（药学专业论文）r3奎宁醇的合成研究.pdf

此页若属实，请研究生及导师签名，并装订在学位论文的摘要前。 独创性声明 本人声明，所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得武汉理工大学或其他教育 机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生( 签名) ： 关于论文使用授权的说明 本人完全了解武汉理工大学有关保留、使用学位论文的规定，即学校有权 保留、送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部 或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 研究生( 签名 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 导师( 签名) ：同期：硅! 篷么丛 武汉理i ：人学硕士论文 中文摘要 目前，大多数药物以外消旋体给药为主，而以光学纯的对映体给药是大多数 手性药物的发展趋势。拆分是获得光学活性化学物质的重要手段。r - 3 一奎宁醇是 很多抗胆碱药物的重要中间体，例如索利那辛、瑞伐托酯等都是含有r 一3 奎宁 醇结构的最新抗胆碱药物，对于治疗尿失禁和慢性阻塞性肺病( c o p d ) 有很好 的疗效。本文重点研究了3 一奎宁醇的合成、外消旋体与光学纯的有机酸形成非 对映异构体盐对其进行拆分、s 3 奎宁醇和有机酸拆分剂的回收利用。 3 一奎宁醇的合成：以3 奎宁酮盐酸盐为原料，经还原制备3 奎宁醇。通过对 还原剂异丙醇铝、金属钠、硼氢化钾的考察，异丙醇铝为理想的还原剂。通过 对还原反应中温度、底物与还原剂的比例、重结晶等因素的考察，最终确定反 应的最优条件：3 奎宁酮盐酸盐与2 e q v 的异丙醇铝在1 0 0 * c 的异丙醇溶液中反 应4 小时，用h c l 终止反应，n a o h 解析3 一奎宁醇盐酸盐，最后用丙酮重结晶。 结果表明，反应的产率为8 0 6 ，产物经熔点和瓜表征。 3 一奎宁醇的拆分：以l 酒石酸为拆分剂，3 一奎宁醇经拆分得到r 一3 一奎宁醇。 通过对反应的各个因素包括溶剂、底物与拆分剂的配比、结晶时间、结晶温度、 降温过程进行研究，最终确定反应的最优条件：3 一奎宁醇与1 0 5 e q v 的l 一酒石酸 在5 0 的水和乙醇( 3 ：7 ) 混合溶液中溶解，在水浴中降至室温( 2 5 ) ，析出 晶体用相同的方法重结晶一次，得到的晶体就是r - 3 奎宁醇。结果表明，反应 的产率是3 5 1 ，e e 值9 9 ，产物经熔点和i r 表征 s 3 奎宁醇的回收：以s 一3 一奎宁醇为原料，氧化制备3 一奎宁酮。通过对氧化 剂d m s o 、氯铬酸吡啶筠盐( p c c ) 、高锰酸钾的研究，发现d m s o a c 2 0 的混 合物氧化效果最好。通过对还原反应中温度、底物与氧化剂的比例等因素的考 察，最终确定反应的最优条件：s 一3 奎宁醇与1 2 e q v d m s o a c 2 0 室温下反应6 个小时，蒸除溶剂，反应的收率是8 5 ，产物经1 hn m r 和取表征 酒石酸的回收：用氯化钡对酒石酸进行回收，经过对反应时间，试剂等因 素的考察后，我们得到最优条件：把氯化钡加入含有酒石酸的溶液中，3 小时后 过滤酒石酸钡固体，放入水中搅拌，加入浓硫酸解析，酒石酸会溶于水中，过 滤后重结晶得到白色固体，产率7 2 5 。 关键字：3 奎宁酮盐酸盐，r - 3 奎宁醇，拆分，l 酒石酸 武汉理l = 大学硕士论文 a b s t r a c t m o r et h a n5 0 o ft h ec o m m e r c i a ld r u ga v a i l a b l ew o r l d w i d eh a v es t e r e o g e n i c c e n t e r sa n dm o s to ft h e ma r em a r k e t e da sr a c e m a t e sa tp r e s e n t i n c r e a s e d u n d e r s t a n d i n go f t h ep h a r m a c o k i n e t i c sa n dm e c h a n i s mo fa c t i o no ft h e s ec h e m i c a l si n b i o l o g i c a ls y s t e mh a sl e dt ot h ed e v e l o p m e n to fd r u gi no p t i c a l l yp u r e f o r m r e s o l u t i o no fr a c e m a t e si n t oe n a n t i o m e r si sa ni m p o r t a n tw a yo fo b t a i n i n go p t i c a l l y p u r ec h e m i c a lc o m p o u n d s r 一3 - q u i n u c l i d i n o l i s i m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fm a n y a n t i c h o l i n e r g i cd r u g s f o ri n s t a n c e ，s o l i f e n a c i n a n d r e v a t r o p a t e a r en e w a n t i c h o l i n e r g i cd r u g sw h i c h a r em a d ef r o mr - 3 - - q u i n u c l i d i n o la n d c a nc u r e i n c o n t i n e n c e ；a n dc o p d i nt h i st h e s i s ，s y n t h e s i sa n dr e s o l u t i o no f3 - q u i n u c l i d i n o l h a v eb e e ns t u d i e d ，r e c y c l ea n du s eo fs - 3 一q u i n u c l i d i n o la n dt a r t a r i ca c i da l s oh a v e b e e ns t u d i e d s y n t h e s i so f3 - q u i n u c l i d i n o h3 - q u i n u c l i d i n o lw a ss y n t h e s i z e db yr e d u c t i o no f 3 - q u i n u c l i d i n o n eh y d r o c h l o r i d e a l ( o p r - i ) 3w a su s e da sr e d u c i n ga g e n ta f t e rs t u d y i n g a l ( o p r - i ) 3 、n a 、k b h 4 a f t e rm a n yf a c t o r ss u c ha st e m p e r a t u r e 、t h em o l e c u l a rr a t i o o fr e d u c i n ga g e n tt o3 - q u i n u c l i d i n o n eh y d r o c h l o r i d e 、r e c r y s t a l l i z a t i o ne t ch a v eb e e n s t u d i e d ，w ec o n c l u d e dt h a tt h eb e s tc o n d i t i o n sw e r ea sf o l l o w s ：3 - q u i n u c l i d i n o n e h y d r o c h l o r i d ew a sr e a c t e dw i t h2 e q va l ( o p r - i ) 3i ni s o p r o p a n o la ti0 0 * c ，a f t e r4h o u r , t h er e a c t i o nw a st e r m i n a t e d b yh c l 3 - q u i n u c l i d i n o lw a sg o tb yr e s o l v i n g 3 - q u i n u c l i d i n o lh y d r o c h l o r i d e w i t h n a o h ，i nt h ee n d ，3 - q u i n u c l i d i n o l w a s r e c r y s t a l l i z a t e dw i t ha c e t o n e a sar e s u l t ，t h ey i e l do fr e d u c t i o nr e a c t i o ni s8 0 6 ， p r o d u c th a sb e e nc o n f i r m e db ym pa n di r r e s o l u t i o no f3 q u i n u c l i d i n o l ：r e s o l u t i o no f3 一q u i n u c l i d i n o lw i t hl t a r t a r i ca c i d ， a f t e rs t u d y i n ga f f e c t i n gf a c t o r ss u c ha ss o l v e n t ，t h em o l e c u l a rr a t i oo fr a c e m a t et o r e s o l v i n ga g e n t ，c r y s t a l l i z a t i o nt e m p e r a t u r ea n dc r y s t a l l i z a t i o nt i m e ，w ec o n c l u d e d t h e b e s tc o n d i t i o n sw e r ea sf o l l o w s ：3 - q u i n u c l i d i n o lw a sr e a c t e dw i t h1 0 5 e q vl - t a r t a r i c a c i di nw a t e ra n de t h a n o l ( r a t i oo fv o l u m ei n3 ：7 ) a t 5 0 ，r - 3 一q u i n u c l i d i n o lw a s g o tw h e nt e m p e r a t u r er e a c h e dr o o mt e m p e r a t u r e ( 2 5 c ) s l o w l y , i nt h ee n d ，w em u s t 武汉理一i ：人学硕十论文 r e c r y s t a l l i z a t ew i t ht h es a m es o l v e n t a sar e s u l t ，t h ey i e l do fr e d u c t i o nr e a c t i o ni s 3 5 1 ，e ei s9 9 p r o d u c th a sb e e nc o n f i r m e db ym pa n di r r e c y c l eo fs - 3 - q u i n u c l i d i n o l ：3 - q u i n u c l i d i n o n ew a ss y n t h e s i z e db yo x i d i z a t i n g s - 3 q u i n u c l i d i n 0 1 d m s o a c 2 0 i su s e da so x i d a t i o n a g e n t a f t e r s t u d y i n g d m s o a c 2 0 ，p c c ，k m n 0 4 ，a f t e rs t u d y i n gm a n yf a c t o r ss u c ha st e m p e r a t u r e ，t h e m o l e c u l a rr a t i oo fo x i d i z a t i o na g e n tt os - 3 - q u i n u c l i d i n o le t c b e s tc o n d i t i o n sw e r e 勰 f o l l o w s ：s 3 q u i n u c l i d i n o l r e a c t e dw i t h 1 2 e q vd m s o a c 2 0 a b o u t6h o u r s ， 3 - q u i c l i d i n o n ew a so b t a i n e da f t e rd i s t i l l i z a t i o nw i t hy i e l d8 5 p r o d u c th a sb e e n c o n f i r m e db y lhn m ra n di r r e c y c l e o ft a r t a r i ca c i d ：w eu s eb a c l 2t or e c y c l eo ft a r t a r i ca c i d a f t e rs t u d y i n g m a n gf a t o r ss u c ha st e m p e r a t u r ea n dr e a g e n te t c ，t h eb e s tc o n d i t i o n sa l ea sf o l l o w s ： p u tle qb a c l 2i n t ow a t e rc o n t a i n i n gt a r t a r i ca c i d ，b a r i u mt a r t r a t ec a n b eo b t a i n e da f t e r f i l t r a t i o n t h e n ，t r e a tb a r i u mt a r t r a t ew i t hs u l f o n i ca c i di nw a t e r , t a r t a r i ca c i dw a s c r y s t a l l i z e da t2 5 t og i v eap u r ep r o d u c t ，y i e l di s7 2 5 k e yw o r d s ：3 - q u i n u c l i d i n o n eh y d r o c h l o r i d e ，r 一3 一q u i n u c l i d i n o l ，r e s o l u t i o n ， l t a r t a r i ca c i d 武汉理工人学硕十论文 日三； 目纠弋 中文摘要i a b s t r a c t i i 目录一i 第一章绪论1 1 1 序言一1 1 2 抗胆碱药物简介2 1 3 抗胆碱药物的分类和作用机理3 1 4 几种含r - 3 奎宁醇结构的抗胆碱药物4 1 4 13 奎宁醇与抗尿失禁药索和j 那辛4 1 4 2 3 奎宁醇与2 ( 1 苯基) 一2 一环戊基2 一羟基乙氧基环烃胺类化合物4 1 4 33 一奎宁醇与a 一环戊基a 羟基苯乙酸奎宁环酯5 1 4 43 奎宁醇与瑞伐托酯5 1 4 53 一奎宁醇与华兹( b z ) 6 1 5r - 3 一奎宁醇的理化性质7 1 63 奎宁醇的制备方法进展7 1 6 1 以4 乙烯基吡啶为原料合成3 奎宁醇7 1 6 2 以3 一奎宁酮为原料合成3 奎宁醇8 1 7 制备手性3 奎宁醇方法的进展一8 1 7 1 化学拆分法l o 1 7 2 不对称还原法1 1 1 7 3 酶或微生物制备法1 2 第二章r ( 一) 3 奎宁醇的合成工艺1 4 2 1 合成路线的设计1 4 2 2 实验部分1 6 2 2 1 实验仪器及设备16 2 2 2 实验原料1 7 2 2 3 试验方法18 2 2 4 反应机理2 2 第三章r - ( 一) 3 一奎宁醇的合成工艺优化2 4 3 1 还原反应的影响因素2 4 3 1 1 各种还原剂对3 奎宁酮盐酸盐的还原2 4 3 1 2 还原剂的用量2 5 3 1 3 反应温度2 6 3 1 4 反应时间2 8 3 1 5 反应后处理2 8 3 1 6 三氯化铝的作用3 0 武汉理+ l ：大学硕十论文 3 1 7 小结一3 0 3 2 有关3 奎宁醇的拆分研究3 l 3 2 1 酯化反应的影响因素3 l 3 2 2 乙酸3 奎宁酯的拆分影响因素3 3 3 2 33 奎宁醇拆分的影响因素3 5 3 2 4 小结3 8 3 3s 一3 奎宁醇氧化反应的影响因素3 8 3 3 1 氧化试剂的选择3 9 3 3 2 投料比4 0 3 3 3 溶剂的选择4 1 3 3 4 温度4 1 3 3 5 反应时间4 1 3 3 6 小结4 2 3 4l 一酒石酸的回收。4 2 第四章3 一奎宁醇的动力学拆分探索4 4 4 1 实验部分4 5 4 1 1 没有催化剂存在下3 一奎宁醇的酯化4 5 4 1 2 催化剂存在下3 奎宁醇的酯化4 5 4 2 结果与讨论4 6 4 2 1 鹰爪碱与3 一奎宁醇的配比对反应的影响4 6 4 2 2 其它催化剂对反应的影响4 7 4 2 3 其它酰化剂对反应的影响4 7 4 2 4 柱层析中洗脱剂的选择4 7 4 3 总结4 8 第五章结论4 9 参考文献5 0 作者已发表和未发表的研究成果5 3 致谢5 4 i i 武汉理t 大学硕十论文 1 1 序言 第一章绪论 慢性阻塞性肺病【1 1 ( c o p d ) 是以慢性支气管炎或肺气肿和气流阻塞为特征 的疾病，通常为进行性，可伴有气道高反应性，可能有部分的可逆性。其发病 率和死亡率在继续增加，c o p d 是美国人的第四大死亡原因，1 9 9 2 年美国有超过 1 0 万人死于c o p d 。每年美国用于c o p d 的治疗费用近3 0 0 亿美元，目前c o p d 已成为重要的全球性健康问题。据w h o 估计，目前c o p d 在常见的病死原因中 排第6 位，至i j 2 0 2 0 年将可能跃居第3 位。由c o p d 漫长病程及致残所引起的社会经 济负担日益加重现象尤令人关注。近期( 2 0 0 3 年9 月) 第1 3 届欧洲呼吸病学会的 资料显示，虽然用于c o p d 的费用不断攀升，但防治效果仍不理想，疾病早期因 症状不被重视而漏诊现象在发达国家也相当普遍。在疾病最初阶段c o p d 像是一 个“沉默的杀手”，当突然发展至中度或重度时才被临床识别，人们普遍担心目前 c o p d 较高的发病率和死亡率仍被低估了。在美国，7 的成年人有肺功能减退， 而其中有7 0 的人未被考虑有c o p d 的可能【2 j 。 c o p d 的发病机制尚未明了【3 】，普遍认为c o p d 以气道、肺实质和肺血管的 慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、t 淋巴细胞( 尤其是c d 8 + ) 和中性粒细胞聚集【4 】。激活的炎性细胞释放多种介质，包括白三烯b4 ( l t b 4 ) 、 白细胞介素8 ( i l 8 ) 、肿瘤坏死因子0 【( t n f a ) 与其他介质。此类介质破坏 肺的结构及( 或) 促进中性粒细胞炎症反应。除持续炎症反应外，肺部蛋白酶抗 蛋白酶失衡及氧化抗氧化失衡，在c o p d 发病中亦起重要作用。吸入有害颗粒或 长期吸烟可导致肺部炎症或直接损伤肺，c o p d 的各种相关危险因素均可能产 生类似炎症过程，从而发生c o p d 。 c o p d 稳定期的合理治疗，对避免或减少急性加重( a e c o p d ) 、减轻症 状、阻止病情进展、延缓肺功能减退、提高生活质量等至关重要。现就c o p d 综 合治疗措施中的支气管扩张剂，特别是抗胆碱药的独特地位及发展趋势作扼要 介绍。支气管扩张剂可减轻气流受限，被认为是改善c o p d 患者症状的主要治 疗药物。短期按需应用可缓解症状，长期规则使用有助于减轻、甚或预防气流 受限引起的症状，增强运动耐力，但并不能使所有患者的f e v l 均得到显著改善。 由于胆碱能神经系统在调解人体气道张力方面起到重要的作用，因此，抗胆碱 药物成为临床上治疗c o p d 的一线药物。 抗胆碱药亦称m 胆碱受体阻断药。m 胆碱受体至少有m l 、m e 、m 3 三个亚 型【5 ，引。m ，胆碱受体主要存在于人的大、小气道平滑肌、气道粘膜下腺体与血管 内皮细胞，气道上皮细胞虽亦有存在但不丰富。m 3 胆碱受体激动时，可使气道 平滑肌收缩，气道口径缩小，促进粘液分泌，血管扩张。选择性m 3 胆碱受体阻 断药则可松弛气道平滑肌，减少粘液分泌及血管渗出，发挥平喘作用，这成为 新型平喘药的特点，但迄今尚无此类完全选择性m 3 阻断药。即使近期备受关注 的新型抗胆碱药瑞伐托酯( r e v a t r o p a t e ) 亦仅证实其具有一定的选择性m 3 胆碱 受体阻断作用，其他的异丙托溴铵及氧托溴铵( o x i t r o p i n e ) ，均为非选择性m 胆 碱受体阻断药，对m i 、m 2 、m 3 胆碱受体均有阻断作用。 正常人的气道具有静态张力，主要受胆碱能神经( 迷走神经) 的控制，应 用阿托品后可使气道静态张力降低。研究发现，抗胆碱药阻断胆碱能受体，改 变迷走神经张力，不仅舒张支气管，且可使气道的几何形状趋于正常，从而改 善肺功能。胆碱能神经在气道中的分布不均匀，在大气道中分布多，在小气道 中分布少。因此，胆碱能神经张力增高主要使大气道的口径缩小，对小气道口 径的影响小。应用抗胆碱药后，主要松弛大气道，仅当小气道收缩明显时，才 对其有一定的松弛作用。 r - 3 一奎宁醇是很多抗胆碱药物的重要中间体，例如索利那辛、瑞伐托酯等。 手性药物是当前研究的热点1 7 , 8 l ，r 一3 奎宁醇的制备方法的研究对于许多抗胆碱 能药物的合成具有十分重要的意义。同时r - 3 奎宁醇也是手性催化剂的重要前 体，广泛应用于各种不对称氢化反应中。 1 2 抗胆碱药物简介 抗胆碱能药物是一类重要的神经系统药物，具有抗乙酰胆碱生理活性作用， 在基础医学和防化医学领域具有重要的作用。在军用方面，用来对付化学武器 的袭击；在民用方面，这类药物对治疗帕金森病、运动病( 航天晕运病及晕机晕 车晕船等 l 、胃绞痛、胃溃疡、肠功能性疾病等也有一定的效果；而拟胆碱药在 治疗重症肌无力、减轻手术麻醉后肠和膀胱的张力缺乏及改善记忆等方面也有 重要作用；另外，文献研究表明，这类药物还可能具有阻断人类梦幻和戒毒治 2 武汉理t 大学硕十论文 疗作用。抗胆碱能药物主要是和胆碱能神经介质乙酰胆碱竞争胆碱受体，对抗 乙酰胆碱，表现出胆碱能神经功能被抑制等作用。由于胆碱受体在体内分布复 杂，药理作用也复杂，应用也很广泛，因此这类化合物的研究一直受到人们的 重视，其有关研究也取得了重要进展。 1 3 抗胆碱药物的分类和作用机理 胆碱能神经通过释放乙酸胆碱与效应器官上的乙酸胆碱受体相结合，而产 生激动效应器官的作用。抗胆碱能药物与乙酸胆碱或拟胆碱能药物竞争乙酸胆 碱受体，阻断乙酸胆碱与受体的结合，而产生与拟胆碱药相反的作用。抗胆碱 能药物可分为两类，一类是毒蕈碱受体( m 受体) 拮抗剂【9 ，1 0 1 ，另一类为烟碱受 体( n 受体) 拮抗剂。用于治疗溃疡病的抗胆碱药物属于m 胆碱能受体拮抗剂。 m 受体拮抗剂可抑制胃酸分泌，包括基础胃酸分泌及由五肽促胃液素( 五肽胃 泌素) 、组织胺或胰岛素刺激后的胃酸分泌和胃蛋白酶分泌，解除平滑肌痉挛。 m 受体拮抗剂分为选择性m 受体拮抗剂和无选择性m 受体拮抗剂两种。无选择 性m 受体拮抗剂有天然和合成之分，天然生物碱为叔胺，口服后可经肠道吸收， 进入血液，能通过血脑屏障，对髓质和高级中枢产生作用。常用药物有阿托品、 山英若碱、东度著碱、颠茄制剂等。合成的抗胆碱能药有叔胺和季胺。大部分 合成的药均不易吸收，不通过血脑屏障，对中枢神经系统影响较小，但对周围 胆碱能神经作用较大。常用药物有普鲁本辛、胃长宁、胃疡平、胃复康、胃安、 胃欢等。无选择性的m 受体持拮抗剂作用广泛，影响到全身所有的胆碱能受体， 除减少胃酸分泌外，还能减少多种腺体( 唾液腺、泪腺、汗腺、支气管腺) 的 分泌；解除内脏平滑肌( 胃肠道、输尿管、膀既通尿肌、胆道、支气管等) 痉 挛；解除小血管痉挛：使瞳孔括约肌和庭状肌松弛；可散瞳、升高眼压，使调 节肌麻痹；有的尚可解除迷走神经对心脏的抑制，兴奋中枢神经。选择性m 受 体拮抗剂能选择性地阻断m 受体，而对其余m 受体亚型的亲和力弱，所以是治 疗溃疡病副作用少的较好的m 受体拮抗剂。目前此类药物用于临床治疗溃疡病 的只有哌吡氮平。 武汉理i ：大学硕十论文 1 4 几种含r 3 一奎宁醇结构的抗胆碱药物 1 4 13 一奎宁醇与抗尿失禁药索利那辛1 尿失禁可以由多种因素造成，如神经病( 阿尔茨海默病) 或盆腔肌无力，难以控 制，极大影响病人的同常生活。现治疗尿失禁多用抗胆碱能药物，如奥昔布宁、丙 哌维林、t o l t e r o d i n e 等，是通过阻滞节后胆碱能部位乙酰胆碱的作用而发挥效用， 从而减少运动神经冲动传导至逼尿肌，增加膀胱容量。索利那辛琥珀酸盐是一种 蕈毒碱m 3 受体拮抗剂，是y a m a n o u c h i 公司的研发人员从一系列l ，2 ，3 ，4 ，一四氢一2 一 异喹啉羧酸衍生物中筛选得到；它与蕈毒碱m 3 受体具高亲和力，能选择性抑制节 律性膀胱收缩而不影响唾液分泌。本品已于2 0 0 2 年在美国和欧洲进入i i l 期临床 试验，用于治疗尿频与尿失禁。其化学结构式为： r 图1 - 1 索利那辛 厂c 0 2 h h 0 2 c 1 4 2 3 奎宁醇与2 - ( 1 一苯基) 2 环戊基2 - 羟基乙氧基环烃胺类化合 物忆3 1 三取代乙氧基环烃胺类化合物是一类较强的抗胆碱药物，用于治疗有机磷 毒物中毒的效价也较高它们的结构中都含有苯基和羟基，另一个取代基则多数 是含3 - - - - 6 个碳的饱和环烃，其中效价最好的是含环戊基取代的3 一奎宁环烷结 构式如下图： 图卜22 ( 1 苯基) 2 环戊基2 羟基乙氧基坏烃胺 4 武汉理 ：人学硕七论文 1 4 33 一奎宁醇与0 【环戊基a 羟基苯乙酸奎宁环酯【1 4 】 在过去一个世纪中古典抗胆碱药物已被广泛用于治疗某些疾病，如慢性阻塞 性肺疾病，老年痴呆症和尿失禁。大部分的毒蕈碱受体拮抗剂结构中包括一个 关键组成部分q 一羟基叔酸。科学家们已经从事抗胆碱药物的合成及生物活性的 研究许多年了。最近，有文献报道合成了一个有效的的毒蕈碱受体拮抗剂，q - 环戊基q 羟基苯乙酸奎宁环酯。生物测试表明，目标化合物显示出更有效的治 疗中心和周边的胆碱功能障碍。目标化合物是q 一环戊基q 羟基苯乙酸甲酯与3 一奎宁醇在n - 庚烷中反应得到的。制备过程为： h 1 + b ；n a i l o 图1 = 3a 一环戊基0 【羟基苯乙酸奎宁环酯的合成路线 1 4 43 一奎宁醇与瑞伐托酯【”】 瑞伐托酯( r e v a t r o p a t e ) 是一种新型毒蕈碱样受体拮抗剂，对m 1 和m 3 受 体亚型具有选择性。该化合物具有扩张气管的活性。对于m 3 受体的选择性意味 着该药物可能比异丙托溴铵有更少的抗胆碱能相关不良反应，异丙托溴铵对m 1 、 m 2 和m 3 受体有相似的抑制活性。该化合物由辉瑞公司开发，该公司曾在欧洲进 行过治疗慢性阻塞性肺病的i i 期临床试验，但最近没有该药物最新开发动态的 报道。瑞伐托酯的结构式如下： i i o 图l - 4 瑞伐托酯 武汉理i ：人学硕士论文 1 4 53 奎宁醇与华兹( b z ) 1 1 6 j 华兹( b z ) 的化学名称为二苯羟乙酸一3 一奎宁环酯( 3 - q u i n u c l i d i n y l b e n z i l a t e ，q n b ) 。美军最早于1 9 6 2 年装备部队，结构式为： o 0 c 一心 图1 5 华兹 b z 是一种中枢神经系统抑制剂，同时具有精神和躯体两方面作用，既可通 过呼吸道使人员中毒，也能通过皮肤使人中毒。另外它的热稳定性能好，可装 入炮弹和航空炸弹内使用。但是由于拟精神作用太大而无法在临床上使用。其 制备的反应式为： 建一一+ i - t o 电i , c o c ! h ，+ 一 图1 - 6 二苯羟乙酸一3 奎宁环酯的合成路线 b z 和阿托品、东莨菪碱的毒理作用极为相似，属解胆碱能类药物。它能阻 断乙酰胆碱与毒蕈碱型胆碱能受体结合，从而改变或破坏神经系统的正常生理 功能。b z 的中枢作用比阿托品强约4 0 倍。因此，中毒特点主要是造成中枢神 经系统功能障碍。周围作用的强度与阿托品相似。 根据化合物立体构型对胆碱能受体的推论，认为b z 等抗胆碱能药物含有类 似乙酰胆碱的基团和立体结构，其分子能与胆碱能受体表面结合，形成牢固的 药物受体复合物，因而能有效地阻止乙酰胆碱和受体的结合。毕兹与胆碱能受 体的结合是可逆的，因此它对胆碱能的阻断作用也是可逆的。体内胆碱酯酶能 6 电 o oin一) 武汉理t ：大学硕十论文 迅速分解乙酰胆碱，却不能破坏b z ，故b z 在体内代谢较慢，需时数天。使用可 逆性胆碱酯酶抑制剂使乙酰胆碱不被胆碱酯酶破坏，聚积起来的乙酰胆碱在达 到一定的浓度时，就能在受体水平上与b z 发生竞争性拮抗作用。 1 5 r 一3 一奎宁醇的理化性质 化学名r ( - ) 1 - 氮杂双环 2 2 2 】辛一3 - 醇，分子式为c 7 h 1 3 n o ，分子量为 1 2 7 1 8 ，c a s 登录号：2 5 3 3 3 4 2 0 。r 一3 一奎宁醇纯品为白色晶体，其熔点为2 1 7 2 2 4 。c ，沸点为1 2 0 。c ( 2 7m m n g ) ，比旋光度为4 4 5 。( c = 3 ，1 nh c i ) ，水溶性为1 0 0 g 1 0 0m l 。其结构式如下图： 图1 7r 3 一奎宁醇 1 63 奎宁醇的制备方法进展 o h 1 6 1 以4 乙烯基吡啶为原料合成3 奎宁醇 1 7 , 1 8 】 4 乙烯基吡啶在冷的高锰酸盐水溶液被氧化为( 4 一吡啶) 1 , 2 一乙二醇， ( 4 吡啶) 1 , 2 乙二醇在酸性环境中被氢化为相应的哌啶7 , - - 醇盐酸盐，哌啶乙二 醇盐酸盐在3 0 0 。c 下在活性氧化铝的催化下生成3 奎宁醇【1 9 】。 反应流程图如下图所示： 7 武汉理 人学硕士论文 h o h 图1 8 以4 一乙烯基吡啶为原料合成3 奎宁醇的路线图 1 6 2 以3 一奎宁酮为原料合成3 奎宁醇【2 蚴1 h 3 奎宁酮在乙醇中经过硼氢化钠还原以后就可以得到3 一奎宁醇。此反应在乙 醇中进行非常迅速，是制备3 一奎宁醇比较实用的方法。 硼氢化钠 乙醇 图1 - 9 以3 奎宁酮为原料合成3 奎宁醇路线图 1 7 制备手性3 一奎宁醇方法的进展 手性化合物的制备就目前的手段而言可以分为生物法和非生物法两种 2 2 】。 1 非生物法主要是指采用化学控制等手段来获得手性化合物，它主要包括 以下几方面： 不对称合成法制备手性化合物。不对称合成是在反应体系中引入不对称因 素，如手性试剂、催化剂等。在底物分子上引入手性辅助基团控制反应立体选择 性，需要大量手性物质，操作繁琐。因此化学计量型不对称合成除应用廉价天然 手性源外，均难以工业应用。 手性源合成。以价廉易得的天然手性物为原料，经构型保留、构型转化或手 性转换等反应，可以方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成( r ) 一苯氧基 武汉理j ：人学硕士论文 丙酸类除草剂。氨基酸、羟基酸、萜烯、糖类、生物碱等天然产物来源丰富，光 学纯度高，是最常用的手性源，不但在合成应用中颇具吸引力，并可衍生出许多 手性试剂和配体。同时，有机合成的发展也为手性合成提供了醇、胺、环氧化物 等非天然手性源。 选择吸附拆分法。选择吸附拆分法就是利用某种旋光性物质作为吸附剂，使 之选择性的吸附外消旋体中的一个异物体，从而达到拆分的目的。 结晶法拆分。若外消旋体所形成的晶体是外消旋混合物，则可直接在其过饱 和溶液中加入某一对映体晶种进行诱晶得到该对映体。 化学拆分法。其基本原理如下：将外消旋体转化为非对映体，由于非对映体的 物理性质不相同。因此可以将它们分开，最后再把分离得到的两种衍生物分别变 为原来的旋光化合物，即可达到拆分的目的。 动力学拆分。在手性试剂或催化剂作用下，利用两个对映体反应速度不同而 使其分离。通过调节转化率可控制底物( 反应速度慢的对映体) 的对映体过剩 值( e e ) 。 色谱分离。手性色谱可方便、准确、迅速地测完样品的光学纯度和绝对构型。 手性制备色谱己成为分离、纯化少量旋光物质的最有效方法。其中手性固定相 液相色谱最有前途。利用模拟移动床色谱已可进行吨级规模的拆分【2 3 1 。手性软 件( c h i r b a s e ) 能更加方便地优化操作条件，提高拆分效率【2 4 1 。 2 生物法则主要是指用生物制品来获得手性化合物，它主要包括以下几种： 天然物的提取。从生物体内分离提取手性化合物是最直接、最原始的获得手 性物的方法。由于受生物资源和手性物含量的限制，此法难以满足人类对某些有 价值的手性物日益增长的需要。 酶法获得手性化合物。生命过程是一个几乎全由酶催化的化学反应过程。酶 不仅可催化任何已知的化学反应，还可催化目前人们还不能用化学方法进行的化 学反应：不仅可催化合成结构简单的化合物，还可催化合成结构极为复杂、具有生 物活性的大分子和高分子化合物。酶作为生物催化剂，与化学催化剂相比具有更 多的优点。它催化条件温和，一般在接近中性的水溶液中和室温条件下催化反应： 具有极高的催化效率和反应速度，通常可比化学催化的反应高十亿倍：更重要的 是，酶催化具有高度的底物、区域、位点和立体化学性，因此副反应少，产率很高 t 2 5 1 o 微生物法。获得手性化合物近年来，直接以微生物细胞为催化剂获得手性化 9 武汉理i ：人学硕士论文 合物的研究取得了很大进展。与酶法相比，微生物法有以下优点：( 1 ) 有利于提 高酶的稳定性，延长催化剂的使用寿命。( 2 ) 可以降低生产成本。 根据文献查阅得到了手性3 奎宁醇的制备方法主要有化学拆分法、不对称还 原法、酶或微生物制备法。 1 7 1 化学拆分法 化学拆分就是与拆分剂结合使消旋体成盐，由于两种盐在溶剂中的溶解度不 同，从而到达分离的效果【2 每3 们。 2 0 0 6 年y u m i nl i u h l 报道了将3 奎宁酮用硼氢化纳还原为3 奎宁醇，然后 经过用乙酸酐衍生后用酒石酸拆分的方法。由于酒石酸对3 奎宁醇直接拆分并没 有选择性。所以选择了将3 奎宁醇衍生以后再进行拆分的方法，e e 值达到了9 9 。 反应过程如图 t a r t a r i ca c i d _ - i 卜 n a o h h + o 图1 1 0 酒石酸拆分3 一奎宁醇的路线图 j j t ，o 别 o a c 1 9 7 1 年k a l i r a t 3 就尝试了用二苯甲酰酒石酸直接拆分3 一奎宁醇，但是产率 不高，只有四分之一。过程如图 l o 武汉理l 人学硕。 ：论文 h o h o 图1 1 1 二苯甲酰酒石酸拆分3 奎宁醇的路线图 1 7 2 不对称还原法 不对称还原就是指在手性催化剂的诱导下，到达控制反应立体选择性的效 果【3 2 。5 1 。 2 0 0 7 年ki s h i i l 3 2 】报道了一种高压氢气还原反应，用到一种二茂铁衍生物作 为配体，e e 值达到了5 7 。 反应方程式如下图 o 1 r h ( c o d ) l + c i h 2 ( 10 b a r ) ，m e o h - 2 p d c ，h 2 ( 1 4 b a r ) 图1 1 23 奎宁酮的不对称还原 用到的二茂铁结构的配体结构如图t 图1 1 3ki s h i i 还原中的配体 o h 2 0 0 6 年m o t o n o b ut a k e n a k a l 3 2 】发现了一种全新的双磷配体，在它参与的高 压加氢还原反应中，转化率达到了9 9 以上，e e 值也达到了9 0 8 。 武汉理工大学硕士论文 反应方程式用下图表示 【r u c i ( p c y m e n e ) & c 1 o 塑! 坚里兰2 里! ! 型! ! 舍 图1 1 43 奎宁酮的不对称还原 其中的手性配体结构如下图 p h p h p h p h 图1 1 5m o t o n o b u 还原中的配体 h 本反应中还引入了另外一种手性物质d i p e n 作为双配体。它的全名为1 ， 1 双( 对甲氧苯基) 3 一甲基1 ，2 丁烷二胺。 1 7 3 酶或微生物制备法【3 洲】 1 9 9 9 年fn o m o t o 3 即报道了一种酶类物质的还原，过程就是将底物与磷酸酯 酶一起在红酵母细胞中培养，经后处理就可以得到e e 值达到1 0 0 的r - 3 一奎宁 醇。 反应过程如图所示 h c l 图1 1 6 磷酸酯酶不对称还原3 奎宁酮盐酸盐 1 2 武汉理1 ：大学硕十论文 2 0 0 3 年m i k u n a k a 4 3 】报道了一种用蛋白酶和曲霉菌来拆分3 - 奎宁醇衍生物 的方法。转化率达到了4 2 ，e e 值9 6 。具体过程如下图： a g o _ - - o a c 碳酸钾 卜 7 0 0 a c 蛋白酶，曲霉菌 - 碳酸钾 图1