动物生殖免疫学.ppt

动物繁殖理论与生物技术,第十四章动物生殖免疫学,第一节雄性生殖系统的免疫监视,一、睾丸的免疫监视（一）睾丸对免疫系统的影响1、睾丸的特异性免疫保护作用睾丸是免疫特惠器官,无论同种或异种移植物移植于睾丸内均不发生免疫排斥;血睾屏障只是保护机制的一部分。2、睾丸支持细胞对免疫系统的影响睾丸支持细胞可能是使睾丸成为免疫豁免部位的功能细胞。3、睾丸间质细胞对免疫系统的影响睾丸中间质细胞和巨噬细胞间有广泛接触。,第一节雄性生殖系统的免疫监视,一、睾丸的免疫监视（一）睾丸对免疫系统的影响4、曲细精管对免疫系统的作用曲细精管具有刺激免疫系统的功能。5、睾丸分泌物对免疫系统的影响睾丸间液可刺激亚大剂量刀豆素A诱导的胸腺细胞增生，而对亚大剂量植物血凝素诱发的胸腺细胞增生无作用。6、精液的免疫调节作用精液具有免疫抑制作用，能对机体免疫系统产生直接作用。,第一节雄性生殖系统的免疫监视,一、睾丸的免疫监视（二）免疫系统对睾丸的影响1、对支持细胞的影响巨噬细胞通过影响支持细胞而参与睾丸内的免疫平衡。2、对间质细胞的影响巨噬细胞及其产物可对间质细胞产生负反馈调节作用。3、对精子生成的影响巨噬细胞可通过细胞因子的旁分泌途径对生精细胞发挥正负不同的调节作用。,第一节雄性生殖系统的免疫监视,二、雄性生殖道的免疫监视（一）雄性生殖道和副性腺的免疫监视作用1、雄性生殖道黏膜上皮细胞的免疫监视作用单层上皮细胞能分泌抗微生物成分，如抗体、溶菌酶、防御素等。2、雄性副性腺分泌物的免疫监视作用精浆中存在许多不同的天然免疫防御因素，具有抑制微生物生长和杀死病原菌的作用。（二）性激素对雄性生殖道免疫力的调节性激素对机体免疫功能具有调节作用。,第二节雌性生殖系统的免疫监视,一、卵巢组织的免疫监视1、卵细胞本身可以接受这类细胞因子的信号，但作为正常组织、卵细胞及卵泡并不诱发特异性免疫反应。2、自身免疫性卵巢炎症患者以卵巢组织为抗原而引起的自身免疫反应。3、透明带抗原可刺激同种或异种动物机体产生免疫反应。4、目前均用猪透明带检测人血清中透明带抗体，以新鲜猪红细胞吸收待测血清排除其中异种凝集素的干扰。,第二节雌性生殖系统的免疫监视,二、雌性生殖道免疫监视（一）雌性生殖道各部位抗体生成细胞的分布及其变化生殖道分泌物中IgA与IgG的比例均高于血清内的含量。（二）雌性生殖道抗精子免疫1、雌性动物生殖道特别是子宫具有巨噬细胞和其他免疫细胞吞噬因子，可形成免疫防疫屏障，参与局部免疫反应。2、雄性动物的精子对雌性动物来说是同种异质抗原，交配过程实际上是反复注入抗原的过程。3、雌性生殖道有丰富的淋巴细胞、巨噬细胞和淋巴管，精子抗原在雌性生殖道中会导致传入性免疫反射弧出现，致敏淋巴细胞或其产物以及抗体皆可与血液中的抗原相互作用。,第二节雌性生殖系统的免疫监视,二、雌性生殖道免疫监视（三）生殖道细胞因子免疫监视生殖道组织可表达TGF-、TGF-、EGF、IGF、PDGF等活性细胞因子及其受体，这些因子对生殖道局部免疫监视和内分泌调节具有一定作用。,第二节雌性生殖系统的免疫监视,二、雌性生殖道免疫监视（四）生殖道黏膜免疫监视黏膜免疫系统是雌性生殖道和其他黏膜表面防御病原微生物的第一道防线，既存在细胞免疫，又存在体液免疫。1、抗原递呈细胞所有生殖道组织中都含有B细胞和巨噬细胞，只是数目较淋巴器官中少。2、生殖道黏膜免疫的效应细胞在子宫内膜中有集合淋巴结，它以B细胞为中心，周围是大量CD8+CD4-T细胞，再外围是巨噬细胞环。,第二节雌性生殖系统的免疫监视,二、雌性生殖道免疫监视（四）生殖道黏膜免疫监视3、生殖道黏膜的免疫球蛋白雌性生殖道黏膜系统表达的成分尽管有sIgA，但IgG更丰富，而且缺乏产生与黏膜免疫应答的典型黏膜淋巴细胞。在发情周期中，子宫组织内的多聚IgA受体mRNA水平与IgA多聚受体表达相关，并受雌激素和孕酮的调节。,第二节雌性生殖系统的免疫监视,二、雌性生殖道免疫监视（四）生殖道黏膜免疫监视4、蜕膜基质细胞(DSC)DSC在妊娠中不仅具有营养作用，很可能参与母胎免疫微环境的调节，是一种免疫潜能细胞;DSC主要通过分泌细胞因子发挥免疫功能。5、蜕膜上皮细胞具有分泌和营养作用。,第二节雌性生殖系统的免疫监视,二、雌性生殖道免疫监视（四）生殖道黏膜免疫监视6、生殖道黏膜免疫的调节性激素对阴道黏膜免疫的调节雌激素抑制抗原递呈，并在24h内达到最大抑制效应。性激素对子宫免疫的调节子宫免疫体系及其溶细胞活性均受激素调控。性激素对乳铁蛋白的影响乳铁蛋白可杀死细胞并调节炎症和免疫应答。IFN-可增加IgA从组织到子宫腔内分泌片的转运，使子宫腔分泌片和IgA水平升高，使上皮内淋巴细胞和多形核白细胞显著增多，但对子宫上皮细胞的形态无显著影响。,第二节雌性生殖系统的免疫监视,二、雌性生殖道免疫监视（四）生殖道黏膜免疫监视7、免疫途径对雌性生殖道黏膜免疫应答的影响由于存在共同黏膜免疫系统，在其他黏膜部位的免疫也可在生殖道获得相应的免疫应答。,第三节生殖内分泌系统的免疫监视,一、分泌生殖内分泌激素的免疫细胞免疫细胞自身能合成GnRH。二、表达激素受体的淋巴细胞Nb2细胞经催乳激素处理后，可同时表达GnRH和GnRHR。三、增强T淋巴细胞增殖能力的生殖激素GnRH在淋巴细胞增殖分化的信号转导过程中起重要作用。,第三节生殖内分泌系统的免疫监视,四、激素对早期淋巴细胞增殖和分化的作用GnRH可改善生理性或病理性原因引起的胸腺萎缩及T淋巴细胞的增殖能力降低等状况。五、激素对B细胞及抗体分泌的作用GnRH具有促进B细胞增殖的作用。,第四节发情排卵的免疫学调控,一、细胞因子对生殖内分泌和发情排卵的调控（一）白介素1、IL-1是最早发现参与下丘脑-垂体功能调节的细胞因子，对下丘脑-腺垂体-卵巢轴的主要作用是抑制GnRH分泌。2、IL-1对卵泡内颗粒细胞的数量及功能发挥一定的调节作用。3、IL-6能促进卵泡闭锁，调控未成熟卵泡的发育和优势卵泡的选择。,第四节发情排卵的免疫学调控,一、细胞因子对生殖内分泌和发情排卵的调控（二）瘤坏死因子1、TNF-对发情前期雌性大鼠腺垂体培养细胞的LH基础分泌无影响，但明显以剂量依赖方式抑制GnRH刺激的LH分泌。2、退化的黄体可产生较多的TNF-，在黄体退化过程中起重要作用。3、在卵泡期，卵泡液中的TNF-来源于颗粒细胞和巨噬细胞。,第四节发情排卵的免疫学调控,一、细胞因子对生殖内分泌和发情排卵的调控（三）干扰素动物免疫功能受损后，很多生殖机能也发生障碍，其中包括卵泡闭锁增加、卵巢形态异常及不育。二、激素免疫诱导发情排卵（一）下丘脑激素免疫1、GnRH免疫将GnRH与具有免疫原性的大分子蛋白载体偶联后免疫动物，可诱导体内产生特异性抗GnRH抗体。2、催产素免疫催产素除具有促进子宫平滑肌收缩作用外，还具有刺激子宫分泌前列腺素和诱导黄体溶解的作用。,第四节发情排卵的免疫学调控,二、激素免疫诱导发情排卵（二）促性腺激素免疫1、LH免疫用LH主动或被动免疫母畜，可影响排卵和受胎。2、hCG免疫hCG免疫在计划生育领域主要用作避孕疫苗。3、PMSG免疫用PMSG主动或被动免疫雌性动物，可抑制发情排卵。,第四节发情排卵的免疫学调控,二、激素免疫诱导发情排卵（三）性腺类固醇激素免疫主动免疫类固醇可提高母羊的排卵率。（四）抑制素免疫1、天然抑制素免疫雄性动物睾丸网液、睾丸淋巴液、精液和前列腺中均存在抑制素，雌性动物的卵泡液和胎盘组织中也存在抑制素。,第四节发情排卵的免疫学调控,二、激素免疫诱导发情排卵（四）抑制素免疫2、抑制素合成肽免疫根据抑制素亚基上的抗原决定簇，分别合成C端或N端的25个40个氨基酸残基片段，与载体蛋白偶联后免疫动物，可以提早母畜的发情期，增加排卵率，促进卵泡和胚胎的发育。,第四节发情排卵的免疫学调控,二、激素免疫诱导发情排卵（四）抑制素免疫3、重组抑制素免疫用基因重组方法得到的抑制素融合蛋白，分子量比化学合成的模拟肽大得多，抗原性较好。4、抑制素基因免疫抑制素基因疫苗是将抑制素抗原编码基因插入到真核载体DNA上，构建重组真核表达质粒，用于免疫动物。（五）前列腺素免疫前列腺素免疫可延长发情周期。,第五节受精的免疫调控,一、受精抗原-1（一）生化特性受精抗原-1（FA-1）为睾丸特异性糖蛋白，约占可溶性睾丸制剂总蛋白的3.5，主要在精子发生的后期表达。（二）免疫学特性1、FA-l具有很强的免疫原性，可诱导机体产生高滴度的抗FA-1特异性抗体。,第五节受精的免疫调控,一、受精抗原-1（二）免疫学特性2、由独特型-抗独特型网络紊乱导致的免疫性不育，可能由于机体本身缺乏对FA-1的应答，或由于特发性原因产生对精子抗原的超免疫应答，或与感染共存使FA-1升高。（三）抗FA-1抗体作用机制抗FA-1抗体可影响精子获能,对受精后胚胎发育亦有重要影响。,第五节受精的免疫调控,二、精子免疫（一）雄性AsAb的产生1、精子对于雄性虽为自身抗原，但由于它直到初情期才出现，因而对自身免疫系统而言仍然是“异己”的。2、生殖道感染也可造成出现AsAb的发生率增高。,第五节受精的免疫调控,二、精子免疫（二）AsAb对生殖的影响1、对精子运行的影响AsAb可阻止精子穿过宫颈粘液,还可阻止精子在雌性生殖道的运行2、对获能及顶体反应的影响AsAb会影响这种膜颗粒的活动，从而阻碍或延迟获能。3、对穿过透明带及精卵结合的影响AsAb对受精卵及前期胚胎有一定影响；精子与AsAb结合时，IVF的受精率显著降低。,第五节受精的免疫调控,三、精液免疫抑制作用精液中存在一种免疫抑制性物质、即精液免疫抑制因子（IFS），通过抑制免疫应答，从而使精子进入雌性体内不受排斥，同时也使生殖组织对感染及肿瘤的防御能力减弱。,第六节妊娠免疫调节,一、妊娠维持的免疫耐受机制（一）Burnet学说能对这类组织的特异性成分发生特异性反应的淋巴细胞克隆不能在生命早期被淘汰，因而有可能对这类组织发生特异性自身免疫耐受反应。（二）自我及非我识别学说胚胎不是感染性异物，不具有病原相关分子识别信号，所以母体不排斥胚胎。,第六节妊娠免疫调节,一、妊娠维持的免疫耐受机制（三）危机模型假设损伤细胞释放的危险警示信号活化APCs,但此假说对配子、性腺和副性腺等在生命早期未完成分化的组织不受自身免疫攻击，已能提供相对完善的解释。（四）胎盘作用假说胎盘滋养细胞可以释放活性介质，活化母胎界面的免疫细胞。,第六节妊娠免疫调节,一、妊娠维持的免疫耐受机制（四）胎盘作用假说1、屏障作用2、独特的MHC表达3、细胞毒抗性滋养层细胞对CTL和NK的细胞毒作用不敏感。4、免疫抑制作用滋养层细胞功能活动的产物如胎盘蛋白、妊娠激素、细胞因子及其膜本身均有广泛的免疫抑制作用。,第六节妊娠免疫调节,一、妊娠维持的免疫耐受机制（四）胎盘作用假说5、表达补体调节蛋白病理妊娠时补体活化明显，表明滋养层细胞表达一系列补体调节蛋白，参与妊娠免疫耐受的建立与维持。6、诱导蜕膜免疫T细胞量少，不表达T活化所必需的TCR和IL-2R。蜕膜免疫细胞集落刺激因子分泌量却显著高于外周血淋巴细胞。,第六节妊娠免疫调节,一、妊娠维持的免疫耐受机制（五）补体调节因子（DAF）随着妊娠的进程，妊娠相关激素如早孕因子（EPF）、hCG、孕酮、甲胎蛋白等大量生成，可抑制免疫活性细胞的功能。（六）外周免疫无反应学说妊娠免疫耐受的本质可能是外周免疫无反应性。,第六节妊娠免疫调节,一、妊娠维持的免疫耐受机制（七）封闭抗体理论一定程度的免疫抑制为妊娠成功所必需。滋养层、蜕膜、子宫内膜腺细胞等均有抑制作用。（八）FasFasL假说1、FasFasL系统基本特性主要功能是诱导细胞调亡。2、FasFasL在母-胎界面的表达母体通过蜕膜主要与胎盘而不是胎儿进行相互免疫作用，而胎盘中与母体免疫系统接触的主要细胞类型是滋养层细胞。,第六节妊娠免疫调节,一、妊娠维持的免疫耐受机制（八）FasFasL假说3、FasFasL介导的细胞凋亡与妊娠免疫耐受淋巴细胞凋亡可通过ED27细胞上表达的FasL与活化淋巴细胞上表达的Fas交联所诱导。通过Fas和FasL信号的蜕膜T细胞凋亡是防止母体免疫系统对半同种移植物胎儿排斥的机制之一。可溶性Fas作为凋亡抑制剂，在维持早孕期母体免疫耐受中也起重要作用。,第六节妊娠免疫调节,一、妊娠维持的免疫耐受机制（九）MHC系统调控学说机体对移植物的排斥反应，是由MHC基因所调控。HLA-G在母-胎界面的作用：在与母体蜕膜接触的滋养层细胞上，有HLA-G高表达，使滋养层细胞能向子宫蜕膜内侵润，完成胎盘形成和螺旋动脉重铸的过程。HLA-G可以直接或间接抑制NK细胞的杀伤作用，从而降调母体的免疫反应。,第六节妊娠免疫调节,一、妊娠维持的免疫耐受机制（九）MHC系统调控学说HLA-G与杀伤性T细胞（Tc）结合，抑制Tc杀伤作用。调节蜕膜和外周单核细胞的细胞因子释放，使-TNF和-TFN水平降低，IL-4水平升高，促使辅助性T细胞TH1TH2细胞因子的平衡向TH2偏移，有利于妊娠维持。,第六节妊娠免疫调节,二、细胞因子与胚胎和胎盘发育（一）CSF-1高浓度的CSF-1可导致胚胎吸收或流产，干扰胚胎着床。（二）IL-1和IL-6子宫内膜和着床前胚胎能合成和分泌IL-1。（三）IFN-子宫内膜存在IFN-受体，并可分泌IFN-。（四）TNF-和TGF-子宫内膜的腺上皮及基底膜中均有TNF-mRNA和TGF-mRNA的表达，并与月经周期有关。,第七节分娩和泌乳