（有机化学专业论文）对映选择的酮的还原及环氧烷的开环反应研究.pdf

南开文学约船届博士毕业f 学位，论文 第一部分 对映选择的潜手性酮的硼烷还 原反应中手性磷催化剂的研究 摘要 本文研究了多种不同类型的手性磷配体催化剂的合成及其在酮的不刘称 硼烷还原反应中的应用。 从便宜易得的手性源如l 苯丙氨酸、l 丝氨酸、l 一脯氨酸、f s l b e t t ib a s e ， ( d ) t h r e o 氯酶碱、旺一苯乙胺、光学活性的联二萘酚等出发合成了2 3 个新型手 性磷化合物，所有化合物均经过1 h n m r 、引p n m r 和元素分析等进行了确证。 对每一种手性磷化合物，考察了其作为配体催化剂在潜手性酮的不对称 硼烷还原反应中的催化效果，讨论了影响不对称诱导的各种因素。对反应条 件如催化剂用量、反应温度、反应底物及催化荆结构等进行了优化选择。结 果表明，所合成的手性磷化合物均表现出一定的催化活性，绝大部分催化剂 可以达到中等程度的立体选择性，其中从l _ 】南氨酸合成得到的催化剂r t 可 以达到9 4 以上的e e 值。另外，催化剂的结构对反应的对映选择性有很大的 影响。带游离羟基的手性磷酰胺化合物的催化活性一般要好于其他结构类型 的手性磷配体催化剂，其中以含有脯氨醇结构单元的催化剂r t 表现尤为明 显。而且游离羟基碳原子上取代基团的性质对反应的立体选择性也有很大的 影响。在催化剂r t 系列中，当游离羟基碳原子上所连苯基的对位被其他不 同性质的基团( 如甲基，氟) 取代时，列某些反应底物的立体选择性有一定 程度的提高。在a d 和e h 这两系列催化剂中，立体选择性随着游离羟基 l e w i s 酸酸性的增强而有所增加。这些结果为以后这类手性磷配体催化剂的设 计和合成提供了很有用的信息。最后，在总结大量数据的基础上，对手性磷 配体催化的潜手性酮的不对称硼烷还原反应机理进行了初步的探讨。 关键词：手性磷配体潜手性酮催化活性不对称硼烷还原对映选择性 菸1 2 0 页第1 负 南开土学黝船届博士毕业f 学位j 论文 p a r ti t h er e s e a r c ho fc h i r a lp h o s p h o r u sc a t a l y s t si nt h e e n a n t i o s e i e c t i v eb o r a n er e d u c t i o no fp r o c h i r a ik e t o n e s a b s t r a c t i nt h i s p a p e r ，t h ep r e p a r a t i o no fv a r i e dt y p e so fc h i r a l p h o s p h o r u s l i g a n d s a n dt h e ir a p p l i c a t i o n s a s c a t a l y s t s i nt h e a s y m m e t r i c b o r a n e r e d u c t i o no fp r o c h i r a lk e t o n e sw e r e i n v e s t i g a t e d t w e n t yt h r e en e wc h i r a lp h o s p h o r u sc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d s t a r t i n g f r o m c h e a pc h i r a l s o u r c e ss u c ha s l - p h e n y l a n a l i n e l - s e r i n e l p r o n e ，( s ) 一b e t t ib a s e ，( 一) - p h e n y l e t h y l a m i n ea n do p t i c a la c t i v eb i n o la l l t h ep r e p a r e dc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db y1 hn m r 、3 1 pn m ra n d e l e m e n t a la n a l y s i s t h e c a t a l y t i ca c t i v i t yo fe a c hp r e p a r e dc h i r a ip h o s p h o r u sc o m p o u n d i nt h eb o r a n er e d u c t i o no fp r o c h i r a ik e t c h e sw a ss t u d i e d t h ee f f e c to fk i n d s o ff a c t o r ss u c ha sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，c a t a l y s ta m o u n t s u b s t r a t ea n d c a t a l y s ts t r u c t u r eo nt h ea s y m m e t r i ci n d u c t i o nw a s a f s od i s c u s s e di tpr o v e d t h a tm o d e r a t ee n a n t i o s e l e c i v ee x c e s sw a so b t a j n e di np r e s e n c eo fm o s to f t h ep r e p a r e dc h i r a lp h o s p h o r u sc o m p o u n d s u pt o9 4 e ew a sa f f o r d e d u s i n g t h ec a t a l y s t sr td e r i v e df r o ml p r o l i n e o nt h eo t h e rh a n d t h e s t r u c t ur ee f f e c to nt h ee n a n t i o s e l e c t i v i t vw a s m a i n l yi n v e s t i g a t e d i ng e n e r a l c o m p a r e d w i t ht h eo t h e rc h i r a i p h o s p h i n a m i d e sc o m p o u n d s ，o b v i o u s l y i m p r o v e d e n a n t i o m e r i ce x c e s sw a so b s e r v e dw h e n t h ec h i r aj p h o s p h i n a m i d e sc a t a l y s t sa t t a c h e dw i t h a p r o x i m a lh y d r o x y lg r o u pw e r e a p p l i e d a m o n g l h e m t h ec a t a l y s t sc o n t a i n i n gt h ep r o l i n o ls t r u c t ur eu n i tw a s p r o v e dt ob em o s te f f i c i e n lf o rl h ei m p r o v e m e n t o fe ev a l u e s m o r e o v e rt , h e i n t r o d u c t i o no fm e t h y l ( c a t t ) a n df l u o r i n e ( c a t s ) a tt h e p a r a p o s i t i o no ff h e b e n z e n er i n gi n c a t a l y s tr i e dt ot h em a r k e di n c r e a s eo ft h e s t e r e o s e l e c t i v i t y f o rf h er e d u c t i o no fs o m e p r o c h i r a lk e t c h e sf o rt h ec a t a l y s t sa da n de h ，w i t ht h ei n c r e a s eo ft h ee l e c t r o n w i t h d r a w i n ga b i l i t yo ft h erg r o u p t h e e n a n t i o m e r i ce x c e s sw a s i m p r o v e d t h e s e f i n d i n g sw i l lp r o v i d ev e r yu s e f u l i n f o r m a t i o nf o rt h ed e s i g no fn e w t y p e so fc a t a l y s t sa n d f ur t h e ri n t e r p r e t a t i o n o ft h ec a t a l y t i cm e c h a n i s m ，nt h el a s tp a r t o nf h eb a s i so fo u r f i n d i n g sa n d t h er e l a t e dr e f e r e n c e s ，t h ep r o b a b l er e a c t i o nm e c h a n i s mw a s d i s c u s s e d k e y w o r d s ：c h i r a lp h o s p h o r u sl i g a n d s p r o c h i r a lk e t o n e s ，c a t a l y t i ca c t i v i t y a s y m m e t r i cb o r a n er e d u c t i o n ，e a n t i o s e f e c t j v 眦 共】2 0 页第2 页 南开大学出裙届博士毕业f 学位，论文 1 1 文献综述 第一章前言 手性是人类赖以生存的自然本质之一，也是自然界的一大特征。早在1 0 0 多年前，p a s t e u r 曾经指出：“宇宙是非对称的，生命由非对称作用所主宰。” 后来的研究完全证明了这一点，生命现象与手性的存在是密不可分的。在生 命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱。天然的糖总是d 构型，氨基酸总为l 构型，蛋白质和d n a 又都是右旋的，而许多手性化合物 的一对对映异构体往往表现出不同程度有时甚至绝然相反的生理活性。如抗 凝固剂( s ) w a r f a r i n 的活性是其r 体的六倍；在心脏病治疗中，药物 ( s ) p r o p r a n o l o l 能起到抗高血压的作用，而c a ) 一p r o p r a n o l o l 则是一种避孕药； a s p a r a g i n e 的r 体是甜的，而s 体则为苦味；( 一) - l e v o r p h a n o l 是一种很好的麻 醉镇痛药，但( + ) l e v o r p h a n o l 没有这种作用，可是它的甲醚化合物可以用来预 防咳嗽 1 】，等等。基于这些情况，所以光学纯的化合物的合成日益受到人们的 重视。 嚆邺呲洲舭x h h 。镪 目前获得手性纯物质大致有以下几种方法 从天然产物分离( i s o l a t i o n ) 或转化( c o n v e r s i o n ) ； 拆分( r e s o l u t i o n ) ； 不对称合成( a s y m m e t r i cs y n t h e s i s l ： 酶化学方法( e n z y m ec h e m i s t r y ) 。 其中不对称合成方法避免了烦琐的拆分和分离，开辟了从非手性物质人 工合成不对称产物的新途径。在现代有机合成正朝着高选择性、原子经济性、 共l2 0 负第3 嗄 南开土学9 0 0 3 届博士毕业f 学位，论文 环境友好性发展的今天，不对称合成已经成为现代有机化学中最受重视的研 究领域之一。其对医药、农药、材料科学和生命科学都有重要意义，同日_ j 对 多种学科的交叉，新学科的生长，对生命科学、有机化学、无机化学、分析 化学、环境化学和化学反应机理等学科的发展有着重要的促进作用。 “不对称合成”这一术语在1 8 9 4 年首次由e ，f i s c h e r 使用，并在 9 0 4 年 被m a r c k w a l d 定义为“从对称构造的化合物产生光学活性物质的反应，使用 光学活性材料作为中间体，但不包括使用任何拆分过程作为手段”。按照现今 对这个命题最完整的理解和m o r r i s o n 、m o s h e r 提出的广义定义，可以将不对 称合成视为这样一类反应：在这类反应中，底物分子中的一个非手性( 或潜 手性) 单元在反应试剂作用下转化为产物中的手性单元，得到产物的列对 映体是不等量的，这里所说的反应试剂可以是手性化学试剂，手性溶剂，手 性催化剂或物理因素( 如团偏振光、手性晶面等) 。 虽然不对称合成可以用于制备手性化合物，但它要消耗化学计量的手性 辅助剂，而催化不对称合成是将潜手性物质立体选择性地转化为手性产物的 最有效的手段，它用少量的手性催化剂就可以将大量的潜手性底物转化为特 定构型的手性产物实现手性放大和手性倍增。因此，与化学计量不对称合 成相比，催化不对称合成更具有明显的优越性。 在催化不对称合成中，不对称诱导程度的大小在很大程度上取决于手性 配体的设计和选择。作为催化剂的配体在反应中主要以以下两种方式发生作 用： 手性配体与过渡金属络合形成过渡金属络合物催化剂 在各种手性配体中，手性磷配体起着举足轻重的作用。自从1 9 6 8 年 h o m e r 2 】和k n o w l e s 3 同时将手性磷配体引入w i l k i n s o n l 4 1 催化剂并成功的实 现了不对称氢化反应以来，手性磷化合物在不对称合成中的应用品益受到人 们的广泛关注。近三十多年来，人们在这方面的研究取得了很大的进展口1 ，实 现了在医药、香料、食品添加荆等方面的工业化生产。其中最成功的例子是 m o n s a n t o 公司采用手性磷配体d i p a m p 与r h 的络合物催化氢化生产治疗神 共1 2 0 页第4 页 南开太学蹴 届博士毕业f 学位j 论文 经系统帕金森病的药物l - d o p a 【6 。对于近3 0 多年来，人们在这一领域的研 究进展，我们曾经做了比较全面的总结吼 d l p a m p 手性配体直接作为反应的催化剂 三妒 l - d o p a 在这一作用方式中，手性配体不需要与过渡金属络合而直接催化某些反应 即配体促进的不对称反应它避免了使用昂贵的过渡金属，而且这些手性配体 催化剂大都具有较好的稳定性，这也是它比过渡金埔催化剂优越之处。 与上述手性过渡金属络合物催化的不对称反应相比，这种非有机金属的所 谓配体催化或配体促进的反应研究却进展缓慢。以磷试剂为例，作为配体催 化剂首先出现在上世纪9 0 年代初。当时由于咏唑硼烷在羰基还原方面取得的 成功使得b u o n o 等人决定研究嚼唑磷环硼烷配合物的类似活性，在这方 面进行了开拓性的工作。近几年来，手性磷配体催化方法已有较大的发展， 从当时三配位磷化合物发展到四配位，所催化的反应也从单一的羰基硼烷还 原陆续增加到目前的大约1 0 多个反应。其中除羰基的硼烷还原反应之外，主 要还有醛的烷基化、烯丙化和硅氰化反应，环氧烷或氮丙啶的开环反应， d i e l s - a l d e r 反应， 2 + 3 环加成反应，b a y l i s - h i l l m a n 反应，亚胺的硼烷还原反 应，烯酮的烷基化反应，酮的硅氰化反应等，但对每一类型反应的研究还不 是很深入。以下表中是近年来手性磷配体催化的一些不对称反应的结果。 手性磷( 膦) 配体催化的不对称反应 c h i r a lr e a g e n t a s y m m e t r i c r e a c t i o ne e r e f p p h 2 p p h 2b a y l i s h i l l m a n 反应 ( s ) - 引n a p 共1 2 0 页第5 页 叫由 嚣 南开太学2 0 0 3 届博士毕业f 学位，论文 8 矿 9 8 1 5 酮的加成反应 。 ”1 三嚣薰譬害慧 4 0 7 0 16 酮的加成反应 l l 叫 ：；p n 小吲=三蟹薰鬈善鬈8 8 t 酮的加成反应 叫 共1 2 0 页第6 页 两 器 南竹大学黝簖届博士毕业f 学位j 论文 b h a _ p h 7 o “拜 亚胺的硼烷还原反应 p hp h 菇8 删 p h p h 氮丙啶与格式2 9 试剂开环反应 忡吲。 氮群啶与格式 试剂开环反应 紧戋冀 应 ；滓# o “ 5 6 u “ 15 - 9 0 【2 0 2 1 】 f 2 1 】 【2 2 醛的烷基化反应2 9 2 3 共1 2 0 蕊第7 页 器 鼬 峙 磊 融 南开大学船灯届博士毕业f 学位，论文 m e r 一1s 9 5 3 3 共1 2 0 券第9 页 | | 弼 扣 一 o 。火。咿z吖 簿h 南开土学t 7 0 0 3 届博士早史f 学馕，论文 对于近年来有关磷试剂在作为配体催化剂方面的报道我们已进行了全面的综 述 4 2 。 基于本论文工作的需要，下面我们对手性磷试剂催化的潜手性酮的不对 称硼烷还原反应进行较为详细的总结。按照手性磷试剂的结构，可以将其分 为三大类型： 手性三配位磷化合物 迄今为止，仅有一篇文献报道了手性三配位磷化合物催化的潜手性酮的 不对称硼烷还原反应。2 0 0 0 年m u l l e r 1 8 】以( s ) 8 ，8 联萘二酚与六甲基亚磷酰三 胺( h m p a ) 反应得到三配位的环状磷酰胺酯1 ，其作为配体催化剂，在酮的 硼烷还原反应中表现出较好的化学产率和对映选择性。 共1 2 0 页第1 0 页 南骨史学鼬嚣届博士毕业r 学俊，论文 p h 0 0 m e b h a l h f 1 鬲疆河留 p h m e 、r t o h 。躁毁 w y i e t d9 4 e e9 6 1 手性三配位磷( 麟) 与硼烷的络合物 硼烷能从三三配位磷原子上缢受一对孤对电子形成聪定配合物，b u o n o 【7 3 等首先考虑将这种配合物应用于羰基的还原反应。他们从l 脯氨酸、l 缬氨 酸、麻黄碱等旋光活性物质制得相应的氨基醇，然后与烃基亚磷酰二胺反应 褥到环状亚磷( 膦) 酝胺酯，再与硼烷配位锝到其络舍物，并对它们在苯乙 酮的硼烷还原反应中的催化活性进行了研究。结果表明，催化剂用量较低时 ( 如2 m o i ) ，立体选择性均骏差( e e0 3 6 ) ，随着健化剂用量款增加，化 合物2 ，3 ，4 的立体涟择性增加，当催化剂用量与底物等摩尔时，它们的活 性均能达到最好( e e 9 9 ) ，想反应产率没有明显提高，j f 乃然在6 9 - - 7 i 之涮。 而化合物5 8 即使增加催化剂用量到等摩尔，立体选择性仍然很低，e e 值均 小于5 。 2 ar = p h b r = o - a n f s y l cr = p - t o l y l ! 眦r = 哪h i y p h p h e n o x y e r i l f r = d i m e t h y l a m i n o 56 3 p h p h 7 4 r 78 w i l l s 5 4 那等双圆) 炎一硅基一巍苯乙黩岛发经多步反应合成了次亚磷戳胺与嬲 烷的配合物9 和1 0 。他们在硼烷还原酮的反应中的催化活性很低，9 的e e 值 只有2 3 ，而l e 几乎没有旋光诱霉活性。 共1 2 0 页第i 页 吖 ；1 琴 吖 勘 吖 南开大学翻船届博士毕业f 学位，论文 h m ep h 静一争卧一一 蟛h x hm e hm e 醚n 一- h + 醚? h p h f “b h 3 p h 一、b h 3 s ( p ) r - c i s - 9 2 3 e e r ( p ) r - t r a n s 1 0 0 e e 四配位的手性磷( 膦) 酰胺及磷( 膦) 酰胺酯配体 这类四配位磷化合物比相应的三配位磷化合物容易制备，对空气较为稳 定，因而容易分离回收，很适合作为配体催化剂使用。目前它是手性磷配体 催化剂中研究得最多的一类。 最早合成的磷酰胺配体是w i l l s 4 4 】等于1 9 9 3 年以苯乙胺作为手性源得 到的1 1 一1 3 。它们在苯乙酮的不对称硼烷还原反应中的立体选择性比较低， 但是反应的速度明显加快。后来他们又合成了化合物1 4 1 6 ，催化活性仍然 很低【4 5 】。 h 、欠m 8o p h p h 、n h p ，p h ( + ) 1 1 e e2 7 弋少8 o ( p h 入n h 毫b 、e c ( + ) 一1 2 e e3 5 少。o f p h r n h 3 3 ( + ) 一1 3 e e2 0 (r躞，鞴一心卧y黔pph(pmeo p h “ - ) d 7 “ w i l l s 等还合成并分离得到了磷原子上也具有手性的一对非对映异构体1 7 和1 8 。它们在酮的硼烷还原反应中的立体选择性有很大的差异，1 7 远远高于 1 8 46 1 。 h m e o 一，p i i t 、m e p h n h 。p h 1 7 ( rs p ) 4 2 - 5 0 e e 共1 2 0 页第1 2 页 h m e 0 二b - p h p h 、- n h m e 1 8 ( rr p ) 4 5 e e 南开太学黝宝届博士毕业f 学位j 论文 b u o n o 4 7 “9 等从l 脯氨醇或脯氨胺合成了一类含酚羟基的膦酰胺配体 1 9 ，在酮的硼烷还原反应中均表现出一定的催化活性，反应的立体选择性为 7 - 8 4 。 r 。政 & 刚r i r 可o h0 8 a n t i - 1 9s y n 1 9 a r 1 = h ，r 2 = r 3 = h br 1 = p h r 2 = r 3 = h cr 1 = h ，r 2 = f r 3 = h ： dr = h r z = o m e ，r o = h ：ero = h ，r z = h r o = 1 b u w i l l s 5 0 ，5 1 1 等也从脯氨酸出发合成一种新型的含游离羟基的手性次膦酰胺 2 0 ，研究结果表明，在一定的反应条件下它们在潜手性酮的硼烷还原反应中 表现出较好的对映选择性。 9o h r n 八c h 2 x 毒罴f p 翌h m e n 人c h 2 x b h ，t h 。o o “、 r 2 、 r 2 0 h o 2 0 r 1 r 1 = h ，p h r 2 = p h m e ，m e o p - m e o c 6 h 4 h u l s t 等从手性氨基醇( 或硫醇) 出发合成了带游离羟基或巯基的磷酰胺 酯类化合物2 l ，2 2 。它们在苯乙酮的不对称硼烷还原反应中的立体选择性在 6 3 9 5 之间。 x = p r 2 2 2 1 r = hc r z = m e o e t o x - - o s r z n h p ( o m e ) 2 r ：h m e z - os x - - o s b u o n o i s 2 等从手性氨基醇出发合成了手性中心同时在磷原子和碳原子上 的膦酰胺2 3 2 5 。它们在苯乙酮的硼烷还原反应中，分别只得到2 3 ，3 0 和4 0 的对映选择性。 共1 2 0 页第1 3 页 秽 黼 南开土学黝亨届博士牛业r 学位，论文 o 卧i io p h 或o 卧 r p - 2 3 2 3 e e s p - 2 4 3 0 e e s d 一2 5 4 0 e e ，h 入m ，e 乍h 人l 馘h 2 b - 、, ，h o - - j m e p 必。 p h 入p h 2 p 八= o 卜o ho h 人r 1 2 d - 、- 州。一p ：父m e f a n g i s 4 】等从麻黄碱出发合成了磷( 膦) 酰胺酯2 1 2 9 ，它们在酮的硼烷 掣_ 簿 2 7 r 1 ：m er 2 ：hm e 2 3 5 8 e e 吣a 。l - 卧 r 2 、i 、叫，一k m e r 2 88 5 8 e e r 1 = m e i p r r 2 = p h ，n h c h 2 p h ，m e n o n h 2 n h 2 ，n ( c h 2 ) 5 共1 2 0 页第1 4 页 p h m e 2 9 r = h ，m e 4 3 6 4 e e 翰 k v 蹿谛 x 南竹大学黝船届博士牛史f 学位，论文 1 2 立题思想 从以上所报道的手性磷试剂催化的潜手性酮的不对称硼烷还原反应结 果，我们不难发现：( 1 ) 绝大郝分手性磷催化剂只熊达到中等程度的不对拣 诱导效果，对个别的手性催化剂其用鳖较大。( 2 ) 倦化剂的结构主戮集中在 疆配位鳃手性磷( 麟) 酸黢及磷( 膦) 酸黢鹣配热，其中含育邻近羧基( 巯 基) 的手性磷( 膦) 酰胺及磷( 膦) 酰胺酯配体在反应中表现出较商的催化 活淫，焉对三箍位躲手性磷及其与簿黉烷的终合耪报遥较少。( 3 铡蠢手性磷 配体催化剂的手性源种类较少，较为局限。( 4 ) 对政反应的反应机理还有待 于进一步研究。 参考阻上。 生况，在本论文中，我们打算主要致力予以下几方嚣懿麟究j ： 作：从不问的手性源出发，合成各种不同类型的手性磷催化剂；对所 台成戆手性磷催纯裁遥过反应条件懿优纯逐一送行壤纯潘瞧鑫勺筛选：黠一 些催化效果较好的手性催化剂我们将对其结孝勾做进步的改造，考察影响催 化活性的各种因素：在收粲大量数据的基础上，我们希望熊对手能磷配体 催化下的酮的硼烷还原反应机理做进步的磷究，为这类手性催化剂的设计 和合成提供更有效的依据。 共1 2 0 页第1 5 页 南砖大学黝甜届博士警藏f 学位，论文 第二章实验部分 2 1 仪器与试帮 “pn m r 及辩n m r 在b r a k e r a c p 2 0 0 核磁共振仪上潮定，c d c l 3 为溶 剂，# 7 3 1 j 以8 5 h 3 p 0 4 为外标( 3 1 p n m r ) 及以t m s 为内标( 1 h n m r ) 。比 旋党遁在p e r k i ne l m e r2 4 i m c 旋光仪上测定。熔点媸y a n a c o m p 。5 0 0 型熔点 仪测定，元豢分折用m f3 c h n 分丰厅仪测定。温度计和疆力计未经过校正。 穗驳为鬻薅海洋讫工厂生产麓硅胶 ( 2 0 0 3 0 0 爨) 。艨育溶剡按文麸方法经 予燥重蒸经璃。 2 。2 中阂体酶合成 2 2 。1 ( s ) ”n 一乙氧羰基一苯丙氨酸甲酯的制备： p h c h 2 l ilc i c 。2 e f 堋e o h p h c h 2 嘲t 膏眦警一f 一戳 往2 4 7 5 9 ( 0 。1 5m o i ) l 一菇露氨跤，2 0 7 0 9 ( o ，1 5m 0 1 ) 无水碳酸锻秘2 5 0 m l 无 水甲醇的混合物中，滂加3 2 + 5 5 9 ( o 3 0m 0 1 ) 氯甲瀣乙醚，冰水控温在o 。1 0 。c 之闻e 加完纛，塞瀑下攘搏2 天。旋转蒸发脱去攀醇，残余物加承2 5 0 m l ，以 3 x 1 5 0 r n l c h c l 3 摄取，合并鸯毒晁榴，珏无承硫酸钠予澡。过滤豫去= f 燥剂，滤 液旋转蒸发脱去溶莉得荦占稀物3 4 6 9 9 ，产率9 2 o ，g c d 分析产品宙鳖为 9 3 o 。稽晶未经避一步分离壹接溺于以下反应。 2 2 2 ( s ) 一2 - ( n 一乙氧羧基) 胺基一1 ，1 ，3 三苯基。1 丙醇的翎备 装1 2 0 鬟薷1 6 嚣 p h黜扩。 毪尺摊 c 瓣 弧 嚷 f h 劳 塑e 叉 南开太学e 0 0 3 届博心牛业f 学位，论文 按照常规方法，将2 2 9 5 9 ( 0 1 5t 0 0 1 ) 滨苯和4 8 0 9 ( 0 2m 0 1 ) 金属镁制备成 1 0 0 r o t 乙醚的苯基溴化镁格氏试剂溶液。室温下，往上述溶液中滴加6 2 8 9 ( o 0 2 5m 0 1 ) ( s ) * n 乙氧黻基- 苯丙氨酸甲酯的2 0 m l 无水乙醚溶液，体系温度上 身，溺节滚秀瑟遵发控铡反应滠发在2 0 2 5 。c 之阍。加宠后室濑搅拌4 小时后， 往反应混合物中缓慢滴加2 0 m l 饱和碳酸氢钠溶液，搅拌3 0 分钟后，过滤除 去不滚凌，滤液旋转蒸发除去低漭掳嚣，残余绣热水2 0 m l ，以3 x 2 0 m l c h ，c 1 ， 提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。去溶剂后得粘稠物7 3 2 9 ，冷却即固化， 良石漓醚，乙酸乙酯( 5 1 1 ) 的混合溶裁4 0 m l 重结菇，得浅黄色粉求固体6 2 5 ， 产率6 6 7 ，m ，p 1 4 3 1 4 5 0 c ， 咖d = 一5 3 3 ( c1 o ，c h 2 c 1 2 ) 。hn m ro 9 9 ( t ，3 h ， m e ) ，2 8 0 ( d ，2 h ，c h 2 ) ，3 8 2 ( q ，2 h ，c h 2 ) ，4 7 0 4 9 0 ( m ，3 h ，n h ，o h ，c h ) ， 7 1 0 一7 5 4 ( m ，1 5 h ，a r - h ) 。a n a l ，c a l c df o rc 2 4 h 2 s n 0 3 ：c ，7 6 7 7 ；h ，6 7 1 ：n ，3 7 3 f o u n d ：c ，7 67 4 ；h ，6 6 6 ；n 3 7 0 。 2 2 3 ( s ) 一2 一( n 乙氧羰基) 胺基一1 ，1 ，3 三苯基1 丙醇的碱性水解 0 3 9 2 9 ( 7 0m m 0 1 ) n 髂氢氧化锣溶鼹于3 0 m l 无承掣簿中，形成澄凌透骥溶 液，搅拌下往其中加入2 6 3 9 ( 7m m 0 1 ) ( s ) - 2 ( n ，乙氧羰基) 胺基一1 ，1 ，3 三笨基一l 。 嚣酵，体系立鼙声生大鐾白色絮状沉淀，蕊餐撬l 孛交褥毽难。脊鸯羹3 0 m l 无隶 甲醇，混合物网流3 小时。冷却至室灞，过滤得固体2 1 0 9 ，以热的三氯甲烷 溶解该固体，放置，收集析出的露体，d 盐, - - p a19 0 9 ，产率7 63 ，m p 。 2 6 5 2 6 8 。c ， 戗 d = 一2 6 6 7 ( c0 , 3 ，c h c l 3 ) 。m z ：3 5 9 ，18 3 。a n a i c a l c df o r c z 4 h 2 3 n 0 2 ：c ，8 0 2 4 ； ，5 7 8 ；n ，4 2 6 f o u n d ：c ，7 9 4 4 ；h ，5 ，3 5 ：n 4 1 7 。 2 2 4 ( s ) 一苯丙氨酸甲酯赫酸盐的制各 m e o h s o c l 2 共1 2 0 撼第1 7 页 p h c h ， 嗡。f 心 瓢p 。 啦人 p c0 毗 、鞋 m p h 南开太学蹴 届博士毕业f 学位，论文 1 0 0 m l 四口瓶中加入3 0 3 9 ( 2 0m m 0 1 ) l 一苯丙氨酸和5 0 m l 无水甲醇，冰盐 冷却至- 1 0 0 c 以下，氮气保护下滴加2 9 8 9 ( 2 5m m 0 1 ) 一- 氯亚砜，加完后，升温 回流1 0 小时，水泵减压脱去甲醇，残余物以适量氯仿加热溶解，冰箱中放置， 过滤析出的固体，烘干重4 0 0 9 ，产率9 2 8 ，m p 1 5 8 1 6 0 。c ， a 】d = + 4 00 ( c 1 1 ，e t o h ) 。 2 2 5 ( s ) 一n 二苯基次膦酰基苯丙氨酸甲酯的制备： p h c h 2p h c h 20 ，d ，呲删器悯n b 1 0 0 m l 四口瓶中加入1 9 4 9 ( 9m m 0 1 ) ( s ) 一苯丙氨酸甲酯盐酸盐，4 0 m l 二氯 甲烷和2 0 2 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 一= 乙胺，室温搅拌3 0 分钟后，往其中滴加2 1 3 9 ( 9 m m 0 1 ) 二苯基次膦酰氯和1 0 m l 二氯甲烷的混合溶液，加完后，室温搅拌过夜，反应 混合物依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，去溶剂后 得粗品3 2 7 9 。以石油醚乙酸乙酯( 1 8 ) 的混合溶剂重结晶得产品2 4 3 9 ，产 率7 i 3 ，m p 15 5 一v 1 5 7 。c ， a i d = + 1 6 0 ( c1 0 ，c h 2 c 1 2 ) 。”p n m r 2 4 8 5p p m ( s ) ，1 hn m r3 0 9 ( d ，2 h ，c h 2 ，j = 5 8 4h z ) ，3 6 5 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，4 0 5 ( m ，2 h ，c h ， n h ) ，7 1 5 7 8 1 ( i n ，1 5 h ，p h h ) 。a n a l c a l c df o rc 2 2 h 2 2 n 0 3 p ：c ，6 9 6 5 ；h ，5 8 4 ； n ，3 6 9 f o u n d ：c ，6 9 6 5 ：h 、5 7 7 ；n ，3 6 7 2 2 6 ( s ) 丝氨酸甲酯盐酸盐的制备5 5 1 c 0 2 h c o ，m e h n h z 器2 。 二n h ：一c。1 o u l l h 1 。l c h 2 0 h c h z o h 2 5 0 m l 四口瓶中加入1 5 0 m l 无水甲醇，冰盐冷却至1 0 。c 以下，氮气保护 下滴加2 5 m l ( o 3 5m 0 1 ) - - 象c 亚f n , ，调节滴加速度以维持反应温度在0 。c 以下。 加完后，室温搅拌2 0 小时，, d n a 1 0 5 0 9 ( o 1m 0 1 ) l - 丝氨酸，6 0 。c 左右回流 1 0 小时，水泵减压脱去低沸物后，所得固体以3 0 m l 甲醇乙醚( 5 1 ) 的混合溶 共1 2 0 页第1 8 页 南砖太髫蝴船届博士牛业f 学位) 论文 剂重结晶，收魏析出的固体，烘干后重1 4 0 0 9 ，产率9 0 3 ，m p 1 6 1 m 6 3 。c 。 2 2 7 ( s ) n ，二苯基次膦酰基丝氨酸甲酯的制备 i 0 2 m 1 ：。i p h 2 p ( o ) c i ? 刮h 2 j 瓦丽嘲h 1 c 3 4 ”o n 2 0 0 2 c h 2 0 h c 0 2 m eo j i c - - , n h p p h 2 h 一。 c h ，o h 5 0 m l 四v 1 莓嚣中期入0 。6 2 9 ( 4m m 0 1 ) ( s ) 氇! 氮酸甲懿盐酸慧鞠1 5 m l 于澡豹 二氯甲烷，搅拌下加入o 9 1 9 ( 9m m 0 1 ) 三乙胺，反应3 小时后，在冰盐冷却下 潺翔0 , 9 1 9 谬m m 0 1 ) 二苯基次麟醮氯筑5 m l 二戴甲烷溶液，翔宠后，室溢搅拌 过夜。反应混合物依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相以无水硫酸钠干 燥。过滤，滤液旋转蒸发脱去溶帮襻1 , 3 3 9 籀稠穆，醚胶控分离，以石油醚 乙酸乙酯的混合溶剂梯度琳洗褥o 6 0 9 自色固体，产率5 4 1 3 ，m + p 1 4 4 1 4 6 。c ， ( a 】d = 1 8 ( c1 6 ，c h c l a ) 。“pn m r 2 5 3 3p p m ( 8 ) ，hn m r 3 7 3 ( s ，3 h ，c h s ) ， 37 6 - 3 8 1 ( m ，3 h ，c h ，c h 2 ) ，4 4 0 ( b s ，i h ，o h ) ，5 0 ( b s ，i h ，n h ) ，7 。4 3 7 。6 8 ( m ， 1 0 h ，p h - h ) 。a n a l c a l c df o rc 1 6 h i s n o o p ：c ，6 0 1 9 ；h ，5 6 8 ；n ，4 3 9f o u n d ：c ， 6 0 ，0 3 ： + 5 。6 4 ；n 、4 ，1 8 ， 一 2 2 。8 ( s ) 。3 。三苯荦氧基。2 一( n 。二苯基次膦鼗基) 胺基，嚣酸军醚瞧铜 各 c 0 2 m eo c 0 2 m eo 刚 一甜啦苗坠c i n h p e tn c h “啦 时l，c 弓h ；t c h 2 0 h c h 2 0 c p h 3 往5 0 m t 霞翻瓶中加入1 1 1 9 ( 4 m m 0 1 ) 三苯基氯甲烷，o 9 8 9 ( 3 1 m m o ) ( s ) - n - 二苯基次膦酰基，丝氨酸甲酯和1 0 m l 二氯甲烷，搅拌下渣加1 0 1 9 ( 1 0 m m 0 1 ) 三乙胺和5 m l 二氯甲烷的混合溶液。加完后升温阐流1 2 小时，冷至室 湿，反应混台物菝次用承、锪和氯化镳溶滚洗涤，无承凌酸锄予燥鸯撬楣， 过滤，滤液减压脱去溶剂得粗鼎，硅胶快速柱分离，蚪石油醚乙酸乙酯的混 合溶裁梯度港洗缮l 。4 7 整色霾体，产率8 4 5 ，m p 。1 2 5 1 2 7 。c ， c q d = 1 1 7 南开土学黝，届博士毕业f 学位j 论文 ( c1 8 ，c h 2 c 1 2 ) 。3 1 pn m r 2 5 2 0p p m ( s ) ；1 hn m r 3 3 0 3 6 0 ( d d ，2 h ，c h 2 ) 37 2 - 3 7 6 ( d ，3 h ，c h s ) ，3 8 0 4 0 0 ( t ，1 h ，c h ) ，4 1 0 ( s ，1 h ，n h ) ，7 2 4 - 7 9 5 ( m 2 5 h ，a r h ) a n a l c a l c df o rc 3 5 h 3 2 n 0 4 p ：c ，7 4 8 5 ；h ，5 7 4 ；n ，2 4 9 f o u n d ：c 7 45 9 ；h ，5 7 2 ；n ，2 6 0 2 2 9 ( s ) n 苄基丝氨酸甲酯的制备5 6 c 0 2 m e c n h 2 h c i h - i c h 2 0 h 娑l 0 2 m n h e 厂卧 孤丽i 一7 一州 c h 2 0 h 5 0 m l 三口瓶中加入2 5 m l 甲醇和5 0 0 9 ( 3 2m m 0 1 ) l 丝氨酸甲酯盐酸盐， 冰水冷至0 0 c ，加入3 2 0 9 ( 3 2m m 0 1 ) 三7 , 胺，搅拌1 0 分钟后，加入3 4 0 9 ( 3 2 m m 0 1 ) 苯甲醛，继续在该温度下搅拌2 小时。分批往反应瓶中加入2 ，4 7 9f 6 5 m m 0 1 ) 硼氢化钠，加完后搅拌2 小时，体系出现白色不溶物，滴加2 0 的盐酸 2 5 m i ，温度上升至2 0 。c ，加入乙醚2 5 m l ，静置分层，有机相以5 0 m 1 2 0 的盐 酸分两次提取，合并水相，以固体碳酸钠中和至不再产生气泡，3 x 2 5m l 乙醚 萃取，合并醚层，无水硫酸钠干燥，去溶剂后得无色液体7 0 8 9 。粗品经硅胶 快速柱分离得粘稠物5 1 9 9 ，产率7 7 7 ， d = 一4 7 3 ( c1 5 ，c h c l 3 ) 。 2 2 1 0 ( s ) n 三苯甲基丝氨酸甲酯的制备1 5 7 1 c 0 2 m e c n h 2 h c l h 。 c h 2 0 h p h a c c l e t 3 n c h 2 c 1 2 h c 0 2 m e c 4 n h t n c h 2 0 h 1 1 t = 一c p h 3 往装有温度计，滴液漏斗和电磁搅拌的1 0 0 m l 三口瓶中加入2 8 8 9f 1 8 ，5 m m 0 1 ) ( s ) 一丝氨酸甲酯盐酸盐，4 0 m l 二氯甲烷，冰水冷至0 0 c 以下，搅拌下滴 加4 0 4 9 ( 4 0m m 0 1 ) 三- 乙胺，体系立即产生大量白色沉淀。接着滴加5 2 5 9f 1 8 5 m m 0 1 ) = 苯基氯甲烷溶于l o m l 二氯甲烷的