（有机化学专业论文）二氢噁唑、噁嗪并喹唑啉及吡嗪酮的合成新方法.pdf

n e w s y n t h e t i c m e t h o do f d i h y d r 0 0 x a z o l e0 x a z i n o q u i n a z o l i n e a n do y r a z l n o n e - ， 彳砌e s i s s u b m i t t e di np a r t i a lf u l f i l l m e n to ft h e r e q u i r e m e n t f o rt h em s d e g r e ei l lo r g a n i cc h e m i s b y w u j i n g p o s t g r a d u a t ep r o g r a m c o l l e g eo fc h e m i s t r y c e n t r a lc h i n an o r m a lu n i v e r s i t y s u p e r v i s o r ：d i n gm i n g w u a c a d e m i ct i t l e ：p r o f e s s o r s i g n a t u r e a p p r o v e d m a y 2 0 1 1 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名： 鼓静 日期：叫年6 月6 1 日 学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解华中师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：研 究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属华中师范大学。学校有权保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅； 学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手 段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后遵守此规定) 保密论文注释：本学位论文属于保密，在年解密后适用本授权书。 非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授权书。 作者签名： 式酱 日期：和1 1 年孑月否1 日 导师签名：丁吮饥 日期：压年j 6 月) 日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程，同意将本人的 学位论文提交“c a m s 高校学位论文全文数据库 中全文发布，并可按“章程中的 规定享受相关权益。回童途塞提交后进卮! 旦圭生；目兰笙l 旦三生筮壶三- 作者签名：韵争 日期扣l j 年s 月3 1 日 导师签名：了叽铫 日期：驯年严月日 摘要 含氮杂环化合物由于具有良好的生物活性而成为有机合成的研究热点，其不仅 被广泛地应用于医药、农药等领域，在染料、多功能材料以及化工中间体等方面也 发挥了巨大的作用。多组分反应因其操作简单、资源利用率高等特点，在新药研发、 组合化学和天然产物的合成中具有广泛的应用。本论文运用异腈参与的多组分反 应，结合了原料易得，条件温和且收率较高的a z a - w i t t i g 反应合成了新型的含氮杂 环类化合物，并研究了其成环条件及波谱性质。本论文共合成了3 个系列3 4 个未 见文献报道的目标化合物，具体研究内容如下： 1 运用p a s s e r i n i 反应与a z a - w i t t i g 反应相结合，合成了8 个n 烷基2 芳基4 ，5 二氢嗯唑5 酰胺衍生物，并对中间体及目标化合物的反应条件和波谱性质进行了讨 论。该方法原料易得、反应条件温和、操作简单且收率较高，是合成具有良好生物 活性的嗯唑环的一种新方法。 2 应用a z a - w i t t i g 反应合成了1 3 个未见报道的二氢苯并【4 ，5 】【l ，3 1 嗯嗪并 3 ，2 一c 】 喹唑啉稠杂环，并采用i r 、1 hn m r 、1 3 cn m r 、m s 、元素分析等手段对化合物的 结构进行了表征。探讨了中间体二氢苯并【4 ，5 1 1 1 ，3 】嗯嗪的成环条件，当邻氨基苯甲 醇的苯环上的取代基为甲基时，得到的希夫碱自动关环得到嗯嗪类衍生物；而当邻 氨基苯甲醇的苯环上连有氯取代基时，则停留在希夫碱阶段，并没有成环。 3 由对氯苯乙酮醛出发，经连续的u g i s t a u d i n g e r a z a - w i t t i g 反应高效合成了 1 3 个二氢吡嗪- 2 - 酰胺衍生物，并运用瓜、1 hn m r 、1 3 cn m r 、m s 、元素分析等手 段对产物的结构进行了表征。并对u 西反应中胺组分的适用范围进行了研究。 关键词：氮杂环；p a s s e r i n i 反应；u g i 反应；a z a - w i t t i g 反应；膦亚胺；嗯唑衍 生物；吡嗪衍生物；苯并【4 ，5 】【l ，3 】嗯嗪并【3 ，2 c 】喹唑啉 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t n h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sh a v eb e c o m eah o tt o p i ci no r g a n i cs y n t h e s i sb e c a u s eo f t h e i rw i d e s p r e a db i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，w h i c hw e r en o to n l yu s e di np h a r m a c e u t i c a la n d p e s t i c i d ef i e l d ，b u ta l s oi nd y e s ，m u l t i - f u n c t i o n a lm a t e r i a l sa n dc h e m i c a li n t e r m e d i a t e s a n dd u et ot h e i r s i m p l eo p e r a t i o na n dh i g l lr e s o u r c eu t i l i z a t i o n , m u l t i c o m p o n e n t r e a c t i o n sh a v eb e e nw i d e l yu s e di nt h ed i s c o v e r yo fn e wd r u g sa n dc o m b i n a t o r i a l c h e m i s t r ya n ds y n t h e s i so fn a t u r a lp r o d u c t s i nt h i sd i s s e r t a t i o n , w eu s i n gt h ei s o c y a n i d e b a s e dm u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n sc o m p o n e n t sc o m b i n e d 、) l ，i n lt h ea z a - w i t t i gr e a c t i o n , w h i c hi sk n o w nf o ri t sm i l dr e a c tc o n d i t i o n sa n dh i g hy i e l d , s y n t h e s i z e dt h r e es e r i e so f 3 4 u n r e p o r t e dn - h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s t h ec y c l i z a t i o n c o n d i t i o n sa n dt h es p e c t r a l p r o p e r t i e sw e r ea l s os t u d i e d , i tc a nb es u m m a r i z e da sf o l l o w i n g ： 1 b yu s i n gc o m b i n e dp a s s e r i n ir e a c t i o na n da z a - w i r i gr e a c t i o n , e i g h t2 - a r y ls u b s t i t u t - e d 4 ，5 一d i h y d r o o x a z o l e - 5 - e a r b o x a m i d e d e r i v a t i v e sw e r e s y n t h e s i z e d t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n sa n ds p e c t r a lp r o p e r t i e so ft h ei n t e r m e d i a t e sa n dt a r g e tc o m p o u n d sw e r ea l s o d i s c u s s e d t h i sn e wm e t h o dn o to n l yh a st h ea d v a n t a g eo fe a s i l ya c c e s s i b l es t a r t i n g m a t e r i a l sa n dm i l dm i l dr e a c tc o n d i t i o n s ，b u ta l s oh a sh i 曲y i e l d , w h i c hc o u l db ea n e f f i c i e n tw a yt os y n t h e s i so x a z o l ed e r i v a t i v e s 2 t h i r t e e nu n r e p o r t e d1l b ，1 3 一d i h y d r o b e n z o 4 ，5 】【l ，3 o x a z i n o 3 ，2 - c q u i n a z o l i n ed e r i v - d e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e db ya p p l i c a t i o no fa z a - w i t t i gr e a c t i o n , a n dt h en e w c o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e du s i n gi r , 1 hn m r , 1 3 cn m r , m sa n de l e m e n t a la n a l y s i s t h ec y c l i z a t i o nc o n d i t i o n so f 2 ，4 - d i h y d r o - 1 h b e n z o d 1 ，3 o x a z i n ed e r i v a t i v e sw e r ea l s o d i s c u s s e d , w h e nt h e r ei sas u b s t i t u e n to fm e t h y lg r o u pi n t h ep h e n y lr i n g o f ( 2 - a m i n o p h e n y l ) m e t h a n o l ，b e n z o d 1 ，3 o x a z i n ew a se a s i l yf o r m e dt h r o u g ht h es c h i f f b a s e ，b u tw h e nt h es u b s t i t u e n tb e c o m et oac h l o m - g r o u p ，t h er e a c t i o nw a ss t o p p e da tt h e s t a g eo f s c h i f fb a s e 3 t h i r t e e nu n r e p o r t e dd i h y d r o p y r a z i n e - 2 - c a r b o x a m i d ed e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e d u s i n gs e q u e n t i a lu g i s t a u d i n g e r a z a - w i t t i g r e a c t i o nf r o m2 一( 4 - c h l o r o p h e n y l ) - 2 一o x o a c e t - a l d e h y d e ，a n dt h es p e c t r a lp r o p e r t i e so fn e wc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r ，1 h n m r ，1 3 cn m r ，m sa n de l e m e n t a la n a l y s i s f u r t h e r m o r e ，t h er e a c t a n ts c o p er e s e a r c h f o u n dt h a tt h eu g ir e a c t i o nw a so n l yt a k e np l a c ew h e n a l i p h a t i ca m i n e w a su s e d k e y w o r d s ：n h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ；p a s s e r i n ir e a c t i o n ；u g ir e a c t i o n ；a z a - w i t t i g r e a c t i o n ；i m i n o p h o s p h o r a n e ；p y r a z i n ed e r i v a t i v e s ；o x a z o l ed e r i v a t i v e s ； d i h y d r o b e n z o 4 ，5 】【1 ，3 o x a z i n o 3 ，2 c q u i n a z o l i n ed e r i v a t i v e s 1 1 1 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 摘要 a b s t r a c t 目录 第一章文献综述 1 1 多组分反应的研究进展：1 1 1 1 p a s s e r i n i 反应的研究进展2 1 1 2 u 西反应的研究进展5 1 2a z a - w i t t i g 反应的研究进展1 0 1 2 1 分子内a z a - w i t t i g 反应1 l 1 2 2 分子间a z a - w i t t i g 反应。1 2 1 3 课题的提出1 5 第二章2 芳基4 ，5 二氢嗯唑5 酰胺衍生物的合成与波谱性质 1 6 2 1 合成路线l6 2 2 实验部分17 2 2 1 仪器及试剂l7 2 2 2 中间体的制备1 7 2 2 3 目标化合物的制备。2 1 2 32 芳基- 4 ，5 二氢嗯唑5 酰胺衍生物的波谱性质2 2 2 4 结果与讨论2 5 2 4 1 中间体1 的制备及波谱性质2 5 2 4 2 目标化合物的制各及性质讨论2 8 第三章l i b ，1 3 - 二氢苯并1 4 ，5 11 1 3 1 嗯嗪并 3 j - e l 喹唑啉的合成与波谱性质3 2 3 1 合成路线3 2 3 2 实验部分3 3 3 2 1 仪器及试剂3 3 3 2 2 中间体的制备。3 3 3 2 3 目标化合物的制备。3 5 3 36 - 取代- l l b ，1 3 - 二氢苯并【4 ，5 】【1 ，3 】嗯嗪【3 ，2 一c 】喹唑啉的波谱性质3 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 3 4 结果与讨论4 2 3 4 1 中间体的制备及波谱性质4 2 3 4 2 目标化合物的制备及性质讨论4 4 第四章5 芳基n 烷基- 3 芳基1 取代6 氧杂1 6 二氢吡嗪2 酰胺衍生物的合成与波 谱性质 4 9 4 1 合成路线4 9 4 2 实验部分5 0 4 2 1 仪器及试剂5 0 4 2 2 中间体的制备。5 0 4 2 3 目标化合物的制备5 8 4 3 目标化合物的波谱性质5 9 4 4 结果与讨论6 6 4 4 1 中间体的制备与性质讨论。6 6 4 4 2 目标化合物的制备与性质讨论6 8 结论 参考文献 在校期间发表和交流的文章 致谢 7 2 7 3 7 9 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章文献综述 随着人类文明和生命科学的不断发展，含氮杂环化合物引起了人们的广泛关 注。自然界中普遍存在的具有生物活性的分子包括蛋白质、酶、核酸等都是含氮杂 环；一些生物碱、抗菌素和维生素等天然产物也大多含有氮杂环片段。在合成化学 方面，人工合成的具有良好生物活性和药理活性的化合物绝大多数也为含氮杂环。 因此，杂环化学已经成为有机化学中的研究热点，含氮杂环及其衍生物不仅广泛地 应用于医药、农药等领域，其在染料、多功能材料以及化工中间体等领域也发挥了 巨大的作用。 氮杂环类药物在临床上占有相当大的比例，具有消炎、镇痛、杀菌、抗病毒、 促进激素分泌等作用。在农药领域，含氮杂环化合物类似于生物碱( 包括嘌呤、嘧 啶等) ，对靶标具有高度的专一性，且对环境和人体低毒，已成为新型农药的研究 主体。因此，关于氮杂环类化合物的合成方法研究十分活跃。多组分反应 ( m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n s , m c r s ) 满足了绿色化学的发展，可以从结构简单的原 料出发，大规模的合成具有结构多样性和复杂性的含氮杂环化合物。同时，a z a - w i t t i g 反应由于原料易得、条件温和、产率较高等特点也成为合成氮杂环的重要方法。 1 1 多组分反应的研究进展 近年来，随着绿色化学的快速发展，原子经济性反应的观念已经深入人心，越 来越多的化学家开始关注反应的经济价值和生态价值，而不是仅仅追求较高的化学 产率。多组分反应可以实现快速大量地合成具有结构复杂性和多样性的化合物以及 建立相应的化合物库。因此，通过原料易得的多组分反应来构建有机化合物分子库 成为近年来有机合成的研究热点之一。 多组分反应指的是三个或三个以上的起使原料参与反应，通过“一锅法 最终 生成一个终产物，并且此产物中含有所有起始原料片段的合成方法。多组分反应多 为人名反应，如m a n n i c h 反应、b i g i n e l l i 反应、r o b i n s o n 托品酮合成法、p a s s e r i n i 反应和u g i 反应等。与传统的二组分反应相比，多组分反应具有操作简单、反应条 件温和、产率较高、对环境污染小等特点；从几种简单的原料出发，一步反应可以 得到结构复杂多变的化合物，因此被广泛地应用于医药化学和天然产物的合成中， 近年来对于多组分的研究也呈现出“井喷式 的发展。 异腈参与的多组分反应是一类非常重要的化学反应，主要包括p a s s e r i n i 反应和 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 0nr4-ncr、ior2u、-r3 c o o h辩斟尉 li+ _ r 八r r 1 -一r 磊sc ； 憨0 搿一绺一r 百咿0 2 3 4 s c h e m el 一3 2 0 0 9 年，t a g u c h i 掣3 1 报道了醛、异腈和脂肪族的醇在三价铟催化的条件下反 应，得到了新型的p a s s e r i n i 产物5 ： r 1 c h o i n ( o t f ) 3限o 罡品t - b ur 2 - o h 可矿r ，卟啪。8 u 【) s c h e m e1 - 4 5 2 0 1 0 年，t a k a h i r os o e t a 4 等通过异腈、醛在三苯基硅醇的存在下高效合成了a 硅氧基氨基化合物6 ，并取得了很好的收率： o t o l u e n e 。r e f l u x r 1 j l h + n c - r 2 + p h a s i o h 蒿 5 u p t o9 0 s c h e m e1 5 另外，在路易斯酸或者b r o n s t e d 酸的存在下，缩酮和缩醛也可以与异腈发生反 应得到q 烷氧基氨基化合物5 一。 同时，祝介平等【7 8 1 分别在2 0 0 6 年和2 0 1 0 年报道了在i b x 等氧化剂催化条件下 利用醇代替醛发生p a s s e r i n i 三组分反应，并取得了很好的收益，该反应最大的优点 便是可以使得一些性质不稳定的醛参与反应： r 1 c h o + r 2 n c + r 3 c o o h 、 - ( 1 ) i b x r 1c h 2 0 h + r 2 n c + r 3 c o o h ( 2 ) c u c i 2 ，t e m p o n a n 0 2 ，0 2b a l l o o n o 儿 r o j r 黼2 o 7 s c h e m el - 6 由此可见，p a s s e r i n i 反应中各组分多样性的变化促进了分子骨架的多样性和复杂 性，为快速高效地构建化合物库提供了良好的基础。 p a s s e r i n i 反应的产物是一类重要的有机中间体，具有良好的使用价值和广泛的应 h 用前景，目前已有很多利用p a s s e r i n i 反应合成药物分子、杂环化合物、大分子类化 合物及天然产物的文献报道。 和平1 9 等将邻叠氮基苯甲醛固定为醛组分，得到的p a s s e r i n i 反应产物与三苯基 膦发生s t a u d i n g e r a z a - w i t t i g 反应，然后脱去一分子三苯基氧膦，关环得到了重要的 具有生物活性的杂环化合物4 h 3 ，1 苯并嗯嗪： s c h e m el - 7 s o p h i ef a u r e 【l o 】等通过p a s s e r i n i 反应，后经氨基脱保护、酰基迁移得到了大环 合物c y c l o t h e o n a m i d ec ，进一步促进了p a d a m ( p a s s e r i n i r e a c t i o n a m i n e d e p r o t e c t i o n - a c y lm i g r a t i o n ) 合成策略在药物分子和天然产物合成中的应用。 盹h n 丫n 忆 o h c 洲企? + 岛 2 0 1 0 年，m o l i n e r 等【l l 】利用连续地p a s s e r i n i z h u s t a u d i n g e r - a z a - w i t t i g 反应合成 了2 ，4 二取代5 酰胺类化合物，该类化合物在活化葡萄糖酶和抗菌方面具有很好的 n 凡毗r 脚2 c o c 0 h 上桫n ，r i r 2 砩h 1 5 酽1 6 17 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( i ) i b x ，t h e , m w , i0 0 。c ；( i i ) p o l y m e rs u p p o r t e dt r i p h e n y l p h - 4 z f耋l h 郴 毒| o + r 洲 顶 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s u g i 反应发表于1 9 5 9 年，由德国化学家u g i 首次发现，指的是醛( 酮) 、胺、 0 + r 誊4 - c o o h 一篙r 2 r 1n ，r 5 + 一v 趟 韶 r 5 n c 6 一 s c h e m e1 - 1 0 1 8 u g i 反应的机理一般认为是醛和胺发生反应生成亚胺中间体1 9 ，接着亚胺被酸 r 1 c r 2 n h ：一r 协r 2 + r 3 c 洲一r 懈 r h 眦一蜉：一j r 产o 1 9 r 1o n 火r s 凸 向 1 8 s c h e m e1 - 1 l 目前广泛使用的各种具有药理活性的药物，包括抗生素、生物碱、强心剂、杀 虫剂等都是杂环类衍生物【1 2 1 。u g i 反应由于其原子经济性好、资源利用率高等特点 在随后的5 0 年取得了快速的发展，尤其在杂环化合物的合成中表现了突出的效果， 被逐步应用于医药、农药及天然产物的合成中。 d o m l i n g 等【1 3 】通过u 百反应与p i c t e t s p e n g l e r 两步反应简便快捷地合成了吲哚 衍生物。吲哚类化合物表现出良好的生物和医药活性，是大多数天然产物及药效基 团的重要分子片段【1 4 ，1 5 1 ，临床上主要用来治疗癌症、糖尿病、骨质疏松和动脉粥样硬 化等。 5 2 4 s c h e m e1 1 3 r d o d d 等【1 7 则以具有良好生物活性的吲哚为原料直接引入到u g i 反应中，一 步反应简单地合成了苯并吲哚并氮杂卓稠杂环化合物： r 2 一n h 2 m e o h r 3 一n o r 1 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s h r 2 一n h 2m e o h + r a - n c s e h e m e1 - 1 4 2 6 嗯二唑环是制药工业中的一类重要分子片段，主要是由于其对水解和代谢作用 具有一定的稳定性。1 ，3 ，4 嗯二唑在新药的发现过程中发挥了巨大的影响，是很多药 物的基本活性基团，其中包括c n s 兴奋剂、消炎剂、降压药、杀虫剂、镇痛剂、 抗惊厥药、止吐药、利尿剂、酪氨酸抑制剂、生长激素促进剂、苯并二氮杂受体抗 拮药、多巴胺输送剂等。此类化合物的合成方法较多，大多方法中选用的试剂通常 比较复杂，而简单一步合成1 ，3 ，4 嗯二唑的报道却不多见。触ir a m a z a n i 等【1 8 1 首次 将膦亚胺作为起始原料应用于u 西反应中，经连续地a z a w i t t i g 反应分子内关环得 到了2 ，5 二取代的l ，3 ，4 噫二唑衍生物。 p h 少o p h 。只h p h 八o n o h + 2p h 3 ，n 一诗三云p h 少+ 。几p h 八+ p h 3 ，州习 h 2 7 詈、p f f 奄 嘞 i 力 s c h e m e1 - 1 5 s a n d r am a l a q u i n 等【l9 】运用u g i 反应合成了一系列4 氨基哌啶4 羧酸衍生物， 4 氨基哌啶- 4 羧酸甲酯是一类潜在的类鸦片激动剂，包括快速有效地镇痛药雷米芬 太尼2 9 和被广泛用作兽药的卡芬太尼3 0 。这些药物的传统合成方法比较复杂，运 用u g i 四组分反应可以简单高效快速地合成此类药物，且反应条件温和，因此可以 作为合成该类化合物的新方法。 s c h e m e1 - 1 6 ( i ) m e o h ，5 5 c ，2 4 h ( i i ) a c c i10 m e o h ，2 4 h 7 巳 一乙工 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s o 奄+ 巴母一 6 国囟 p 叽9 c 僦删一 孵a 路旦酽 r 4 0 h r 3 s c h e m e1 1 8 2 0 0 9 年，j i n l o n gw u 等川同样以u g i 反应与p d 催化反应相结合，得到了1 , 3 - 二 氢2 - 3 苯并氮杂卓2 酮。该反应以取代的邻氨基苯酚出发，与2 炔基苯甲醛、2 氯4 硝基苯甲酸、苄基异腈于甲醇溶液中反应，得到的u g i 产物在碱性溶液中分子 内关环得到中间体3 3 ，3 3 经钯催化得到含有两个七元环的目标化合物3 4 。 8 r r 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s o h + n h 2 n c + 占n n 0 2 盖 p d ( p h c n ) 2 c 1 2 【! q 婴垒! 坳 t h f b 0 0 c ，2 4 h m e o h m w , 2 0m i n 2 0 0 7 年，b e i n i n gc h e n 等 2 2 1 人将氨水作为胺组分，参与到u g i 反应中。尽管在 i ：1早2 o r 2 。 咖e s 刚s 严 n 篙；。一r 八搿v r 3 誊玲瞥 n c l 3 5 t f a - t f a a lc h 2 c 1 2 r 2 喵n h s c h e m e1 2 0 9 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s 囝“享一墩 己z j三r ，敞，z ) 。 农药和 的热点 学家的 效的方 法，该反应具有原料易得、操作简单、副反应少、产率较高等特点，目前人们已经 利用a z a - w i t t i g 反应合成了从简单的生物碱到结构复杂的功能化的天然产物等一系 列杂环化合物。本论文就最近几年a z a - w i t t i g 反应的研究进展进行综述。 1 2 1 分子内呦w i t t i g 反应 分子内a z a - w i a i g 反应通常是指从自身含有羰基的化合物出发，生成膦亚胺中 间体，后经a z a - w i t t i g 反应合成多元含氮杂环化合物。 s t e p h e np 2 6 】等报道了催化量的有机膦试剂参与a z a - w i t t i g 反应合成氮杂环。该 反应利用异氰酸酯与有机膦试剂反应，经膦亚胺中间体分子内a z a - w i a i g 成环得到 了苯并嗯唑4 2 和菲啶类化合物4 3 。反应中的膦试剂4 1 为催化量的，通过对比发 现用量为1m o l 和5m o l 时，对反应效率并没有很大的影响。 顶爻 t o l u e n e ，r e f l u x 洲灿p 铲 h ，火 卧 4 2 5m o i c a t ：8 7 1m 0 1 c a t ：7 5 一步的突 逐渐成为 下与三苯 4 5 。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s n h 2 a ir 1 c - c 6 h 1 1 n c 廿o 二o 扩彳o h 一 4 4 4 5 s c h e m el - 2 4 1 2 2 分子间舡a w i t t i g 反应 分子间a z a - w i t t i g 反应指的是膦亚胺与异氰酸酯( 或二氧化碳、二硫化碳、酰 氯、醛酮等) 在条件温和的中性条件下生成碳氮双键的反应。该反应通常会生成碳 二亚胺( 或异氰酸酯、异硫氰酸酯、氯代亚胺、希夫碱等) 活性中间体，可以进一 步成环得到杂环化合物。 j u n p e im i y a k e 等1 2 8 1 利用醛基与膦亚胺的a z a - w i t t i g 反应合成了一系列规则的多 聚亚胺类聚合物，该类聚合物具有非常好的热稳定性、导电性、且可以与金属螯合， 还可以用来合成纤维等。 p m e p h 2 n 3 t o u l e n e ，8 0 c - o = p m e p h 2 一n 2 2 1 p m e p h 2 t o u l e n e 8 0 c 1 s c h e m e1 2 5 4 7 该反应过程中采用的膦试剂为二苯甲基膦，当使用三苯基膦反应时，只能得到 相应的膦亚胺，而不能进一步发生a z a - w i t t i g 反应得到多聚物。究其原因则是由于 三苯基膦参与反应时生成的膦亚胺的电子云密度较低，且三个苯基的空间位阻大。 胡扬根等【2 9 】由p 酯基苯并呋哺膦亚胺4 8 与苯基异氰酸酯反应，得到的碳二亚 胺中间体4 9 与肼反应生成3 氨基喹唑啉酮5 0 ，5 0 再与三苯基磷反应生成膦亚胺5 1 ， 5 1 与异氰酸酯或酰氯经串联的a z a - w i t t i g 反应，生成相应的活性中间体，然后分子 1 2 叫殍n园 o n 。 时罨 ，i、)弋一o 莽 内关环得到1 , 2 ，4 三唑并喹唑啉酮。 p = 一d 耐r n - h n 产h 2 旦 k 卧产鼍竺弘恍：婴一、r h a ? 旦 o 0 谢畅等【3 0 】由叠氮化合物5 4 出发，与三苯基膦发生s t a u d i n g e r 反应，得到的膦 亚胺5 5 与芳基异氰酸酯在室温条件下反应得到活性中间体碳二亚胺5 6 ，然后与酰 胺中的n h 关环得喹唑啉酮5 7 ，5 7 在催化量的醇钠条件下继续分子内关环得到目 标化合物咪唑并【2 ，1 b 】喹唑啉一2 ，5 口冠3 h ) 酮。该反应由手性原料5 5 出发，然而 反应完成后却得到了消旋化的目标化合物5 8 。 or 2 n 人c o o e t h 。 p p h 3 斛 c o o e 虹 旧 业 o e t 5 7 5 8 s c h e m e1 2 7 黄年玉等口1 1 将膦亚胺5 9 分别与芳基异氰酸酯和二硫化碳发生串联的a z a - w i t t i g 反应，经相应的碳二亚胺和异硫氰酸酯活性中间体，合成了嗯唑并【3 ，2 c 】喹唑啉化 合物。 o e t la r n c o j o e t 啁 6 1 o e t 和平等【3 2 1 通过连续的u g i a z a - w i t t i g 反应：碳二亚胺修饰成环合成了六元的喹唑 顶莓一r 百x 妒1 且 r 可内p ，一r 4 n c o 。臼m p p h 3 6 3 6 4 r 3 0 i i n - 火, r 2 r s c h e m e1 - 2 9 该方法以邻叠氮苯甲醛出发，与酸、胺、异腈一锅反应得到了u g i 产物6 2 ，6 2 与三苯基膦反应得到膦亚胺中间体6 3 ，6 3 与异氰酸酯发生氮杂w i a i g 反应得到的 碳二亚胺6 4 在加热的条件下得到喹唑啉衍生物6 5 。 1 4 一 -j-_。-_-_l 1j teo a z a - w i t t i g 反应也可以用来合成具有广泛生物活性的吲哚化合物。例如，黄年 玉等例应用d 炔基膦亚胺6 6 与芳基异氰酸酯反应，得到碳二亚胺中间体6 7 ，6 7 与 亲和试剂继续反应得到的中间体6 8 在催化量的硝酸银存在下，炔烃被银离子活化 选择性的成环得到吲哚衍生物6 9 。 r a r n c o r 1 3 课题的提出 y g 嗡 jv 尽n 。 根据上述文献综述可以发现，i m c r 反应条件温和、原料易得、且产率较高， 对反应底物中某一个组分上的一个官能团进行先保护或者预留后再进行后续反应， 可以合成结构多样的分子骨架，在定向合成以及分子多样性合成中引起了广泛关 注，是近年来多组分反应研究的热点之一。而a z a - w i t t i g 反应是一种将氮磷键转化 为碳氮键的有效方法，不仅可以构建碳氮双键，而且可以应用于合成多种含氮杂环。 我们课题组在应用a z a - w i t t i g 反应合成杂环化合物方面积累了丰富的经验，为 了进一步扩大a z a - w i t t i g 反应在杂环合成中的应用范围，同时希望将i m c r 与 a z a - w i t t i g 反应结合，为合成新型的含氮杂环化合物提供更加有效的新方法。具体 合成了以下三种结构类型的杂环化合物： x 刚 r z m a s t e r s t h e 嘟 第二章2 芳基4 ，5 二氢嗯唑5 酰胺衍生物的合成与波谱性质 嗯唑啉衍生物由于具有良好的生物活性而具有重要的研究意义，在药物化学和 天然产物的研究中有着举足轻重的作用，目前已有很多嗯唑啉化合物被应用于医药 领域，包括消炎剂、多巴胺促效剂、抗菌剂、抗艾滋病毒和抗惊厥药物等【3 4 。3 8 】。近 年来，各种抗生素和杀菌剂等药物的耐药性迅速发展，包括多重耐药性结核分支杆 菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等，这些耐药性细菌的出现 给临床治疗造成了很大的困难。而嗯唑啉类化合物作为人工合成的广谱抗菌剂，在 细菌蛋白质合成的初级阶段便具有抑制作用，并且与其它抗菌剂无交叉耐药性，尤 其对革兰氏阳性菌的抑制和杀灭作用表现出了很强的生物活性。因此，嗯唑啉酮类 化合物的诞生使得当前对细菌耐药性问题的研究有了一定的进展，引导了国内外诸 多著名的大公司参与到此类化合物的研发中。常见的合成此类化合物的合成方法 有：利用氨基醇类衍生物的环化脱氢作用合成嗯唑【3 9 4 1 1 、烯烃的氨卤加成反应【4 2 删 等，但5 位酰氨基取代的嗯唑类化合物合成方法却很少报道，结合本课题组以往在 a z a - w i t t i g 反应中积累的经验，以及前文对p a s s e r i n i 反应的调研，我们设计将 p a s s e r i n i 反应与a z a - w i t t i g 反应结合，来合成2 芳基4 ，5 二氢嗯唑5 酰胺衍生物， 并对其反应规律、化合物性质进行探讨。 2 1 合成路线 物1 ，经叠氮化后生成叠氮中间体2 ，再与三苯基膦发生a z a - w i t t i g 反应，生成的膦 亚胺未经分离直接关环得到8 个未见文献报道的目标化合物3 。其合成路线如下： r 2 一n c o o 凡o 土c 。芬。上n h n 。_ ，醚氓2 凡土c 。咚。上n 瓜o _ 。哨 h n k 。 一 c 吣 、r 2、r 2 s c h e m e2 1 ( a ) m e o h ，r t , ( b ) n a n 3 。c h 3 c n ，8 0 c ，( c ) p p h 3 ，t o l u e n e ，r t ；r e f l u x 1 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 2 2 实验部分 2 2 1 仪器及试剂 熔点用上海精科仪器生产的熔点仪测定，温度计未经校正；m s 使用f i n n i g a n t r a c e 质谱仪；n m r 用v a r i a nm e r c u r y4 0 0 型核磁共振仪( 或v a r i a nm e r c u r y6 0 0 型 核磁共振仪) 测定，t m s 作内标，氘代氯仿作溶剂；元素分析的测定使用v a r i oe l i i i 型元素分析仪； 所用试剂为化学纯或分析纯。二氯甲烷、乙腈用无水氯化钙干燥；甲苯用钠丝 干燥。 2 2 2 中间体的制备 2 2 2 1 中间体1 的制备 向1 0 0m l 圆底烧瓶中依次加入甲醇( 2 0m l ) 和羧酸( 2 0m m 0 1 ) ，搅拌下滴 加4 0 的氯乙醛水溶液( 3 3m l ，2 0m m 0 1 ) ，二十分钟后在冰水浴条件下缓慢加入 异腈( 2 0m m 0 1 ) ，十分钟后撤去冰水浴，室温继续搅拌，t l c 监测直至反应完全。 4 0 减压脱去溶剂，余物用石油醚乙醚重结晶，产率5 2 8 5 。实验结果见表2 1 所示。 表2 - 1 中间体1 的实验结果 1 7 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 中间体l