) ，经典的离散模型: m o n t e c a r l 。 和分子动力学模拟， 基于分子拓扑性和溶剂可及表面的经验方法， 量 子力学/ 分子力学 q m / m m ) 方法， 经典的连续静电方法: 基于简单孔穴的多极 四 川大学硕士学位论文 展式方法、 一般的b o r n 模型和经典的m s t 方法， 以 及其它的 方法: l a n g e r v i n 偶极模型( l d ) 和参考相互作用位点模型( r i s m ) 。 尽管在核酸碱基衍生物的构象/ 异构平衡和质子迁移的溶剂效应的理论 研究领域内进行了许多工作， 但仍存在一些问题。由于碱基衍生物是结构复 杂的较大的分子， 且溶液中包含众多的溶剂分子， 纯粹的量子力学描述是不 可能的。目前对溶液体系中的溶剂大都采用连续介质自洽反应场模型 ( s c r f ) . 7 j - 3 fi . 79 这样虽可降 低所 讨论 体系的自 由 度， 但不能 得到局部的溶 质一 溶剂相互作用 ( 比如氢键作用)的详情。而这种相互作用的正确表述， 特别是氢键和第一溶剂化层中溶剂的占 据和取向的详情， 对于揭示溶剂分子 对反应体系的结构和性质影响的因素是十分重要的。 1 .2 d f t 方法原理及其应用 b o rn - o p p e n h e i m e r 近似虽然将电 子和核的 运动分开， 但我们面临的依 然是一个庞大的多电子体系，需要进一步简化以提高计算精度和计算效率。 从t h o m a s - f e r m i 模型的出现开始， 经过7 0 多年的发展密度泛函理论( d f t ) 已成为一门理论基础完备、计算方法多样的量子理论体系。d f t理论与分 子轨道理论并齐是人们探讨分子体系的有力理论工具。 1 9 6 4 年， h o h e n b e r g 和k o h n 给出 了 完 备密 度泛函 理论的 两个 基本 定 理。 第一个定理认为电子密度可以 取代电子体系的电子个数和外部势能， 完全确 定哈密顿算符， 进而确定体系基态的所有性质。 第二个定理给出了密度函数 表 征 基 态能 量的 能 量变 分原 理。 这 两 个 重 要的定 理 后来 被l e v y 发 展。 随 后， k o h n 和s h a m则证明了如何用等价的自 洽单电子方程组来代替多电子问题。 1 . 2 . 1 d f 丁 方法原理 1 . k o h n - s h a m 方程 对于电 子态q r , k o h n - s h a m总 能 量 泛函 可写作 四川大学硕士学位论文 d 卜 氏 户1 + d 班 v 兰2m 一 俨 户. 艺苦 2 一- 。 r n ( , ) n ( r ) , +下 万 i 一寸份一六下月召 l ir一r 3 r d r + : 、 。 仁 n ( r ) + e jan q r ， ) 这 里e ;。 代 表 的 是 位 于扭: 处的 核 之间 的 库 仑 能， 核 之间 的 总的 相 互作 用 静电 势， n ( r ) 代 表的 是电 子 密 度， n (r ) 一 2 艺 iv i (r ) 2 ( 1 . 1 ) v ,， 代表的是电 子与 它由波函数定义为: ( 1 . 2 ) e x c fn ( , ) 代 表 的 是 交 换 一 相 关 泛 函 。 但 是 只 有k o h n - s h a m能 量 泛 函 的 极小值才有物理意义。在极小值处，k o h n - s h a m 能量泛函即为核位于位置 r . 处 时 整 个电 子 体 系 的 基 态 能 既然只有k o h n - s h a m 能量泛函的极小值才有物理意义，因此有必要确 定使. k o h n - s h a m 能量泛函最小化的波函数w + 。该波函数可通过求解 k o h n - s h a m方程的自 洽解获得: 卜 h22m 一 :的 (r)+ v. (r)+ v. o l一 (r，一 (r) ( 1 . 3 ) 这 里vv ， 是电 子 波函 数， ， 代 表的 是k o h n - s h a m本 征 值， 咋代 表的 是电 子的h a r t r e e 势: ve (r，一 r ( 3ri ( 1 . 4 ) 交换相 关势v x c 则由 泛函的导 数定义: 8 e ， n ( r ) ) v x c fi r ) = 一管洲二 o n 犷) ( 1 . 5 ) 由 此 可 看 出 ， k o h n - s h a m 方 程 将 相 互 作 用 的 多 电 子 体 系 问 题 投 影 在 有 效 势中 运动的 ( 由 于受其它电子的 作用) 无相互作用的单电子体系问 题。 如果交 换一相关泛函能准确地知道， 将该泛函对密度求导就会得到包含交换和相关 效应的交换一 相关势。k o h n - s h a m方程是多电子体系经 b o rn - o p p e n h e i m e r 四川大学硕士学位论文 近似下 的电子运动方程的精确解的近似描述， 下面我们将简短地回顾一下对 分子和原子有广泛应用价值的模型。 2 . 局域密度近似 ( l o c a l i z e d d e n s it y a p p r o x i m a t i o n , l d a ) h o h e n b e r g - k o h n定 理 启示 人 们可以 用 某 种近 似方 法 将交 换一 相关 能 描 述为电 子密度的函数。 局域密度近似就是用来描述电 子体系的 交换一 相关能 的最简单方法。 在局域密度近似下， 电子体系的交换一相关能是这样构造的: 假定电子气中的每个电 子在位置; 处的交换相关能等于均匀电 子气( 在位置 ; 处与电 子气具有相同的密度) 中 每个电 子的交换相关能， 这样就有 e x c n r j = j e x c r 卜 (r )d r ( 1 .6 .a ) 而且 s e ,j n (r ) _ a lo . ( r ) l 8 n l r ( 1 . 6 .b ) , -, (r ) 二 e x c n r 1j( 1 . 6 .c ) l d a方法假定交换相关能泛函完全是局域的。对于均匀电子气，现有 许多参数化的交换一相关能泛函， 这些不均匀型的参数计算出来的总能量非 常相近。 它们均是用内 插公式将高密度电子气的交换一相关能的准确结果链 接起来，计算出中等的和低密度电子气的交换一相关能。 然而 l d a方法没有对位置r 处由于受到附近不均匀电子密度作用的交 换相关能进行校正。 虽然这个近似方法的本质是不准确的， 但用这个方法计 算出的结果却很成功。 早期的研究工作表明 局域密度近似方法的成功可归因 于该方法对交换相关空穴给出了正确的求和准则。 此外， 人们做了许多努力 以 试图改进l d a方法。 3 . 广义梯度近似( g e n e r a l i z e d g r a d i e n t a p p r o x i m a t i o n , g g a ) 由 于l d a方法自 身的局限性，该方法虽然能够很好地再现体系的几何 结构特征， 但在某些情况下， 用该方法计算得到的能量特征却与实验相差甚 远。 因此， 人们试图对该方法进行改 进以 得到更好的计算结果。 广义梯度近 似就是对l d a方法加以改进后更好的一种近似方法。 近几年来，无数的理 论研究结果表明， 与l d a方法相比 较， g g a方法能够给出更好的能量特征。 四川大学硕士学位论文 由于局域密度近似方法对体系中的每一点都使用均匀电子气的交换相 关能， 而未考虑真实电荷密度的分布， 那么当分子中的密度急剧变化时， 即 电荷密度的分布极不均匀时，用l d a方法得到的交换一相关能与实际情况 就会有很大的偏差。 如果考虑了电荷密度的梯度的话， 那么这个偏差就能得 以 校正。g g a方法就是认为交换一相关能不仅是电 荷密度的泛函，而且也 是电荷密度梯度的泛函，从而在l d a方法的基础上提高了计算精度。 e ,= e ., , ( , i v n ( r ) ( 1 .7 ) 目 前在g g a近似下己有多种形式的交换相关能泛函， 如p w9 1 , p b e , r p b e等。 4 . d f t理论自 洽迭代方法 在实际计算中，可以由交换一 相关能的近似描述来导定交换一 相交势。相 应 的k o h n - s h o m方 程习 惯 用 一 组 基函 数 来 展 开v , ( r ) vv ( i ) = 艺c a x k ( r ) ( 1 . s ) 现在解 k a h n - s h o m方程转化为找出一组本征向量，并从久期方程中求 出本征值和本征向量。 在早期将d f t方法运用于分子体系中， j o h n s o n 用散射平面波作为基函 数， 交换一 相关能仅用x a 方法中的交换能e x 来描述，单此方法不能成功用 于分子结构和键能的研究。 后来， 随着新的精确积分方法的出现， 许多特殊 算法也得到了发展。 基于d f t原理的各种各样的自 洽场方法对研究大分子问题较常规分子 轨道从头算方法优越得多，尤其是 d f t方法在处理过渡金属络合物合金属 表面团簇问题上有独特的优势。现在较流行的d f t算法有:局域密度近似 s v wn ，局域梯度修正b l y p ,混和 h f / d f t方法 b 3 l y p , b 3 p w9 1 ，离散 变分法 d v m和广义梯度近似 g g a等。 四川大学硕士学位论文 1 . 2 . 2 d f 丁 方法应用 运用基于 h f理论或相关方法优化有机物的结构并使键长的误差在 士 。 .0 2 a附近已是一种常规计算，但在过渡金属化学中，从头算方法，尤其 在h f 水平上， 在此领域的应用通常是失败的。 从头算方法在过渡金属化学 中计算键长的误差可达0 .2 人 。 h f 方法不足以给出过渡金属络合物的可靠结 构参数的缺陷可以归结于近衰减相关误差。 这种方法的缺陷可以通过组态相 互作用方法来弥补。 但是， 组态相互作用方法非常费时， 并不适合于程序化 的分子结构优化。相比之下，d f t方法对分子的构型优化是非常精确的计 算方法。 随着密度泛函公式中引入能量梯度的解析表达式的进一步推导， 以 及相关公式和积分应用于计算机程序中，采用 d f t方法优化分子结构已被 广泛应用。对有机分子的键长、键角的计算，d f t方法的计算水平相当于 m p : 从头算的计算水平。 据报道， d f t 方法的计算误差一般为: 键长， 0 .0 1 a左右;键角，1 “ 左右。计算过渡金属络合物的键长的误差为0 . 0 5 a左右， 这个误差远远小于 h f方法计算水平的计算误差。若考虑交换一 相关能的非 局域修正，d f t方法的计算结果和实验值吻合得更好。 基于红外和拉曼光谱的实验数据来确定分子的谐力场得到了计算化学 发展的有力协助。 用h f 方法计算分子的振动基频和力场已经是一种常规性 的计算。由于多键分子中近衰减误差的存在，h f方法对分子振动基频的计 算并不是理想的方法。这种误差可由 mp : 考虑电子相关在很达程度上给予 消除。运用d f t方法同样能消除单电子近似引起的误差。在d f t框架中， 采用计算能 量导 数的 方法使得用p u l a y 方法计算振动基频变得可行。 总的 来 讲， d f t 方法对分子中 非谐性影响较小的基频是相对好的计算方法。 近年来， 由于计算水平和计算方法的不断提高， 密度泛函理论对凝聚态 体系研究取得了较大的进展， 能够较好地再现体系的基态性质，目 前己广泛 应用于过渡金属体系的理论研究。 四川大学硕士学位论文 1 . 3 m o n t e c a r i o 模拟 1 . 3 . 1 m o n t e c a r l o 方法 1 9 4 6 年，在洛斯阿拉莫斯科学实验室工作的j o h n v o n n e u m a n n , s t a n u l a m 和n i c k m e t r o p o l i s 编制了m e t r o p o l i s 算法，也称为m o n t e c a r l o 方法。 m e t r o p o l i s 算法旨 在通过模仿随机过程， 来得到具有难以 控制的大量的 自由 度的数值问题和具有阶乘规模的组合问题的近似解法。 目 前我们使用的 m o n t e c a r l o 计算方法还是基于由 m e t r o p o l i s 提出的算法。 m c 方法包括了一种通过组态空间以获得一种随机步骤的算法。 (.o- . 3 这 样， 在一些给定数量的平衡步骤， 产生的组态就会根据先前选择的概率密度 r 1( 厅 (n )进行分布，概率密度函数 4 (n ) 一 ( 4 1 , .4 1 ) ( 1 . 9 ) 是 一个 n 粒子的系统的 组态空间中的 一个点向 量的 位置， 9 ， 是粒子y 的 组态坐标。 在m e t r o p o l i s 等人提出 的抽样法中 . .1 ， 包括选择一个可以 组成马尔可 夫 链 ( m a r k o v c h a i n ) 3，的 连 续 组 态 。 单 步 过 渡 矩 阵 几 的 定 义 是 从 i ( 万 ，“ ， ) 组 态 出 发 ， 一 步 ii 。 达 组 态 j ( 万 ，(“ ) 。 这 些 概 率 子 是 与 m a r k o v 链 相 关 的 单 步 概率矩阵的元素，他们必须满足以下条件: p y 0 , v i j ( 1 . 1 0 ) 艺 j p y = 1 , v i ( 标 准 条 件 下 ) 如 果以 从 组 态i 开 始 经 过n 步 到 达 组 态j 来 定 义 一 个n 步 过 渡的 概 率 元 素( 此时 i l ; = r l ( q 户)，则 可 以 证 明 : 如 果 m a r k o v 链 是 遍 历 各 态 的 (各 态 历 经 状 态 是 指 : 若i 和j 是 两 个 可 能 的 组 态 ， 对 一 些 限 定 的 n , 几 () # 0 , ) 和非周期的 ( 组态链不会形成一个重复自 身的连续结果) ， 极限 lim - m p y (- ) = i i , , v i, j ( 1 . 1 1 ) 就存在，极限独立于组态 i ，且极限作为以下稳定态方程的唯一解 四川大学硕士学位论文 y- , n , p u = i i ; , v i ( 1 . 1 2 ) 在以下条件下 (1.l3) nj _ 0 , 艺 , r n , = 在足够多的步数后， 极限( 1 . 1 1 ) 的存在保证了 伴随一个概率密度1 1 而 产生的不同组态。 也就是说达到了一种固定概率分布或静态平衡状态。 如果 我 们 先 选 定n ， 这 种 方 法 包 括 选 择p以 适 应( 1 . 1 0 ) , ( 1 . 1 2 ) 的 要 求 。 我 们必须强调的事实就是可逆性状态: n ， p 。 二 n ， ，v ij ( 1 . 1 4 ) 加上满足 ( 1 . 1 2 )的充分的标准条件。 通常， 在研究一个封闭、 孤立的体系 ( n , v , t ) ,需要选择以下正则分布 函数 h (4 (一 卜 e-u(4),krz (n ,v ,t ) ( 1 . 1 5 ) u 师 (x ) ) 为 系统的 势 能， k 为b o l t z m a n n 常 数， t 为 绝 对 温度， z ( n , v , t ) 为组态积分: z ( n , v ,t ) 一 1 e - u (4 1 )1kt d 4 (n ) ( 1 . 1 6 ) 在这种情况下，一旦达到一个统计平衡态，m a r k o v链就产生一个通过 组态空间的轨迹，这个轨迹根据正则b o l t m a n n 组态分布取样组态。统计轨 迹平均数与平衡态正则系综平衡相对应。 这样， 体系的任一个力常数m 的平 均值仅取决于组态坐标， (。 )一 jm (4(一 )e-u(47)lk!-_ -(n)z (n ,v ,t ) 9 ( 1 . 1 7 ) 四川大学硕士学位论文 可以简化为: ( m ) 一 l im艺 几 ,m ( 4 11 ) ( 1 . 1 8 ) 我们只能通过从统计平衡态中获得的组态计算 , 任 何 满 足 条 件( 1 . 1 0 ) 和( 1 . 1 4 ) 的p的 选 择， 将 会 导 致 一 个 极 限( 1 . 1 1 ) 所给予的稳定态分布的无限长链。实际上链的尺度是有限的，这就提出了 m o n t e c a r l 。 方法所包含的一个主要困 难: 通过一定合理数量的计算时间， 去保证 ( 1 . 1 1 ) 式所给予的平衡态的收敛， 并达到滥出组态空间足够大的限 度，以 使能在给n 个有限数下， 通过表达式 ( 1 . 1 8 ) 计算 m ) 的 精确值。 通过把 m a r k o v 链划分成若干等长的非重复单元的方法，我们可以控制 收敛和统计误差界限 . 1 。 然后我们通过组态的每个单元b 来计算数值m 的 平 均 值 ( m ) b ( m 通 常 是 指 势 能 函 数 ) 我 们 认 为 当 这 些 平 均 值 ( m ) 。 在 一 个 稳 定的平均值 的上下波动时，体系就达到了统计平衡态，当这个模拟结束 时 ， 我 们 假 设 平 均 值( m ) * 时 独 立 的 和 正 常 分 布 的 ， 并 且m a r k o v 链 时 各 态 遍 历的，参数 m ( 9 5 %的置信度)的误差极限时土2 a， v2= 一 卫一 k( k一 1 )7 k ， (m 2)l r b-1 。 一 (m ) h . i s ) 总和大于 k 个单元。 收敛问 题在处理溶液时尤其重要1 9 , 4 .1 ， 如果我们假定所有的 粒子是相同 的， 那么通过平均体系中的n 个粒子，以及平均手有的组态， 我们就可以计 算出在纯液体下的组态平均数。 然而， 模拟一个有n - 1 个溶剂分子和一个溶 质粒子的溶液体系， 估算溶质的组态平均值 ( 例如: 溶质一溶剂的径向分布 函数) ，统计数要以纯液体的组态平均数的 1 / n 减少。因此，必须生成一个 更长的链， 或者必须设计出一些加速收敛的方法以便对溶液的 研究能近似与 从纯液体中获得的精确度。 设计加速收敛的方法可以通过适当选择变换矩阵 的 p o 单 元 而 实 现。 四川大学硕士学位论文 1 . 3 . 2溶剂化效应的m o n t e c a r l o 统计力学模拟 经典m o n t e c a r l 。 统计力学方法被大量应用于化学反应的溶剂化效应的 研究中7 1 。具体的研究有以 下几个步骤: ( 1 )气相反应计算。采用适当水平的量子化学从头算方法获得气相分 子有关化学反应各反应途径相对应的反应物、 产物、 中间体和过渡态的优化 构型和相应热力学性质。对某一反应途径，用内秉反应坐标 ( 1 r c )方法得 到从 反 应物经过渡态到产物的 极小能 量反 应途径( m e n。 计算m e p 上各点的 能量和部分原子电荷。 ( 2 ) 溶液中溶剂化g i b b s自由能改变和溶剂结构的计算。 反应体系( 溶 质) 浸入一个含有数百溶剂分子的立方盒子中构成溶液体系。 体系中分子的 相互作用势能由静电c o u l o m b 和v a n d e r w a a l s( l e n n a r d - j o n e s ) 项构成: 、 。 一 z y d 。 ，。 、一 / 。 + 4 e ! _ i l rij ) 2 一 帆 / ; ) 6 (1 . 2 0 ) 其中溶质的几何结构和部分原子电荷采用步骤 ( 1 ) 所得结果， 其余 v a n d e r w a a l s 参数 ，。和溶剂的原子电 荷9 取自o p l s 力场。 采样中不包括 分子内 部的自由度。在 n p t系综， 双向自由 能微扰理论( f e n结合 m o n t e c a r l o 方法( m c ) 被用来计算反应体系沿着极小能量反应途径 ( m e r p )的溶剂 化g i b b s自由能的改变。 采用m e t r o p o l i s 算 一法的优选采样方法建立模拟过 程的组态空间。 未微扰的模拟得到稳定点的第一溶剂化层的溶液结构。 溶液 中体系的活化过程和反应过程的自由能改变由气相的结果加上相应的溶剂 化g i b b s自由能的改变得到。 四川大学硕士学位论文 参考文献 1 . c a r b o n j , d a v i d h , s t u d i e r m. h . , s c i e n c e 1 9 6 8 ; 1 6 1 门1 4 6 . 2 . b a c z y n s k y j l , b i e r m a n n k , h a l l r . h . , s c i e n c e , 1 9 6 8 ; 1 5 9 : 1 4 8 1 . 3 . wa l k e r r .t , r a j b h a n d a r y u l . j . b i o l . c h e m . 1 9 7 2 ; 2 4 7 : 4 8 7 9 . 4 . b e r g s tr o m o , l e o n a r d n . j . a m . c h e m . s o c . 1 9 7 2 ; 9 4 : 6 1 7 8 5 . s c h u l m a n l .h . j mo l . b i o l . 1 9 7 2 ; 5 8 : 1 1 7 . 6 . c a l a b r e s i p , p a r k s r . e . , i n t h e p h a r m a c o l o g i c a l b a s i s o f t h e r e a p u e t i c s , g o o d m a n l s , g i l ma n a ( e d s ) . ma c m i l l a n : n e w y o r k , 1 9 7 0 ; 1 3 7 1 . s a e n g e r w, s u c k d . e u r . j . b i o c h e m , 1 9 7 3 ; 8 2 : 4 7 3 . g o tt s c h a l k e , k o p p e , l e z i u s a. g . , e u r . j b i o c h e m , 1 9 7 1 ; 2 4 : 1 6 8 9 . s c h e i t k . h . , g a r t n e r e . b i o c h i m . b i o p h y s . a c t a , 1 9 6 9 ; 1 8 2 : 1 0 . 1 0 . l e z i u s a . g . , s c h e it k . h . , e u r . j . b i o c h e m , 1 9 6 7 ; 3 : 8 5 . 1 1 . a s t w o o d e .b . , b i s s e l l a , h u g h e s a . m., e n d o c r i n o l o g y 1 9 4 5 ; 4 5 6 . 1 2 . b e n d e r m . l ., m e c h a n i s m s o f h o m o g e n e o u s c a t a 加is 户 o m p r o t o n t o p r o t e i n . wi l e y : n e w y o r k , 1 9 7 1 . 1 3 . mg l a n d e r l , s a n d e r s w.h . ,j . r e a c t i o n r a t e s o f i s o t o p i c mo l e c u l e s . wi l e y : n e w y o r k , 1 9 8 0 . 1 4 . c l e l a n d w. w. , k r e e v o y m.m. , s c i e n c e 1 9 9 4 ; 2 6 4 : 1 9 2 7 . 1 5 . ma r i m a n i k k u p p a m s . s , l e e i . s ., b i n d e r d .a , y o u n g v . g , k r e e v o y m.m. c r o a t . c h e m . a c i a .