（药物化学专业论文）头孢地尼合成工艺研究.pdf

摘要 摘要 简要介绍了头孢类抗生素的作用机制及其研究进展。详细介绍了第三代头孢菌 素头孢地尼的药理学特征、临床应用和有关的制备方法。重点研究了头孢地尼活性 硫酯与头孢地尼的合成方法。通过实验，确定了合成路线；以降低成本、简化操作、 提高收率为目标，对合成工艺进行研究和改进。 ( z ) 2 ( 2 氨基噻唑一4 基) 。2 三苯甲氧基亚胺基乙酸2 巯基苯并噻唑硫酯 ( b t a t a ) 是合成头孢地尼的重要中间体。去甲氨噻肟酸乙酯与三苯氯甲烷经醚化 反应，得到( z ) 2 ( 2 氨基噻唑4 基) 2 一三苯甲氧基亚胺基乙酸乙酯，再在氢氧化钠的 乙醇水溶液中回流水解，制得( z ) 2 ( 2 氨基噻唑一4 基) 2 三苯甲氧基亚胺基乙酸 ( 舶啊a ) ；在三苯基膦作用下，a t t a 与促进剂双二巯基苯并噻唑在碱性条件下经缩 合反应，得到头孢地尼活性硫酯，收率达到4 6 1 ，高效液相色谱测得纯度 9 8 5 。 以7 氨基3 乙烯基头孢烷酸( 7 a v c a ) 为起始原料，在三乙胺的d m a c 溶液 中，与活性硫酯缩合得到三苯地尼甲基磺酸盐3 d m a c 溶剂化物；在乙腈中，甲酸和 硫酸作用下脱除三苯甲基保护基，形成头孢地尼硫酸盐，再在水溶液中精制得到头 孢地尼，收率为7 2 5 ，高效液相色谱测得纯度 9 9 ，达到药典标准。 头孢地尼化学结构经红外光谱、核磁共振氢谱确证。 关键词头孢菌素；合成工艺；侧链酸；活性硫酯；头孢地尼 河北科技大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h ed e v e l o p m e n ta n dm e c h a n i s mo fa n t i b i o t i ca g e n t sw e r ei n t r o d u c e db r i e f l yi nt h i s p a p e r c e f d i n i r , o n eo ft h et l l i r d g e n e r a t i o nc e p h a l o s p r i n s ，w a sd e s c r i b e d i nd e t a i l ， i n c l u d i n gi t sa n t i b i o t i cm e c h a n i s m ，p h a r m a c o l o g i c a lp r o p e r t i e s ，c l i n i c a le f f e c t sa n d r a l a t e d s y n t h e t i cm e t h o d s t h es y n t h e t i cp r o c e s so fc e f d i n i ra n da c t i v e dt h i o e s t e rw a sr e s e a r c h e d a f t e ri n v e s t i g a t i o no fas e r i e so fs y n t h e t i cr o u t e so fc e f d i n i r , w ed e t e r m i n e dt h eb e s tr o u t e a n dr e s e a r c h e de a c hs t e po ft h es y n t h e t i cp r o c e s sf o rt h eg o a lo fc o s t - c u t ，s i m p l i f y i n g o p e r a t i o np r o c e d u r ea n di m p r o v i n gy i e l d t h es y n t h e s i so f2 一b e n z o t h i a z o l y l - ( z ) - 2 - ( 2 - a m i n o t h i a z o l 一4 一y 1 ) 一2 一t r i t y l o x y i m i n ot h i o - a c e t a t e ( b t a t a ) w a ss t u d i e d ，w h i c hw a sa ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fc e f d i n i r e t h e r i f i c a - t i o nr e a c t i o no fe t h y l ( z ) 一2 一( 2 - a m i n o t h i a z o l - 4 一y 1 ) 一2 一h y d r o x y i m i n o a c e t a t ew i t h t r i t y l c h l o r i d e g a v ee t h y l ( z ) 一2 一( 2 一a m i n o t h i a z o l - 4 一y 1 ) 一2 - t r i t y l o x y i m i n o a c e t a t e t h eo b t a i n e d p r o d u c tw a sf u r t h e rh y d r o l y z e dw i t ht h ee t h a n o l w a t e rs o l u t i o no fs o d i u mh y d r o x i d ea t r e f l u xt e m p e r a t u r et og i v e ( z ) - 2 一( 2 - a m i n o t h i a z 0 1 - 4 - y 1 ) - 2 一t r i t y l o x y i m i n o a c e t i ca c i d ( a t t a ) b t a t aw a so b t a i n e db yc o n d e n s a t i o nr e a c t i o no fa t t aw i t ht h ea c c e l e r a t i n ga g e n t b i s ( 2 一m e r c a p t o b e n z o t h i a - z o l y l ) d i s u l f i d ei nd i c h l o r o m e t h a n ei nt h ep r e s e n c eo ft r i p h e n y l - p h o s p h i n e t h et o t a ly i e l dw a s4 6 1 a n dt h ep u r i t yo ft h ep r o d u c tw a sh i g h e rt h a n 9 8 5 ( h p l c ) m e t h a n e s u l f o n i ca c i ds a l to fad m a cs o l v a t eo ft r i t y lc e f d i n i rw a so b t a i n e db y c o n d e n s a t i o nr e a c t i o no f7 - a m i n o 一3 一v i n y l - 3 一c e p h e m 一4 一c a r b o x y l i ca c i d ( 7 一a v c a ) w i m b t a t ai nn , n - d i m e t h y l a c e t a m i d ei nt h ep r e s e n c eo ft r i e t h y l a m i n ew i t hh i 曲p u r i t ya n di n 1 1 i g hy i e l d t h et r i t y lp r o t e c t i v ep r o d u c to fo b t a i n e dw a sc l e a v a g e dw i t ht h em i x t u r eo f f o r m i ca c i da n ds u l f u r i ca c i di na c e t o n i t r i l et og i v es u l f u r i ca c i ds a l to fc e f d i n i r c e f d i n i r w a so b t a i n e db yp u r i f i c a t i o no fs u l f u r i ca c i ds a l to fc e f d i n i rw i t hs o d i u mb i c a r b o n a t ei n w a t e r t h et o t a ly i e l dw a s7 2 5 a n dt h ep u r i t yo ft h ep r o d u c tw a sh i g h e rt h a n 9 9 ( h p l c ) t h ec h e m i c a ls t r u c t u r e so fc e f d i n i rh a db e e nc h a r a c t e r i z e db ym e a n so fi ra n d 1 h - n m r t h ep r o d u c tq u a l i t ya c c o r d sw i t ht h es t a n d a r do fc h i n e s ep h a r m a c o p o e i a k e yw o r d sc e p h a l o s p o r i n ；s y n t h e t i cp r o c e s s ；s i d ec h a i na c i d ；a c t i v e dt h i o e s t e r ；c e f d i n i r i i 河北科技大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方 式标明。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：籼锅 吵叮年移月弓口日 指导教师签名： 2 彳等“1 日 河北科技大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 口保密，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 留采保密。 ( 请在以上方框内打“ ) 学位论文作者虢方7 确 叫年略月卿 指导教师签名： 、才 广 年6 月1 曰 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1头孢菌素类抗生素简介 头孢菌素类抗生素是一族广谱半合成抗生素。其母核是由头孢菌素c 裂解而获 得的7 氨基头孢烷酸( 7 a c a ) 。具有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、过敏 反应较青霉素少等优点，在临床上应用广泛【l 】。 1 9 4 5 年意大利的b r o t z u 发现了头孢菌素，1 9 6 1 年确定了头孢菌素c 的结构。 头孢菌素c 抗菌活性弱，原化合物达不到药用要求，但是它的抗菌谱比青霉素广， 对青霉素的耐药菌具有活性，经过化学改造成为新的抗菌药物。1 9 6 2 年美国礼来公 司成功地通过化学裂解从头孢菌素c 制得头孢菌素的重要母核7 - a c a ，为半合成头 孢菌素类药物的研发奠定了物质和技术基础，获得了一系列具有临床价值的头孢菌 素类抗生素。最先用于临床的是头孢噻吩。美国、日本、英国、法国等国家的大制 药公司先后推出了多个头孢类抗生素，在该领域中处于领先地位。我国在2 0 世纪6 0 年代开始研究开发头孢菌素，1 9 7 0 年试制成功第一个品种头孢噻吩，7 0 年代又成功 开发了具有自主知识产权的新头孢头孢硫脒【m 】。 1 1 1 头孢菌素抗生素分类 迄今为止，头孢菌素类抗生素已有5 0 多个品种，常用的药物约3 0 多种，根据 头孢菌素的发展过程、抗菌特点、对p 内酰胺酶的稳定性及其临床情况，可将其分 为一代、二代、三代及四代品种【4 硎。 第一代头孢菌素自2 0 世纪6 0 年代初上市，其特点为对革兰氏阳性菌( g + ) 包 括耐青霉素的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌有广泛的抗菌谱及一定的抗菌 活性，但对革兰氏阴性菌( g ) 的作用较第二代第三代弱，对铜绿假单胞菌和厌氧 菌无活性；对g 杆菌产生的9 内酰胺酶不稳定；有肾毒性。主要代表药物见表1 1 。 第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别，其特点为对 g + 菌的抗菌活性与第一代相比相似或略低，但抗g 。菌的活性明显增强，抗菌谱扩大， 对厌氧菌有一定的抗菌活性；对g 。产生的b 内酰胺酶较稳定；毒性比第三代头孢菌 素小，肾毒性比第一代头孢菌素小。临床上主要用于治疗大肠杆菌、克雷伯菌、吲 哚阳性杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、尿路感染和其他组织器官感染。主要 代表药物见表1 2 。 河北科技大学硕士学位论文 表1 1 第一代头孢菌素化学结构式 t a b 1 1t h es t r u c t u r e so f t h ef i r s tg e n e r a t i o nc e p h a l o s p o r i n s o r 一一c c o o h 药物名称 头孢噻吩 ( c e f a l o t i n ) 头孢噻啶 ( c e f a l o d d i n e ) 头孢唑啉 头孢拉定 ( c e f i a d i n e ) 头孢氨苄 ( c d a l m d n ) 头孢羟氨苄 ( c e f a d r o x i l ) h 2 c h 2 c n ；n h 2 忑叫n _ c h o h c n h 2 h c n h 2 h c n h 2 o - - c h 2 0 c 。c h 3 h 2 一c n n 一岂z s 义s 火c h 。 一c h 3 - - - _ 。c h 3 - _ _ 。c h 3 2 第1 章绪论 表1 2 第二代头孢菌素化学结构式 t a b 1 - 2t h es t r u c t u r e so f t h es e c o n dg e n e r a t i o nc e p h a l o s p o r i n s 民弋一肆 第三代头孢菌素侧链化学结构具有明显特征，以2 。氨基噻唑0 【。甲氧亚胺基乙酰 基居多，具有顺反异构，顺式异构体对多数p 内酰胺酶高度稳定，其特点为：对g + 菌的作用较第二代弱，但对g 杆菌有较强的抗菌活性，包括肠杆菌、铜绿假单胞菌 及厌氧菌如脆弱拟杆菌等均有较强的作用；血浆半衰期长，组织渗透力强，体内分 布广；对肾脏基本无毒性。主要代表药物见表1 3 、表1 4 。 3 河北科技大学硕士学位论文 表1 3 第三代头孢菌素化学结构式 t a b 1 3t h es t r u c t u r e so f t h et h i r dg e n e r a t i o nc e p h a l o s p o r i n s o l i r 一一c r 2 c o o h 药物名称 头孢噻肟 ( c e f o t a x i m e ) 头孢曲松 ( c e f t r i a x o n e ) 头孢哌酮 ( c c f o p c r a z o n e ) 头孢他啶 ( c c f t a z i d i m e ) 头孢克肟 ( c e f i x i m e ) n h 2 n 义 n h 2 n 义 c ：肾q o 村- h q 。h c 2 一w 一 ：飞少洲 n h 2 n 义 n h 2 n 义 c h a ) 2 c o o h h 2 c o o h o l l c h 2 0 c c h 3 h 2 + 冗 一卜u s = c h 2 h 4 n 。川 叱 n 义 s h c 第1 章绪论 表l _ 4 第三代口服头孢菌素化学结构式 t a b 1 - 4t h es t r u c t u r e so f t h et h i r dg e n e r a t i o no r a lc e p h a l o s p o r i n s o i i r 一一c c o o r 3 药物名称 头孢泊肟酯 ( c e f p o d o x i m e p r o x e t i l ) 头孢他美酯( c e f e t a m e t p r o x e t i l ) 头孢托仑酯 ( c e f d i t o r e np r o x e t i l ) 头孢卡品酯 头孢地尼 ( c e f d i n i r ) 头孢布烯 ( c e f t i b u t e n ) m 。爿矿n o c 叱 h ：n 火s 多 m 爿广n o c 叱 h 2 n 义s 多 m 爿广n o c 叱 h 2 n 义s 多 州爻产心洲3 n | | h 2 n 入 n h 2 n 义 n o h h 2 g o o h c h 2 0 c h 3 一c h c h 3 争 c h 2 0 c - - n h 2 g = c h 2 h h “ h h 5 河北科技大学硕士学位论文 现已上市的第四代头孢菌素在化学结构上的特征为：7 位连有2 氨基噻唑0 甲 氧亚胺基乙酰基侧链，3 位存在季铵基团，与分子中羧基形成内盐。其特点为：对细 菌细胞膜的穿透力增强；具有第三代头孢菌素对g 菌的抗菌特性，同时对g + 菌的作 用增强，对厌氧菌等具有广谱抗菌活性；对甲氧西林敏感葡萄球菌和某些产i 型p 内酰胺酶的细菌( 如阴沟肠杆菌) 的作用增强；对青霉素结合蛋白有高度亲和力， 耐受d 内酰胺酶，半衰期长，无肾毒性。临床适用于多重耐药革兰阴性杆菌的严重 感染。主要代表药物见表i 一5 。 表1 5 第四代头孢菌素化学结构式 t a b 1 5t h es t r u c t u r e so f t h ef o r t hg e n e r a t i o ne e p h a l o s p o r i n s o r 一一c c o o h r 2 1 1 2 头孢菌素类抗生素的作用机制 近年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白青霉素结合蛋白( p b p s ) 是b 内酰胺 类抗生素的作用靶位。p b p s 具有转肽酶活性，它们控制着细胞生长及分裂等基本过 程【6 1 。这些p b p s 的分子量较高( 6 0 0 0 。1 2 0 0 0 ) ，微生物中一般含有2 4 种必需的 6 第1 章绪论 p b p s ，是b 内酰胺类抗生素潜在的靶位。p b p s 几乎存在于所有的细菌中，但是数量、 分子量大小，与p 内酰胺类抗生素的亲和力随细菌种类不同而异，分类学上相近的 细菌，p b p s 类型及生理功能相似。如g + 菌，存在p b p s l ，p b p s 2 ，p b p s 3 亚型，在 细菌繁殖中发挥重要作用。头孢菌素抗生素的有效性取决于其对细菌的p b p s 的亲和 性：【7 删 l lo 头孢菌素属于p 内酰胺类抗生素，它们的杀菌方式均相似，通过与p b p s 结合抑 制细胞壁粘肽合成酶，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细胞壁缺损，菌体膨胀裂解而 呈现杀菌作用。 1 2 头孢类药物研究进展 目前在临床上应用的第三代头孢菌素增加了对g 。菌的抗菌活性，而且对b 内酰 胺酶的稳定性有所提高。但对g + 菌的作用比第一、二代头孢菌素弱；另外，g 。菌耐 药性，尤其对氨基、噻唑基头孢菌素类耐药性的发现。因此有必要寻找对g + 菌、g 菌以及耐药菌具有更好活性的高效、长效、特效的新型头孢菌素，这些头孢菌素应 具备以下条件：对细菌渗透力强；对b 内酰胺酶高度稳定( 或具有破坏酶的作 用) ；对p b p s 的亲和力高；不诱导产生p 内酰胺酶或产生较少。发展趋势 9 川l 】 简介如下： 1 2 1头孢菌素药物的构效关系 1 2 1 1 头孢菌素母核的改造 母核的改造是将头孢烯1 位s 原子用。或c 原子取代，构成氧头孢烯或碳头孢 烯。氧头孢烯的生物活性较头孢烯有不同程度的提高，尤其是对g - 菌更为显著。如 氧头孢孟多的生物活性为头孢孟多的4 8 倍。但这类药物对产p 内酰胺酶耐药菌的 稳定性差，易被青霉水解，这是氧头孢的不足之处。 1 2 1 23 位侧链的改造 3 位侧链的改造对抗菌活性、代谢和药动学均有较大的影响。在3 位侧链引入 硫代杂环或季胺基团均可增强对g + 菌和g 。菌的活性。如处于临床前研究的d q 2 5 5 6 、 e 1 0 7 7 等f 1 2 1 3 1 都带有铵基团片断，它们不同程度地增加了对绿脓杆菌的活性，同时 改善了对葡萄球菌和耐药菌的活性。 1 2 1 37 。位侧链的改造 7 位侧链的结构决定了头菌素的抗菌谱、抗菌活性及b 内酰胺酶的稳定性。 ( 1 ) 将7 位上的亲水性d 0 【氨基乙二酸甲酰基改为亲酯性杂环取代基，再与 3 一位上的乙酰氧基( 或由杂环取代的基团) 进行组合，发现头孢噻吩和头孢噻啶增强 了抗菌作用，但对g 菌作用较弱；后来发现了头孢唑啉和头孢匹林对g 。菌作用有所 7 河北科技大学硕士学位论文 提高。 ( 2 ) 利用半合成青霉素的经验，将具有良好抗绿脓杆菌的磺苄基引入7 位上的 酰氨基，发现了具有良好抗绿脓杆菌作用的头孢磺啶，将氨苄青霉素的苄基引入7 位，成功地获得一些广谱、可以口服的头孢菌素。如头孢来星、头孢氨苄、头孢羟 氨苄、头孢拉定、头孢克罗【1 4 】等。 1 2 2 研究开发对耐药菌有效的品种 某些耐药细菌能产生一种p 内酰胺酶。这种酶使p 内酰胺抗生素在未发挥治疗 作用之前钝化，失去原有的抗菌活性。要解决细菌耐药性的问题，一种方法是在7 位结构改进中引入对p 内酰胺酶稳定的结构；另一种方法就是采用和b 内酰胺酶抑 制剂合用的复合制剂。由于p 内酰胺酶抑制剂抑制了细菌产生的p 内酰胺酶，使头 孢菌素受到保护，从而很好地发挥杀菌作用。随着抑制谱更广的新b 内酰胺酶抑制 剂的不断开发，这类复合剂也具有较好的发展前景。 1 2 3 开发口服头孢菌素 口服头孢菌素由于服用方便，因而受到医务人员和患者的欢迎。1 9 9 0 年世界头 孢菌素产量2 0 0 0 吨，其中口服头孢菌素就达1 6 0 0 吨，占8 0 。研究开发口服头孢 菌素有两条途径：一是寻找具有良好口服吸收性能的化合物，在7 位仪碳上带有酸 性基团取代的氧亚氨基团具有良好的吸收性，如头孢克肟、头孢地尼等。二是通过 前体药物，增加生物利用度，近年上市的头孢替安酯、头孢泊肟酯、头孢他美酯属 于此类药物。 2 0 世纪9 0 年代中期以前，我国的头孢菌素类抗生素主要依赖进口，9 0 年代末 期至今，国内头孢菌素类抗生素的工业化生产发展迅猛，在临床用药上已占据了抗 生素的5 0 以上。但总的说来，国内生产的头孢菌素类抗生素的品种还有待于继续 扩展。随着人们生活水平的提高和国内工业化的不断完善，对这一类抗生素的需求 会保持稳定的增长，具有较为广阔的发展前景。 1 3 头孢地尼简介 头孢地尼( c e f d i n i r ) 是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的第三代口服头孢 菌素，是为了改善头孢克肟等第三代头孢菌素对g + 菌作用差的不足，对头孢克肟结 构进行改造得到的，c 7 位是去甲基氨噻肟侧链，c 3 位是乙烯基，保持了对b 内酰胺 酶的高度稳定性，提高了对g + 菌的作用，具有广谱的抗菌活性，药物动力学性质有 所改善，头孢地尼是优良的口服头孢菌素药物品种。 头孢地尼化学名为( 6 r ，7 r ) 一7 一 ( 2 氨基4 - 噻唑基) ( 肟基) 乙酰基 氨基 3 - 乙烯基 一8 氧代- 5 - 硫杂一1 - 氮杂双环 4 2 o 辛一2 烯一2 羧酸，英文名( 6 r ，7 r ) 7 ( z ) 一2 一( 2 - a m i n o 8 第1 章绪论 一t h i a z o l 一4 y 1 ) - 2 一( h y d r o x y i m i n o ) a c e t y l a m i n o 一8 - o x o 一3 一v i n y l 一5 一t h i a - 1 - a z a b i c y c l o 4 2 0 o c t 2 - e n e 2 c a r b o x y l i ca c i d ，c a sr e g i s t r yn u m b e r 为9 1 8 3 2 - 4 0 - 5 ，其它名称和代号有 c e f z o n ，o m n i c e f , f k 4 8 2 ，全泽复，世扶尼，世富盛、希福尼掣1 5 1 6 】。头孢地尼的 化学结构式为： o h ， i lh 刚盯s 卜基刊o h = o h 2 g o o h 分子式为c 1 4 i - 1 1 3 n 5 0 5 8 2 ，分子量为3 9 5 4 1 。 头孢地尼于1 9 9 1 年1 2 月首次在日本上市，1 9 9 7 年1 2 月获得f d a 批准在美国 上市，1 9 9 9 年在韩国上市，2 0 0 1 年天津市中央药业有限公司生产的头孢地尼胶囊在 国内上市。头孢地尼原料、细粒剂及胶囊剂在中国申请的行政保护于2 0 0 6 年0 7 月 0 7 日到期。国内天津市中央药业有限公司、天津市津康制药有限公司、山东鲁抗立 科药物化学有限公司、武汉远城科技发展有限公司、江苏豪森药业股份有限公司生 产。2 0 0 6 年，头孢地尼在全国1 6 个城市样本医院销售总额为1 5 4 2 2 万元，同比增 长了5 5 5 6 ，2 0 0 7 年为3 6 7 8 2 万元，同比增长了1 3 8 5 0 ，在临床用药量上一直处 于上升趋势。 1 3 1 头孢地尼临床应用剂型及药用盐 头孢地尼临床应用按其给药方式【1 7 】可分为：口服给药用固体剂型包括胶囊剂、 颗粒剂、片剂、粉剂和丸剂等；口服给药用液体剂型包括混悬剂、糖浆剂、微乳剂、 溶液剂、乳剂、酏剂等；局部给药用剂型包括软膏剂、喷雾剂、吸入剂、凝胶剂、 溶液剂、糊剂、霜剂、洗剂、粉剂和透皮贴剂等。 同时，为了改善头孢地尼的水溶性，也可将头孢地尼制成头孢地尼钠盐 1 8 】、钾 盐 1 9 】等药用盐。 1 3 2 头孢地尼作用机制 头孢地尼的作用机制【2 0 】为影响细菌细胞壁的合成。它可与p b p s 结合，使细菌的 细胞壁变厚，在隔膜形成的部位发生水解并最终导致细菌死亡。头孢地尼与p b p s 有 较高的亲和力，主要作用于p b p s 2 ，p b p s 3 2 1 1 。 1 3 3 头孢地尼抗菌作用 头孢地尼对g + 菌具有很强的抗菌活性，尤其对如甲氧西林敏感的金葡菌、化脓 性链球菌和肺炎球菌等具有较强的活性，高于头孢克肟、头孢克罗和头孢氨苄。对 o 河北科技大学硕士学位论文 甲氧西林金葡菌( m r s a ) 和粪链球菌也有中等活性阱- 2 4 。 头孢地尼对大肠杆菌、肺炎杆菌等g 。菌有较强的活性，高于头孢克罗和头孢氨 苄，相当或稍次于头孢克肟【2 5 】。对耐头孢克罗和头孢氨苄的肺炎克雷伯氏菌、耐甲 氧西林的大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血菌和黏膜炎布兰汉氏球菌也敏感 2 6 】。 对绿脓杆菌无活性。 1 3 4 头孢地尼药代动力学性质 口服头孢地尼后约4h 达到血峰浓度，半衰期约1 7h ，与血清蛋白结合率为6 1 7 3 【2 7 吨9 1 。头孢地尼很少被代谢，主要以原药形式由尿和粪便中排出，无活性代谢 产物【2 7 , 2 9 , 3 0 。 1 3 5 头孢地尼临床评价 头孢地尼可安全有效地用于由金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、酿脓链球菌、流感 嗜血菌和卡他摩拉氏菌所致的社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性上颌 窦炎、咽扁桃体炎、急性中耳炎和单纯皮肤和其他组织感染。 头孢地尼不良反应少见而轻微，且有自限性。少数患者发生腹泻、恶心、头痛、 皮疹等，没有人因服药死亡或长期不适。合理应用下很少有耐药情况发生【3 l 】。由此 可见，头孢地尼是一个高效、安全、方便的第三代头孢类口服药物。 1 4 本章小节 综上所述，头孢菌素抗生素是临床上用于治疗敏感细菌引起的感染性疾病，应 用广泛。作为第三代可以口服的头孢地尼，对g + 菌和g 。菌均呈现良好的活性，安全 性高，副作用少，属于国内处市场需求量较大的品种之一。近年来国内市场的需求 量不断扩大，因此，对头孢地尼研制具有重要的现实意义和较好的经济效益，有必 要对头孢地尼的合成工艺进行探索和研究。 1 0 第2 章头孢地尼合成路线的选择 第2 章头孢地尼合成路线的选择 由于头孢地尼具有良好的抗菌作用和医用价值，因此国外对它的合成方法研究 较多。目前常用的是通过7 氨基3 乙烯基头孢烷酸( 7 a v c a ) 或7 - a v c a 酯酰胺化 的方法进行合成。可选择不同酰基化试剂实现。较常见的方法有环合法、酰氯法和 活性硫酯法。 2 1已报道的头孢地尼制备方法 2 1 1 环合法制备头孢地尼 t a k a y a 掣3 2 1 报道，7 氨基3 。乙烯基3 头孢烯一4 羧酸酯( 7 a v c a 酯，i ) 与化 合物i i 开链酸的活性反应物缩合，生成7 酰氨基化合物m ，用亚硝化剂处理，得到 的n 肟化合物，用硫脲环化，脱除保护基，得到头孢地尼。反应方程式见图2 1 。 c o o r l oo x j a n n 、0 h d e p r o t e c t i o n x j j o h j o 八onx 、人人。h l 火n 1 l 斗 s h ：n n k 一, c i ! j o - - c h - - n h ：n n 足, - - - ；i - - i ! c o - - c h - - n v n i t r o s o t i n ga g e n t c o o r 图2 - 1环合法合成路线 f i g 2 - 1 s y n t h e t i cr o u t eo fe y c l i z e dm e t h o d 2 1 2 酰氯法制备头孢地尼 d a n d a l a 等报道，以去甲氨噻肟酸乙酯为起始原料，经过水解、乙酰氧基化得 到侧链酸i i ，i i 与五氯化磷经酰卤反应生成i ，i i i 与甲硅烷基化的7 - a v c a 进行酰 胺化反应，随后从缩合产物脱除乙酰基，得到头孢地尼，总收率为3 0 4 。反应方 程式见图2 2 。 11 河北科技人学硕十学位论文 i 叱0 。日竺呈2 11 坚n 。 p n o h e t o h h 2 n 节i i _ c o o a c e t i ca n h y d r i d e n + b h 2 0h2nh o e h a t a 8 2 6 i 7 0 1 p c i 5 一- l p , - c h 2 c 1 2 h c i 。h 2 n 8 7 6 n h 4 c i k 2 c o a - - - - - - - - - - - 7 5 m h o i i c c n n o h c o o h c e f d i n i r 图2 - 2 酰氯法合成路线1 c i i n o c c o o h n 、 o c o c h 3 i i i v c o o h f i g 2 2s y n t h e t i cr o u t e1o fa c y lc h l o r i d em e t h o d m a r i t z a 等报道，以去甲氨噻肟酸乙酯为原料，在氯仿中，对骋羟基和噻唑氨 基进行三苯甲基化双保护，制得化合物i ，i 在碱性条件下得到相应钠盐i i ，化合 物i i 与7 - a v c a 酯进行缩合反应，再脱除保护基，得到头孢地尼，总收率为3 8 6 。 反应方程式见图2 3 。 c - - c o o e t e t a n p h a c c i i i n - - - - - - - - - - - - - - - - - - - o hc h c l 3 5 2 2 叫可 i i h c l c c o o n a n o c p h 3 1 ) t f a a n i s o l e 卜h 2 n 2 ) h c o o h9 0 8 2 叫可嚣= i i i c 0 0 c h p h 2 p o c l 3 d m f c h 2 c 1 2 。 h _ + p h 3 c n 9 2 4 o c c n n o h f d i n i r c o o h o 0 n a o h h 2 0 - - - d i o x a n e 9 7 6 图2 - 3 酰氯法合成路线2 f i g 2 3s y n t h e t i cr o u t e2o fa c y lc h l o r i d em e t h o d i vc o o c h p h 2 第2 章头孢地尼合成路线的选择 2 1 3 活性硫酯法制备头孢地尼 采用活性硫酯法引入头孢地尼7 位侧链的方法分两类：2 苯并噻唑基( z ) 一2 ( 2 氨基噻唑4 基) 2 乙酰氧基亚氨基硫代乙酸