（有机化学专业论文）xenovenine的不对称全合成与海人草酸不对称合成研究初探.pdf

摘要 摘要 h 。p n 叽鳖g w e 叽+ 耻叽 p 。2 一 ；2 。p 。：2 - 了 ( + ) - x e n o v e n i n e 的不对称全合成( 图2 ) 。确定了方法学中手性氮仅位碳自由基与 m e 0 2 c t b d p s 2 - 120(+)-xenovenine f 2 - 1 3 7 ) 图2 3 初步研究了a ，b 一不饱和l ，焦谷氨酸衍生物与共轭二烯化合物在l e w i s 酸催 化下的反应( 图3 ) ，探讨了衍生物中氮、氧原子上不同保护基对反应的影响。 摘要 。凡o t b s n b o c 孓o t m s o m e l e w i sa c i d b o c o t b s 塑( q ! 垒! 垦：! 世里望! 坐旦! m s 4 a o ，i - p r 2 n e t , c h 2 c 1 2 ，0 。c o 图3 + m e o i r l 关键词：毗咯烷酮；不对称合成；偶联反应；路易斯酸；催化 r 2 o m c 令 a b s t r a c t t h ep y r r o l i d i n e s ，2 - p y r r o l i d i n o n e s ，2 , 5 - p y r r o l i d i n e d i o n e sa n dt h e i rd e r i v a t i v e sa r e i m p o r t a n to r g a n i cc o m p o u n d s s o m eo ft h e ma r en a t u r a lp r o d u c t s ( a l k a l o i d s ) ，s o m e a r et h ek e yi n t e r m e d i a t e sf o rt h es y n t h e s i so fp y r r o l i d i n ea l k a l o i d s ，a n ds o m ec a na c t a sc h i r a la u x i l i a r i e si nt h ea s y m m e t r i cs y n t h e s e s f o ra l lo ft h e s e ，t h e i rs y n t h e s e sh a v e a t t r a c t e dm u c hi n t e r e s t i nt h i st h e s i s ，w es t u d i e dt h et o t a ls y n t h e s i so f ( + ) - x e n o v e n i n eu s e dl - p y r o g l u t a m i c a c i da sv e r s a t i l ec h i r a lp o o l s ；b e g a nt h ei n i t i a ls t u d i e so nt h ea s y m m e t r i cs y n t h e s i so f ( - ) - k a i n i ca c i d ，d i s c u s s e dt h ed i f f e r e n te f f e c to nn - a n do - p r o t e c t i n gg r o u p so f0 ， i b - u n s a t u r a t e dl - p y r o g l u t a m i c a c i dd e r i v a t i v e si nt h el e w i sa c i d c a t a l y z e d d i e l s a l d e rr e a c t i o n s t h er e s u l t sa r es u m m a r i e da sf o l l o w s 1 w ed e v e l o p e dt h em e t h o d o l o g yo ng e n e r a t i o no fc h i r a l0 【- a m i n o - c a r b o nr a d i c a l s a n dc o u p l i n gw i t hv a r i o u s0 【，1 3 - u n s a t u r a t e dc o m p o u d s ( s c h e m e1 ) h o s c h e m e1 o p l w ei n v e s t i g a t e dt h ec r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n so ft h et h r e ep y r o g l u t a m i ca c i dd e r i v e d o - a c e t a l 谢lv a r i o u s0 【， 3 - u n s a t u r a t e dc o m p o u d s t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tb o t h t h en - a n do - p r o t e c t i n gg r o u p sa f f e c tt h ed i a s t e r e o s e l e c t i v i t yo fr e a c t i o n s t h es t e r i c m o r eh i n d e r e dt b d p sa s t h e o - p r o t e c t i n gg r o u p i n d u c e dt h ee x c e l l e n t 2 , 5 一t r a n s - d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s 2 s t a r t e df r o mt h em i x t u r eo fd i a s t e r e o i s o m e r s2 - 12 0 ，t h et o t a ls y n t h e s i so f ( + ) 一x e n o v e n i n ew a sc o m p l e t e di ns i xs t e p sw i t ha no v e r a l ly i e l do f17 6 ( s c h e m e 2 ) m e 0 2 c 2 - 1 2 0 t b d p s - _ - _ - _ _ i _ _ _ - - _ _ - _ - o _ _ _ _ _ - _ _ - - _ _ - _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ - c 7 h 1 5 - 行 ( + ) - x e n o v e n i n e ( 2 - 1 3 7 ) a b s t r a c t s c h e m e2 3 w es t u d i e dt h ed i f f e r e n te f f e c to nn - a n dd - p r o t e c t i n gg r o u p so fa 。1 3 - u n s a t u r a t e d l - p y r o g l u t a m i ca c i dd e r i v a t i v e si nt h el e w i sa c i dc a t a l y z e dd i e l s - a l d e rr e a c t i o n s ( s c h e m e3 ) ，w h i c hc o u l db eu s e di na s y m m e t r i cs y n t h e s i so f ( - ) k a i n i ca c i d o 凡o t b s + n b 0 c o t m s l e w i sa c i dm b o e y b ( o t o 知r ( + ) - b i n a p h t h o l m s 4 a o ，i - p r 2 n e t , c h 2 c i 2 ，0 0 c s c h e m e 3 + i r 1 k e yw o r d s ：p y r r o l i d i n o n e ；a s y m m e t r i cs y n t h e s i s ；c r o s s c o u p l i n g ；l e w i sa c i d ；c a t a l y s t i v 斗 | 令 缩略语简表 a c a i b n a r b n b o c c a n c b z ( z ) c d i d c c d c u d e a d d i b a l d i e a d l 廿 d m f d m s o e d c e d c i f m o c h o b t i m i d l a h l d a m o m n m m p h 缩略语简表 a c e t y l 乙酰基 2 ，2 - a z o b i s i s o b u t y r o n i t r i l e 2 ，2 - 偶氮二异丁腈 a r y l 芳基 b e n z y l 苄基 t - b u t o x y c a r b o n y l 叔丁氧羰基 c e r i c a m r n o m i u mn i t r a t e 硝酸铈铵 b e n z y l o x y c a r b o n y l 苄氧羰基 c a r b o n y ld i i r n i d a z o l e 羰基二咪唑 ，- d i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e 二环己基碳二亚胺 m 一d i c y c l o h e x y l u r e a 二环己基脲 d i e t h y la z o d i c a r b o x y l a t e 偶氮二甲酸二乙酯 d i i s o b u t y l a l u m i n u mh y d r i d e 二异丁基铝氢 d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e 二异丙基乙基氨 4 一，n - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e 4 - n - - - 甲氨基吡啶 m n - d i m e t h y l f o r m a m i d e m - 二甲基甲酰胺 d i m e t h y l s u l f o x i d e 二甲基亚砜 1 - e t h y l - 3 - ( 3 - d i m e t h y l l a m i n o p r o p y l ) c a r b o d i i m i d e 1 乙基3 ( 3 二 甲胺丙基、碳二亚胺 1 - e t h y l - 3 一( 3 - d i m e t h y l l a m i n o p r o p y l ) c a r b o d i i m i d eh y d r o c h l o r i d e 9 - f l u r o e n y l m e t h o x y c a r b o n y l 1 - h y d r o x y b e n z o t r i a z o l e 1 羟基苯并三氮唑 i m i d a z o l e 咪唑 l i t h i u ma l u m i n u mh y d r i d e 氢化锂铝 l i t h i u mi s o p r o p y l a m i d e 二异丙基氨基锂 m e t h o x y l m e t h y l 甲氧基甲基 n - m e t h y l m o r p h o l i n e - 甲基吗啉 p h e n y l 苯基 v 缩略语简表 p m b p t s a p y t b a f t b s t e a t f a t f o h 唧 t m s t s ( m p m ) p - m e t h o x y b e n z y l 对甲氧基苄基 p t s o h ) p t o l u e n e s u l f o m ca c i d 对甲苯磺酸 ( p y r ) p y r i d i n e 吡啶 t e t r a b u t y l a m m o n i u mf l u o r i d e 四丁基氟化铵 ( t b d m s ) t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l 叔丁基二甲基硅基 t r i e t h y l a m i n e 三乙胺 t r i f l u o r o a c e t i ca c i d 三氟乙酸 t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n y la c i d 三氟甲磺酸 t e t r a h y d r o f u r a n 四氢呋喃 t r i m e t h y l s i l y l 三甲基硅基 p - t o l u e n e s u l f o n y lo rt o s y l 对甲苯磺酰基 v i 厦门大学学位论文原创性声明 本人呈交的学位论文是本人在导师指导下，独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果，均 在文中以适当方式明确标明，并符合法律规范和厦门大学研究生学 术活动规范( 试行) 。 另外，该学位论文为() 课题( 组) 的研究成果，获得() 课题( 组) 经费或实验室的 资助，在() 实验室完成。( 请在以上括号内填写课 题或课题组负责人或实验室名称，未有此项声明内容的，可以不作特 别声明。) 声明人( 签名) ： 年月 日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人同意厦门大学根据中华人民共和国学位条例暂行实施办 法等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交 学位论文( 包括纸质版和电子版) ，允许学位论文进入厦门大学图书 馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国 博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和 摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。 本学位论文属于： () 1 经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文， 于年月曰解密，解密后适用上述授权。 () 2 不保密，适用上述授权。 ( 请在以上相应括号内打“”或填上相应内容。保密学位论文 应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密 委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认 为公开学位论文，均适用上述授权。) 声明人( 签名) ： 年月 第章引言 第一章引言 自1 8 2 8 年德国科学家魏勒( w r o l l l e r ) 合成尿素以来【，1 8 0 多年间有机化学逐 渐发展成了三个相互联系和依存的领域。有机合成作为其中最富有创造性的领 域，不仅合成自然界含量稀少的有机物，也合成自然界不存在的、新的有意义的 化合物。如f i s c h e r 完成的( + ) 葡萄糖合成，r o b i n s o n 通过仿生途径，从丁二醛和 丙酮二羧酸出发，仅用一步合成的托品酮【2 1 。此后，有机合成进入r b w o o d w a r d 时代，他艺术性地实现了许多复杂天然产物的首次全合成，如奎宁、可的松等的 合成( 图1 1 ) 。 h 3 n 0 h ( + ) 葡萄糖 托品酮可的松奎宁 图1 1 如果说w o o d w a r d 一生奋斗的成就足将有机合成作为一种艺术展现在世人 面前，那么c o r e y 则是将有机合成从艺术转变为科学的一个关键人物，他的逆合 成分析是现代有机合成化学的最重要的基石，推动了2 0 世纪7 0 年代以来整个有 机合成领域的蓬勃发展。有机合成已达到这样的境界，不但大量来自自然界、具 有复杂而多样结构的次生代谢产物可被合成，基因和蛋白质等生物大分子也可以 从简单原料被合理合成，而且大量人工设计的含有不同杂原子的碳氢化合物也可 以被设计合成，并被用于从生命到材料的各种用途。 有机化学的产生与发展及其现代方法学的建立，促进了生物碱化学的研究。 1 9 0 0 年分离的生物碱仅约1 0 0 个，到2 0 0 1 年，c o r d e l l 报道【3 l b k s 粥( 植物、 动物、霉菌、细菌、海洋生物和微生物1 分离得到约2 6 9 0 0 多个生物碱。据统计， 近年来分离得到的生物碱仍以每年大于1 5 0 0 个新结构的速度不断递增，迄今已 知的生物碱已多达1 3 0 0 0 0 个。但许多具有重要药用价值的生物碱在自然界的含 量一般都很低，例如：大环类生物碱美登素1 7 具毒的抗癌活性，它在美登木中 的含量仅有千万分之二。这样单纯依靠提取天然产物，往往难以满足应用的需求， 第一章引言 甚至于连生化，药理研究也不能满足。因此，对于这类化合物的合成一直是有机 合成化学家们努力的目标，通过对这些天然有机化合物的合成研究，可以为揭示 天然产物的与其结构的相关性研究提供可能性。如：w i l l i a m s 等人【4 】利用分子内 杂原子d i e l s a l d e r 反应合成吲哚生物碱( + ) v e r s i c o l a m i d eb ( ( + ) 8 ) 及其对映异构 体( - ) v e r s i c o l a m i d eb ( ( - ) 8 ) ，该生物合成的应用为确定这一系列生物碱的立体 结构提供了巨大的帮助( 图1 2 ) 。 o o ( + ) 一v e r s i c o l a m i d eb ( ( + ) 一8 )( - ) v e r s i c o l a m i d eb ( ( - ) 8 ) 图1 2 本论文研究的目标 0 【，1 3 - 不饱和化合物的反应性的研究，并应用于蚂蚁毒素( + ) x e n o v e n i n e 的全合 h 。肌n 叽r 塑3 r 霁。p r + 耻叽 p 2 r j ：，! 。 一条新的路线来完成( q x e n o v e n i n e 的全合成( 图1 4 ) 。 2 第一章引言 m e 0 2 c o t b d p s 冷 图1 4 三、选用不同l e w i s 酸催化，开展0 c ，d 不饱和l 一焦谷氨酸衍生物与共轭二 烯化合物反应性的研究( 图1 5 ) 。 o 凡o t b s + n b o c 。a 心+r 2 i n 。 r l l e w i sa c i d 图1 5 参考文献 n r l r 2 o m e 1 现代有机合成化学一选择性有机合成反应和复杂有机分子合成设汁吴毓 林，姚祝军编著北京：科学出版社，2 0 0 1 2 有机合成黄培强，靳立人，陈安齐编著北京：高等教育出版社，2 0 0 4 3 生物碱化学王锋鹏编著北京：化学工业出版社，2 0 0 8 4 m i l l e r ，k a ；t s u k a m o t o ，s ；w i l l i a m s ，r m n a t u r ec h e m i s t r y2 0 0 9 ，j ，6 3 m o 斗 | 第_ 章 蚂蚁毒素( + ) x e n o v e n i n e 的不对称全合成 第二章蚂蚁毒素( + ) x e n o v e n i n e 的不对称全合成 第一节文献回顾 从m o n o m o r i u m 和s o l e n o p s i s 蚂蚁毒素成分中，提取了大量烷基取代的哌啶、 吡咯、吲哚和吡咯里西啶生物碱，它们在保护、引诱作用及骨疽、血红蛋白和过 敏症等反应中，表现出显著的生物活性。这些生物碱也存在于两栖动物的皮肤中， 如在马达加斯加青蛙皮肤中提取的四种3 5 一二取代吡咯里西啶生物碱2 2 3 h 、 2 3 9 k ，、2 6 5 h ，和2 6 7 h ，【1 1 ，在箭毒蛙皮肤中提取的2 ，5 二取代吡咯生物碱 ( + ) p y r r o l i d i n e1 9 7 b 【2 】( 图2 1 1 ) 。近3 0 年来，在青蛙毒素和蚂蚁毒素的提取物 中已经检测到2 0 多类结构中的4 0 0 多种生物碱。由于毒素中的成分多样，提取 分离很困难，尽管通过立体选择性合成可以证明它们的相对构型，但目前还很难 确定其绝对立体构型，所以它们的不对称合成研究引起了广泛的重视。 h 姚双罐r 223h：r：c=c嚣h3239k rx0 2 ry y 巍o hyo rx ：h ； ( + ) 帅l i d 瓜1 9 7 b ：= c h l ， = ，= h ： 2 6 5 h ：r2 c h 2 c h 2 c h 3 ，x - y2o ； 2 6 7 h ：r = c h 2 c h 2 c h 3 ，x o r y 2 0 h ，yo r x 2 h ； 图2 1 1 2 2 3 h ，吡咯里西啶生物碱最初是1 9 8 0 年j o n e s 等人【3 】从s o l e n o p s i s 蚂蚁毒素中 提取出来的，并且通过消旋化合成了该类生物碱，从而确定了它们的相对立体构 型，确定2 5 二烷基取代的吡咯环化合物都是反式结构的。直到1 9 8 8 年，h u s s o n 小组【1 0 】利用x 射线、n o e 、n o e s y 等检测手段，最终确定了( + ) x e n o v e n i n e ( 2 2 3 i d 的绝对立体构型为( 3 s ，5 r ，8 s ) 。由于反式2 ，5 二取代吡咯环经常出现在天 然产物中，在不对称合成中也常被用作手性辅助基，所以该类化合物的合成引起 了大家的广泛关注。合成什) x e n o v e n i n e 的方法有很多，主要可以分成两类：第 一类是利用链状化合物作原料进行反应，消旋化或其他特殊反应得到合成产品； 第二类是直接利用吡咯衍生物做起始原料进行合成。 4 第二章蚂蚁毒素( + ) x e n o v e n i n e 的不对称全合成 一、利用链状化合物进行合成 1 9 8 0 年，j o n e s 小组3 】从s o l e n o p s i s 蚂蚁毒素中提取了烷基取代的吡咯里西啶 生物碱，由分子离子峰推测物质的可能结构，并以正辛醛为原料，经过三步反应， 消旋化合成了化合物2 - 4 ( a ：b ：c ：d = 2 ：1 4 ：2 2 ：1 ) ，第一次确定了生物碱2 - 4 的相对 立体构型( 图2 1 2 ) 。 m 八0h 吖o e t h 3 c 0 n a c n b h 3 。_ _ _ 。_ 。_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 一1 a m m o n i u ma c e t a t e h n 2 4 a c h 3 h c 7 h i 5 c 7 h 1 5h 3 c h 3 c o 2 - 4 h o h 兰坠。 t h i a z o l i u ms a l t c a t a l y s t h 1 5 hh 2 4 b h c 7 h 1 5 2 - 4 c2 - 4 d 图2 1 2 1 9 8 3 年，t a k a n o 等人【4 】以3 ( 5 甲基2 呋喃) 丙醛2 - 5 为原料，经w i t t i g h o m e r 反应得到不饱和酯在二异丁基铝氢作用下，还原为烯丙醇，环氧化后，选择性 开环以9 3 的产率得到1 3 二醇化合物2 8 a 。接着选择性保护羟基，得到苯甲酸 酯2 8 b ，在m i t s u n o b u 反应条件下，以8 2 的产率得到构型反转的取代产物2 9 a ， 脱去硅基保护，再肼解得到氨醇化合物，两步总产率7 2 。9 0 。c 下，高氯酸水 解得吡咯环衍生物2 - 1 1 ，氰基硼氢化钠还原，利用c n f 或盯的同面进攻，非对 映选择性地形成2 5 反式取代产物，调整p h 值，酸化成环，以5 7 的产率得到 第二章蚂蚁毒素( + ) x e n o v e n i n e 的不对称全合成 2 - 1 4 a b ( c a 1 ：1 ) 混合物。2 - 1 4 b 在硼氢化钠作用下，能定量转化成2 - 1 4 a 。再经过 s w e m 氧化、w i t t i g 反应和铂氢化还原，三步以2 8 的总产率第一次非对映选择 性地合成了( + ) x e n o v e n i n e ( 图2 1 3 ) 。t a k a n o 等人的工作，为( + ) - x e n o v e n i n e 的 不对称合成开创了一条行之有效的路线。 h 3 c h 3 c i i ，2 - 6 a ：x 2 c 0 2 e t 、2 - 6 血：x = c h ，o h vf 2 - 8 a ：r = h 2 8 b ：r = c o p h h 3 c o 2 1 2 2 1 0 i i i - - - - - - - - - - - - - - 卜 xh 3 c o r ：! h 3 c i x o h 一 二1 7 ，2 9 a ：r = c o p h v i ik 2 - 9 b ：r = h r x i v 2 1 3 o 2 1 l h 、o b 、 、 h n - c 7 h l s m em e ”i i i 2 - 一15 a ：r = ：c h o b u ( + f x e n o v c n a i i i 21 5 b ：rc hh n i e 一 =cb u u v1 c 趴o h x o r 、o h 0 h ，2 一1 4 a ：x = h 2 1 4 b ：x = c n r e a g e n t s ：i ( e t o ) 2 p ( o ) c h 2 c 0 2 c 2 h 5 ，n a h ，t h f d m f , 9 6 ；i i d i b a l h ，9 0 ；i i i t - b u o o h ， t i o c h ( c h 3 h 4 ，( + ) - d i e t h y ll - t a r t r a t e ，9 2 ；i v ( c h 3 0 c h 2 c h 2 0 ) 2 a i h ，9 3 ；v b e n z o y lc h l o r i d e ，e t 3 n ，6 5 ；v i p h 3 p , d b a d ，p h t h a l i m i d e ，8 2 ；v i i k 2 c 0 3 ，m e o h ， r t ；v i i i n 2 h 4 。h 2 0 ，e t o h ，r e f l u x , t w os t e p si n7 2 y i e l d ；i x h c l 0 4 ，p h = 1 ，9 0 。c ；x n a c n b h 3 ，m e o h 1 1 邗( 1 ：15 ) ，p h = 4 ，2 - 1 4 a b ( c a 1 ：1 ) i n5 7 o v e r a l ly i e l df r o m t w os t e p s ；x i n a b h 4 ，m e o h ，10 0 ；x i i d m s o , 1 1 f aa ，( c o c l ! h ，e t 3 n ；x i i i 6 第二章蚂蚁毒素( + ) x e n o v e n i n e 的不对称全合成 p h 3 阿h ( c h 2 ) 3 c h 3 ；) l v - p t ，h 2 ，t h r e es t e p si n2 8 o v e r a l ly i e l d 图2 1 3 1 9 9 1 年，h e s s e 小组f 5 】以硝基甲烷与0 2 当量的甲基乙烯基酮反应，得到化合 物2 1 6 ，在同样条件下，继续与乙烯基酮2 1 7 反应，得到硝基取代的2 8 二酮 化合物2 1 8 。采用不同的方法还原关环，虽然得到得都是消旋化产物，但主要产 物完全不一样。利用1 0 钯碳催化氢化，以6 5 的产率得到2 - 1 9 a 和5 的产率 得到2 - 1 9 d 。但令人惊讶的是，2 ，8 二酮化合物2 1 8 在氰基硼氢化钠、醋酸铵、 氢氧化钾及硼氢化钠等作用下，以8 8 的产率得到2 1 9 d ，而其他三种物质的总产 率只有1 2 ( 图2 1 4 ) 。 i o j jo l j i i i i i 少v 、r 从以，h 。， n 0 2 如n-cc n - c , s 7 一h i5 飓 h 3h ， + h 1 5 h 3 h 1 5 图2 1 4 1 9 9 2 年，m o m o s e 小组【6 1 从d 一丙胺酸出发，经多步反应，得到氨基保护的不饱 和化合物2 2 1 ，在醋酸汞作用下关环，再氧化脱汞，以7 5 的收率立体专一的 得到2 ，5 二取代产物，从而确定了最终产物c 3 、c 8 的相对结构。然后再经氧 化、w i t t i g 反应，以4 9 的产率得到不饱和酮化合物2 2 5 催化氢化条件下，立体 专一的得到( 甘x e n o v e n i n e ，产率5 8 。m o m o s e 小组从d 丙胺酸出发，经过五步 反应，以2 1 3 的总产率得到( + ) x e n o v e n i n e 。该方法的缺点是在反应当中应用 到汞的试剂，但该路线简短经济，并且能立体单一的得到所需产物( 图2 1 5 ) 。 乙w 念裔彬”p 嘲r 一 n i t c h z 7 文一 第二章蚂蚁毒素( + ) x e n o v e n i n e 的不对称仝合成 踮佣py-s03dmsonet3qch。(h3co)2poch2co(ch2)6ch3nah c b zc b z m e 2 - 2 3 c b z o 2 2 5 c 7 h 。，生竺! ! 竺坠 2 - 2 4 h ( + ) - x e n o v e n i n e 图2 1 5 1 9 9 9 年，n a r a s a k a 小组【7 】以草酰氯为原料，酰胺化后，与格氏试剂作用得到1 3 酮酰胺化合物2 2 8 ，缩酮化保护羰基，再和另一分子的格氏试剂反应，成肟之 后，引入邻二硝基苯，经过关键一步，由单电子转移产生亚胺自由基，后者环化 形成环内亚胺化合物，该化合物经苄氧羰基保护后还原，两步以7 0 的产率立体 专一地得到2 ，5 反式二取代吡咯里西啶生物碱2 3 5 ，脱保护后，氢化还原即可得 到( + ) 一x e n o v e n i n e ( 虱2 1 6 ) 。 2 2 6 n - c t h i o c 1 一m e o n h m e oh c i m 瞅n n 黔罂? c 1 2 ， 也 0 0 c 6 5 2 2 8 o 2 2 7 m e e 艺慧筹 t h f ，0 0 c ，6 2 n - c 7 h ! 厂_ 、 n 舢m ，n 。2 n o o n _ o q 2 6 2 i n t w os t e p s 2 3 0 o n - c 7 h ! 厂_ 、 m e n 、 o m e 7 7 n h 2 0 h * h c i a c o n a 3 h 2 0 厂_ 、 e t o h 。h 2 0 ，r t ,n - c 7 h i 0 2 n 2 3 2 2 2 9 厂_ 、 0 m e n o m e 广 o 2 3 l o h n a i l ，1 ，4 - c y c l o h e x a d i e n e 1 , 4 - d i o x a n e ，5 0 0 c ，8 7 h 第二章蚂蚁毒素( + ) 一x e n o v e n i n e 的不对称全合成 n - c 7 h i 厂一 2 - 3 3 厂_ o o h 以，h 。广。f 1 c b z n 0 2 - 3 5 7 0 i n t w os t e p s h ( + ) - x e n o v e n i n e m e p h c h 2 0 c o c i ，e t 3 n - _ _ _ - _ - - - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ - _ _ - t o l u e n e 。7 8 。c 甩c 7 h l 厂- 、 2 3 4 o 型号攀删。， 8 5 ”1 c b m e 2 3 6 h m e 图2 1 6 1 9 9 9 年，m a r k s 等人【2 】以镧系金属有机化合物做催化剂，非对映选择性环合得 到吡咯里西啶衍生物，氢化还原即可得到( + ) x e n o v e n i n e 。但该方法在二磺酸胺 催化作用下产生手性仲醇化合物2 4 0 时，产率只有3 6 ，对整条合成路线的总 产率影响巨大( 图2 1 7 ) 。 2 3 7 1 1n - b u l i ，1 1 伍，一7 8 。c 2 ) h e x a n a l ，- 7 8 。c 8 8 n - c 5 h j n - c s h i l h 2 - 3 8 岭健n i ) p h a p ，d e a d ，n b s h , - 1 5 。c 2 ) t s o h ，m e o h h74 n - l 5 1 1 s ，0 2 c f 3 q i ( o i p r ) ：n - c s h l l s 0 2 c f 3 6 0 。c 2 0 。c ，3 6 5t 0 0 1 , 4 5 0 c ，8 0 * 0 ( t m s ) 2 9 r 卜c 5 h i i 1 ) p h 3 p ，d e a d ， q ，韭 2 ) l a h ，e t 2 0 ， r e f l u x , 5 7 p d ( o h ) ，c ，m e o i - t , h ，。r t - _ o _ - _ - _ _ 。_ _ _ 。_ _ _ 。_ _ _ _ _ 。_ _ - - _ _ 。- - 1 _ 一 9 7 ? 第二章蚂蚁毒素( + ) x e n o v e n i n e 的不对称全合成 n - c h h 3 ( + ) - x e n o v e n i n e 图2 1 7 2 0 0 0 年，t a k a h a t a 等人【1 】以1 ，5 己二烯为原料，利用s h a r p l e s s 不对称双羟基化 反应引入手性中心，然后再经过环氧化，格氏试剂开环，以5 3 的总产率得到手 性二烯醇化合物2 4 6 ，接着甲磺酰化、叠氮化，还原上保护，引入手性氨基化合 物2 4 7 ，该化合物在醋酸汞作用下关环，氧化脱汞，立体单一的得到2 ，5 二取代 的吡咯环衍生物2 4 8 ，再经s w e m 氧化、w i t t i g 反应，最后氢氧化钯氢化还原， 以5 9 的产率得到( + ) x e n o v e n i n e 的对映异构体( - ) x e n o v e n i n e 和1 6 1 拘产率得 c 5 差向异构体( 图2 1 8 ) 。 ，歹夕 2 - 4 4 5 6 6 4 c b z 0 2 - 4 9 v o h 0 h 2 - 4 5 v 6 3 1 5 3 j j o h 2 4 6 姝一队。h4。广 2 4 8 + c 一5e p i m e r !一 n - c 7 h 1 5 7 ( - ) - x e n o v e n i n e5 9 16 7 0 r e a g e n t s ：i a d - m i x i b ( d h q d ) 2 一p y rl i g a n d ；i i a ( c h 3 0 ) 3 c c h 3 p p t s ；b c h 3 c o b r c a t e t 3 n ；c k 2 c 0 3 c h 3 0 h e t 2 0 ；i i i 6 - h e x e n y l m a g n e s i u mb r o m i d e c u i ；i v a m s c i p y r i d i n e ；b n a n 3 ；c l i a l h 4 ；d c b z c ! k 2 c 0 3 ；v h g ( o a c ) 2 t h f ；b n a b r ；c n a b h 4 0 2 d m f ；v i a ( c o c l h d m s o e t 3 n ；b c h 3 c o c h 2 p o t ：o c h 3 ) 2 i - p r 2 e t n l i c i ； v i i h 2 c a t p d ( o h ) 2 ； 图2 1 8 2 0 0 5 年，b l e c h e r t 小组【8 】利用钌催化剂进行烯烃复分解反应，以6 9 的产率得 1 0 舍声 心 灌 第：章蚂蚁毒素( + ) x e n o v e n i n e 的不对称全合成 到1 ，4 二酮化合物2 5 2 ，然后钯碳氢解，以7 3 的产率得到x e n o v e n i n e 的外消 旋化合物。该路线虽然很短，但最后产物为外消旋化合物( 图2 1 9 ) 。 h m e s 眦7 h 1 5 r 飞+ h n 、c b z h 2 ，p d c ，m e o h ，7 2 h ，7 3 c h 2 c 1 2 ，4 0 。c ，7 2 h 6 9 9 n - c 7 h 1 5 oo h n 、c b z 2 5 2 二、利用吡略环衍生物进行合成 1 9 8 6 年，l a t h b u r y 等人【9 1 利用银化合物做催化剂，非对映选择性环合丫丙二烯 肟，得到反式毗咯环化合物2 - 5 5 a b 。但2 - 5 5 a b 中c 6 绝对构型不能确定，通过 2 5 5 a b 和2 5 7 的n o e 只能证明c 6 与c 3 a 是反式的。还原得差向异构体混合 物2 - 5 6 a b ，再经j o n e s 氧化、催化水解去保护，得到外消旋产物( ) x e n o v e n i n e ( 虱 2 i 1 0 ) 。 吣n “上 2 5 3 h 爷办叫。上 c s h l l 2 - 5 4 2 - 5 5 a b ( e p i m e r i ca tc 2 ) h c 7 h 1 5 1 2 - 5 6 a b ( e p i m e r i ca tc 一6 ) 2 5 7 h c 7 h 1 5 r e a g e n t s ：i a 班f 4 ，c h 2 c 1 2 ，2 0 。c ，2h ；i i m e t h y lv i n y lk e t o n e ，t 眠2 0 。c ，15 也4 8 f r o m2 - 5 3 ； i i i h 2 ，p d c l 2 ，e t o h ，2 0 。c ，18h 7 6 ；i v j o n e sr e a g e n t ，a c e t o n e ，1 5h ，f o l l o w e db y h s c h 2 c h 2 s h ，b f 3 e t 2 0 ，c h 2 c 1 2 ，2 0 。c ，2 5h ，4 8 ；v w - 2r a n e yn i ，e t o h ，4 0r a i n ，6 1 1 1 第二章蚂蚁毒素( + ) x e n o v e n i n e 的不对称全合成 图2 1 1 0 1 9 8 8 年，h u s s o n 小组【l o 】利用带手性辅助基的吡咯烷为原料，去质子化引入羰 基保护的基团，再立体专一的还原脱氰基，以6 3 的产率得到单一的异构体2 6 0 。 利用2 6 0 的x 单晶衍射、n o e 、n o e s y 等技术手段，确定了其绝对立体构型， 从而第一次确定了x e n o v e n i n e 的绝对构型。h u s s o n 等人的工作提出了一条简洁 的合成路线，从2 5 8 出发，经四步反应，以3 1 的总产率得到( + ) x e n o v e n i n e 。 但所得物质是右旋的，与t a k a n o 等人f 4 搬道的左旋恰好相反，而与m o m o s e 等 人的结果相近( 图2 1 1 1 ) 。 p h 一 口。 2 5 8 i ) l d a t h f h m p a 7 8 。c 3 0 m i n 2 ) r 1 b r , - 7 8 。c ，g h 6 5 l i n h 3 ，t h f ，e t o h 5 m i n ，- 3 3 0 c ，6 3 p h ， 厂_ 、 r l 。r n y o u 9 5 一 p h ，o h n广 虬i ， b ：r k 。h ，一：c 。：c h ，