（有机化学专业论文）三氯蔗糖合成过程控制及分析方法研究.pdf

郑州大学硕士 研究生毕业 论文 三氮蔗糖合成反应过程控制及分析方法研究 摘要 三氯蔗糖是目 前世界上性能最为优良的高甜度甜味剂。本研究在以 蔗糖为原料、有机锡为活化剂合成蔗糖单醋，再经氯化、脱乙酞基三步 合成三氯蔗糖的路线基础上，对每一步反应的条件进行了优化，探索了 工业化合成中的反应过程控制及分析方法。 1 、 利用二丁基氧化锡对蔗糖6 位轻基的高反应选择性， 先使其与蔗 糖在 d m f中用环己烷共沸脱水，再加入乙酸配，可以得到高产率的蔗糖 -6 一乙醋。系统研究和优化了制备蔗糖一6 一乙酷的反应时间、反应温 度、 溶剂以及原料配比等影响因素， 所生成的 蔗糖一6 一乙酷的d m f 溶液 可直接用于下一步反应。 2 、 采用三氯氧磷与d m f 形成的v i l s i m i e r 试剂做为氯化试剂选择性 的氯化蔗糖一6 一乙酷的4 , 1 , 6 位来制备三氯蔗糖一6 一乙酷。 详细研 究了 三氯氧磷以 及反应溶剂的用量对反应的影响， 结果表明: 蔗糖: 三氯 氧磷 ( 1 m o l : l o m o l )时 的氯化 结 果最佳 ;蔗糖 :d m f: 甲苯 ( 1 m o l : 1 . 4 0 l : 2 . 8 0 l )时， 溶剂加入量最为合理。 3 、 详细研究了选择性氯化的反应过程， 首次对氯化反应中产生的主 要副产物 4 , 6 , 1 , 6 一四氯蔗糖、4 , 6 , 1 , 6 一四氯蔗糖一3 一乙醋、 4 , 6 , 1 , 6 一四氯蔗糖一2 一乙酌、 4 , 1 , 6 一三氯蔗糖一3 , 6 一二乙酷以 及 4 , 6 一二氯蔗糖一 6 一乙酷等进行了分离和结构研究， 此部分工作未见文 献报道。反应副产物的结构确定对合成工艺优化以及反应过程控制起到 了十分重要的作用。 4 、 研究探索了脱保护后直接除去溶剂的三氯蔗糖的制备新方法， 该 方法不需重结晶即可使三氯蔗糖的纯度达到国际标准的要求 ( ,9 8 % ) 0 三氛蔗枯合成反应过程控侧及方法研究 5 、 在对上述三步反应仔细研究的基础上， 摸索了反应过程的控制方 法， 采用 t l c( 氯仿一甲醇体系和环己烷一乙酸乙酷一乙醇体系)可以 方便的在实验中跟踪反应;用h p l c 方法，确定了每步反应的最佳条件， 并对终产品三氯蔗糖的纯度进行了分析。 郑州大学硕士研究生毕业论文 a b s t r a c t s u c r a l o s e i s a h i g h i n t e n s i t y s w e e t e n e r w i t h c h a r a c t e r i s t i c s .i n t h i s r e s e a r c h , s u c r a l o s e w a s s i g n i f i c a n t s y n t h e s i z e d t h r o u g h a t h r e e - s t e p p r o c e s s , w h i c h c o m p r i s e d u s i n g o r g a n i c t i n a s r e g i o s e l e c t i v i t y r e a g e n t , a c y l a t i n g s u c r o s e t o p r o d u c e s u c r o s e - 6 - e s t e r , s e l e c t i v e l y c h l o r i n a t i n g t h e s u c r o s e - 6 - e s t e r t o p r o d u c e s u c r a l o s e - 6 - e s t e r a n d d e a c y l a t i n g t h e s u c r a l o s e - 6 - e s t e r t o p r o d u c e s u c r a l o s e . o n t h e b a s e o f t h i s p r o c e s s , t h e t e r m s o f e v e r y s t e p w e r e i m p r o v e d , a n d t h e m e t h o d s o f r e a c t p r o c e s s c o n t r o l i n t h e i n d u s t r i a l i z a t i o n s y n t h e s i s a n d p r o d u c t a n a l y s i s w e r e e s t a b l i s h e d . 1 , s u c r o s e - 6 - e s t e r w a s s y n t h e s i z e d b y u s i n g d i b u t y l t i n o x i d e a s t h e h i g h r e g i o s e l s c t i v i t y r e a g e n t . s u c r o s e a n d d i b u t y l t i n o x i d e w e r e m i x e d i n d m f a n d h e a t e d t o r e f l u x a n d r e m o v e t h e w a t e r w i t h c y c l o h e x a n e . t h e n , a c e t i c a n h y d r i d e w a s d r o p p e d t o t h e r e a c t i o n s o l u t i o n a n d s u c r o s e - 6 - e s t e r c o u l d b e o b t a i n e d i n h i g h y i e l d . t h e i n f l u e n c e s o f t h e r e a c t i o n t i m e , t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e , t h e s o l v e n t s , t h e r a t i o o f t h e m a t e r i a l s a n d s o o n h a v e b e e n r e s e a r c h e d s y s t e m a t i c a l l y a n d o p t i m i z e d . t h e o b t a i n e d d m f s o l u t i o n o f s u c r o s e - 6 - e s t e r c o u l d b e u s e d i n t h e n e x t s t e p d i r e c t l y . 2 , t h e v i l s i m i e r r e a g e n t , w h i c h i s c o m b i n e d o f p o c 1 , a n d d m f , w a s u s e d a s c h l o r i n a t i o n r e a g e n t t o c h l o r i n a t e s u c r o s e - 6 - e s t e r s e l e c t i v e l y , a n d s o t o p r e p a r e s u c r a l o s e - 6 - e s t e r . i n t h i s s t e p , t h e u s a g e q u a n t i t i e s o f p o c 1 3 a n d t h e s o l v e n t s h a v e b e e n s t u d i e d . 三氛蔗枪合成反应过粗控制 及方法 研究 t h e r e s u l t s i n d i c a t e d t h a t w h e n t h e m o l a r r a t i o o f s u c r o s e : p o c 1 3 w a s 1 0 : 1 , t h e o u t c o m e o f c h l o r i n a t i o n i s b e s t a n d w h e n t h e s u c r o s e : d m f : t o l u e n e w a s l m o l :1 . 4 0 1 :2 . 8 0 1 , i t w a s m o s t r a t i o n a l . 3 、t h e p r o c e s s e s o f t h e s e l e c t i v e c h l o r i n a t i o n h a v e b e e n r e s e a r c h e d i n d e t a i l , s e v e r a l r o l e b y - p r o d u c t s - 4 , 6 , 1 , 6 - t e t r a c h l o r o s u c r o s e , 4 , 6 , 1 , 6 - t e t r a c h l o r o s u c r o s e - 3 - e s t e r , 4 , 6 , 1 , 6 - t e t r a c h l o r o s u c r o s e - 2 - e s t e r , s u c r a l o s e - 3 , 6 - d i e s t e r , 4 , 6 - b i c h l o r o s u c r o s e - 6 - e s t e r , a n d s o o n - h a v e b e e n i s o l a t e d a n d t h e i r s t r u c t u r e h a v e b e e n s t u d i e d a n d e l u c i d a t e d b a s e d o n h n m r , c n m r , 2 d n m r a n d m s i n t h e f i r s t t i m e . t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e b y - p r o d u c t s s t r u c t u r e h a s g r e a t e f f e c t s o n t h e o p t i m i z i n g o f t h e s y n t h e s i s t e c h n o l o g i e s a n d t h e c o n t r o l l i n g o f t h e r e a c t i o n p r o c e s s e s . 4 , a n e w m e t h o d t h a t s u c r a l o s e - 6 - e s t e r w a s d e p r o t e c t e d a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d d i r e c t l y t o p r e p a r e s u c r a l o s e h a s b e e n p r o b e d , b y whi c h t h e p u r i t y o f s u c r a l o s e w a s o b t a i n e d c o n f o r m i n g w i t h t h e i n t e r n a t i o n a l s t a n d a r d() 9 8 % ) ， a n d t h e p r o c e s s o f r e c r y s t a l l i z a t i o n w a s n o t i n n e e d a n y m o r e . 5 、o n t h e g r o u n d o f c o m p r e h e n s i v e r e s e a r c h t o t h e a b o v e m e n t i o n e d r e a c t i o n s t e p s , t h e m e t h o d s o f r e a c t i o n p r o c e s s c o n t r o l w e r e p r o b e d . u s i n g t l c ( c h c 1 3 c h , o h s y s t e m a n d c s h fi c h , c o o e t - e t o h s y s t e m ) c o u l d f o l l o w t h e r e a c t i o n p r o c e s s c o n v e n i e n t l y . b y u s i n g h p l c , t h e b e s t c o n d i t i o n f o r e v e r y s t e p w a s d e t e r m i n e d a n d t h e p u r i t y o f l a s t - p r o d u c t s u c r a l o s e w a s t e s t e d . 郑州大学硕士 研究生毕业论文 第一章绪论 . 1 三氮蔗糖的发现、特点、 甜味是人类最喜爱的风味之一， 开发前景及意义 在决定人们对食品的选择方面占 有 非常重要的地位 u 。它是由甜味物质与甜味受体相互作用产生的。甜味 剂是赋予食品甜味感的食品添加剂，在食品工业中应用非常广泛。甜味 剂按来源可分为天然甜味剂和人工合成甜味剂。蔗糖是最古老的典型甜 味剂，具有口感好，价廉等特点。但是蔗糖甜度不高，热值高，容易引 起龋齿，代谢需要胰岛素，有人认为是产生肥胖症、冠心病、糖尿病、 癌症等疾病的根源。故而人工合成甜味剂目 前是世界上研究和销售最活 跃的食品添加剂。人们开发了很多甜度高，热值低，不发生龋齿，有医 疗价值的甜味剂以替代蔗糖，如糖精、查尔酮、紫苏糖、甘草、罗汉果 、 甜 叶 菊、 a - k 糖、 阿 斯巴 甜、 阿 力 甜、 木 糖醇、 t h a u m a t i n , m o n e l l i n e , 奇异果素等。但这些甜味剂也存在这样或那样的缺点。或被认为安全性 低、或口感不好、或应用范围有限。所以人们希望能开发一种理想的甜 味剂，它具有清爽纯正、类似蔗糖的甜味，较高的甜度和生理安全性， 在人体内 不参与代谢， 化学和生物稳定性高等 特点。 1 9 2 5 年， h e l f e r i c h 等2 1 研究了在毗吮一氯仿( 0 - 5 0c ) 溶液中a - d - 毗喃葡萄糖与磺酞氯 ( s 0 2 c l 2 )的反应， 得到了4 , 6 一二氯-4 , 6 一二脱氧-2 , 3 一环硫酸醋衍 生物， 开创了以 蔗糖为原料合成脱氧蔗糖氯代衍生物的 研究。 j o n e s 等3 1 在进行相同的研究时，第一次提出了反应过程中c - 4 位手性发生翻转。 j e n n i n g s 等1 , h o u g h 等5-7 1又 对 磺酞氯 与 糖的 氯 化 做出 了 进一步的 研 究， 提出了反应的途径以及蔗糖分子中轻基的活性顺序。这些研究引起了科 学家对蔗糖氯代衍生物的极大兴趣，他们合成了大量的蔗糖氯代衍生物 并进行了药物、毒理、 甜度和风味等方面的研究。 在这些研究的基础上， 英国 t a t e 减少一次性消耗试剂p o c 1 3 的使用量; 简化后处理 方法等手段达到降低成本，顺利实现工业化的要求。 郑州大学硕士 研究生毕业论文 第二章三氮蔗糖的合成 2 . 1 蔗糖- 6 一乙 醋的 合成 2 . 1 . 1 二丁基氧化锡方法合成蔗糖一6 一乙醋 蔗糖一 6 一 单酷的合成方法主要有两种， 一是蔗糖先与二丁基氧化锡反 应生成相应的有机锡化合物，进而乙酞化得到蔗糖一 6 一 单酷; 二是蔗糖与 原乙酸三甲酷反应使 4 , 6 位轻基成环，然后开环、4 位酞基向6位迁移 得到蔗糖一 6 一 单醋。 我们采取的是第一种方法， 即以二丁基氧化锡为活化 剂与蔗糖的6 位形成有机锡一蔗糖络合物，然后向反应体系中滴加乙酸 配， 将有机锡置换下来， 得到蔗糖一6 一乙醋与有机锡的混合溶液。 用环 己 烷萃取反应混合液中的有机锡，回收使用; 而蔗糖一6 一 乙酷的d m f 溶 液不经处理直接进入下一步反应。反应方程式如下: 1 ) b 甲n c .v d m f 共 沸 脱 水 o h 2 ) 。 一5 c / 乙酸醉 在这个反应过程中，乙酸i ff 置换有机锡、有机锡的萃取以及回收再 使用基本上没有问题。经多次反复实验证实， 有机锡的回收率基本上达 到1 0 0 ，并且不影响继续使用。 生成蔗糖一6 一 乙酷的关键步骤是第一步，有机锡与蔗糖形成脱水络 合物的反应。在实验中，我们主要优化了回流温度和反应时间。通过用 h p l c 跟踪反应，我们确定了酷化反应的最佳反应条件为回流温度8 6 0c , 反应时间1 0 小时。 回流温度的控制通过调节d m f 与环己 烷的比例来实现。 在实验过程中，我们发现终点时反应混合液的色泽随反应温度的升高、 三盆蔗箱合成反应过程控侧及方法研究 反应时间的延长而加深。回流温度在 1 0 0 以上时，色泽的 变化更为快 速和明显。 而使用工业蔗糖或食用蔗糖时，反应混合液的颜色比 使用分 析纯蔗糖要深。 本步反应的文献方法和优化条件见表2 . 1 0 表2 . 盛 :蔗箱与有机翎回流反应对比 衰 序号旅糖情况回流温度( 回流时间( h r 色泽单酌收率 ( %) 文献 1 分析纯8 85浅黄7 5 . 31 9 2 分析纯 8 85 浅黄8 2 . 5 3 分析纯 9 24 浅黄8 3 . 2 4 分析纯9 84深棕8 0 . 4 5 分析纯 1 0 44 黑8 1 . 7 6 分析纯 9 24 红7 8 . 0 7 分析纯9 34红黑8 0 , 5 8 分析纯 8 67 红8 3 . 5 9 分析纯8 61 0红8 6 . 6 2 . 本文中产率均为重全产率 2 . 1 . 2 二丁基氧化锡方法合成蔗糖-6 一乙醋的机理研究 对于二丁基氧化锡与糖反应合成糖酷的反应在文献中多有报道。 1 9 7 4 年， w a g n e r 等报道了 二丁基氧 化锡与核酸在甲 醇中回 流， 蒸除甲 醇 后得 到 一 种 核 酸的 有 机锡 衍生 物的 反 应 . 1 9 8 4 年， h o l z a p f e l 等 报道 了 二丁基氧化锡与6 , 1 , 6 一三 ( 三苯甲 基) 蔗糖的反应， 在与苯酞氯 反应后得到收率为7 2 %的3 一 苯酞- 6 , l , 6 一三 ( 三苯甲基) 蔗糖、 9 %的 2 一 苯 酞 衍生 物和 微 量的2 , 3 一 二 苯 酞 衍生 物 1 . 1 9 8 5 年， d a v i d 等 报道 了 有机锡与 轻基反应生成锡烷化合物， 然后再被酞化可得到酷(3 11 。 在此 基础上，1 9 9 0 年， n a v i a 首次批露了 将二丁基氧化锡与蔗糖在甲 醇中回 流，然后将甲 醇蒸去，得到 1 , 3 一 二一( 6 - 0 一 蔗糖) - 1 , 1 , 3 , 3 一四丁基二 锡 氧 烷( d b s s ) 20 1 郑州大学硕士 研究生毕业论文 其可能的机理为: 日 b u户 c f60 h 1 “ “石 _ 。 , o h - ii- o- sr ooybu bu hq - _ hp- om o h oh o c 比+ c 炜o h ， ， ， ， ， 卜价b s s +c f y o h 随 后n e i d i t c h 等 对n a v i a 的 方法进行了 改 进3 2 3 。 他采用d m f 作溶剂， 环己 烷为共溶剂， 使蔗糖与二丁基氧化锡在9 3 共沸脱水的情况下直接 反应而得到了d b s s . 其可能的机理为: 8 u b / , 一 在上述基础之上，w a l k u p e t a l .报道了另外一种方法，他采用二 丁基氧化锡先与乙二醇在甲 苯中回流，得到 2 , 2 一 二丁基一 1 , 3一 二嗯 - 2 一 锡氧烷，然后将之与蔗糖在d m f 中反应3 3 1 其可能的机理为: b r h o c i c h 20 h b ty s r 三氛蔗植合成反应过程控创及方法研究 考虑到有机锡循环利用的操作方便、简单性， s a n k e y 等将二丁基氧 化锡先与乙配反应得到 2 , 3 一 二乙酞基一 1 , 1 , 3 , 3 一 四丁基二锡氧烷， 然后在d m f 中与蔗糖反应， 采用环己 烷共沸， 在9 8 回流反应3 4 1 ， 其可 能的机理为: b u b u 二。 、 一co 一 i一 iaco- sn- o- sn- oacbu lu u卜u bisib 帆 bu!卜!su o- u尸u 2 h o - s ,i o pci 纵观以上四个反应机理可以看出，在反应中均为一分子蔗糖与一分 子有机锡形成脱水络合物。但我们在对酷化反应的研究中发现，当用摩 尔比为 1 : 1 . 1 的蔗糖与有机锡反应时，通过改变滴加的乙酸配的量，可 以分别得到以 蔗糖一6 一乙 醋为主要产物和以 蔗糖一2 , 6 一二乙醋为主要 产物的反应混合液。针对这种情况，我们设计了系列反应 ( 见表2 . 2 ) , 根据反应结果推测可能的酷化反应机理如下: 郑州大学硕士研究生毕业论文 oh 二 “ pl ,” s a m 由上述机理可知，当蔗糖与二丁基氧化锡的摩尔比为 1 : 1 . 1 时主要 形成有机锡与2 位和6 位脱水的糖一有机锡络合物，而并非如文献中仅 在蔗糖的6 位与有机锡脱水形成络合物。因为 6 位的锡是与伯碳结合， 所以更容易被乙酞基置换下来，因此当将 1 . l m o l e q的乙酸配加入反应 体系时，得到了以蔗糖单酷为主要产物的反应混合液;但当乙酸配的滴 加量增大时，2位与仲碳结合的锡也将被乙酞基置换下来，所以随着乙 酸醉的滴加量的增加， 得到了以 蔗糖二酷为主产物的反应混合液。 表2 . 2 : 蔗精与有机锡反应机理研究实验 投料摩尔比例 ( 蔗搪: 有机锡) 乙酸醉滴加盈 ( m o l e q ) 反应混合液中 各物质含量 ( 1 0 0 %) 蔗糖蔗糖-6 一乙酣蔗特-2 , 6 一二乙酷其它 1 : 1 . 11 . 15 %8 7 %7 %1 % 卜 1 . 12 . 20 - 1 % 3 0 %5 0 %2 0 % 1 : 0 . 5 51 . 18 - 9 %8 5 %6 %0 - 1 % 1 : 0 . 6 01 . 15 %8 7 %7 % 0 - 1 % 1 : 1 . 51 . 12 %8 01 5 % 3 % 1 : 1 . 52 . 20 - 1 y o2 5 % 5 5 %2 0 % 1 : 1 . 82 . 20 - 1 %1 5 % 6 0 %2 5 % 1 : 2 . 22 . 20 - 1 % 巧%5 5 %3 0 % 2 . 2 蔗糖一6 一乙醋的氮化研究 2 . 2 . 1 蔗糖-6 一乙醋的氮化 蔗糖一 6 一 单酷的选择性氯化， 文献中按反应溶剂的不同可分为两类体 三氛蔗枪合成反应过粗控钊及方法研究 系。 一类以 毗健作溶剂， 氯 化亚讽为氯化试剂，1 , 1 , 2 一 三氯乙 烷2 11 或 三苯氧磷2 2 1 为辅助试剂，回流反应。 该类反应的 优点是回流反应、 反应 时间短、操作简单、操作条件温和、收率高。 但致命的缺点是毗陡气味 难闻， 且价格较贵， 造成生产成本的大幅度提高， 无法实现工业化生产。 另一类以d m f 作溶剂， v i l s i m i e r 试剂为氯化试剂，于保护气中反应。 v i l s i m i e r 试剂可由五氯化磷、三氯化磷与 d m f反应后，低温结晶、过 滤、 洗涤制得;然后用于氯化反应。也可直接在蔗糖的d m f 溶液中滴加 光气的甲苯溶液或氯化亚讽进行氯化，反应中 放出c 0 2 , s 0 2 气体35 。我 们在实验中采取的是第二种方法，将第一步反应萃取过有机锡后的蔗糖 -6 一乙醋的d m f 反应液不经纯化， 于冰水浴下滴加三氯氧磷， 然后程序 升温，使蔗糖的4 , 1 和6 位分别氯化。具体反应方程式如下: a,o a c d c l 气ha. 竿 o 外 o i f ord ， 洲卜 dmf oha。 片 o 嚓 o bh 在以d m f 作溶剂的反应体系中，由于d m f 的价格较高，在整个实验 成本中占 有较大的比重， 所以如何减少d m f 的使用量成为降低成本的关 键。但是d m f的用量不能任意减少，因为随着反应体系浓度的增大，副 反应大大增多，体系炭化加剧，反应产率急剧下降。在上述文献报道中 d m f的使用量均较大。我们于是考虑到向反应体系中加入共溶试剂的做 法，经过多次实验，发现甲 苯是非常适合的共溶剂。它具有价格便宜， 沸点与最高氯化反应温度一致从而易于通过回流控制反应温度，容易与 d m f分离等优点。在确定甲苯为共溶试剂后，我们设计了系列反应 ( 见 表2 . 3 ) ， 最终确定了最优化的反应条件。 以原d m f 的使用量的3 0 % 加上 郑州大学硕士 研究生毕业论文 体积比 为原d m f 使用量 6 0 % 的甲 苯为 溶剂进行氯化， 使氯化反应的 产率 得到了提高，而 d m f的使用量也下降了三分之二，很好的控制了整个反 应的成本。 减少d m f 的使用量的还可使反应的后处理更易进行。因为后处理所 采用的方法是用乙酸乙酷将三氯蔗糖单酷从反应体系中萃取出来，所以 三氯蔗糖单酷在两相间的分配系数对后处理影响很大。 经h p l c 实验， 三 氯蔗糖单酷在水一乙酸乙酷体系中的分配系数k ( k = c 有 。/ c 水 层 ) 为3 . 7 2 , 而在4 0 % d m f 水溶液一乙酸乙醋体系( 此体系中d m f 含量为实际反应中大 致含量)中k 为1 . 3 4 ，由 此可知，随着反应中d m f 含量的加大，乙 酸乙 酷从水相中萃取三氯蔗糖单酷的分配系数下降很快。实验中，水相的体 积主要由两部分组成，一是 d m f ，另一部分是中和时加入的碱。加入碱 的体积主要取决于p o c i 。 的用量， 与反应体系的浓度关系不大。 所以， 使 用甲苯作共溶剂，而减少 d m f的使用量，可以降低后处理时水相中 d m f 的含量，从而使乙酸乙酷的萃取效率相对提高，反应后处理更加容易。 表2 . 3 : d m f 与甲苯用f及投料比表 蔗搪投料摩尔致 0 . 10 . 10 . 1 0 . 1 d m f 用a ( m l ) 7 09 31 4 0 1 8 6 d m f 百分数 1 5 %22 叱3 0 % 4 0 % 甲 苯用量( m l ) 1 4 01 8 62 8 03 7 2 甲苯百分数3 0 %4 0 %6 0 %8 0 % 三抓蔗箱单酷产盆 1 0 . 21 1 . 71 3 . 1 1 2 . 5 三氧蔗糖单配产率 2 2 . 8 %3 4 . 1 %3 8 . 3 % 3 6 . 5 % 2 . 2 . 2 蔗糖- 6 一乙 醋的 氮化过程研究 蔗糖一6 一乙醋的氯化是合成三氯蔗糖的反应中最复杂也是最关键 的一步。本步反应虽然是一锅煮来制得三氯蔗糖单酷，但反应是分为以 下几个过程进行:1 )蔗糖单酷与 d m f 一甲苯溶液用冰水浴冷却至 5 以 下，滴加三氯氧磷，控制温度低于2 0 0c ，滴加完毕后， 继续在冰水浴下 三认蔗箱合成反应过租控钊及方法 研究 搅拌1 小时; 2 ) 升温至7 8 - 8 0 0c ， 控温反应1 小时; 3 ) 继续升温至1 0 5 - 1 1 0 ，控温反应4小时;4 ) 减压蒸馏，抽出反应体系中的甲 苯，冰水浴冷 却中和。 过程1 ) 中， 加入三氯氧磷的量是影响实验的一个重要因素， 如果加 入量过多，反应体系炭化厉害，体系变黑较早，且副反应增多，t l c板 反映为杂质点增大并增多;但如加入量过少，即使延长反应时间，也不 能得到好的氯化结果。通过改变加入三氯氧磷用量的系列实验 ( 见表 2 . 4 ) ，发现当摩尔比蔗糖: 三氯氧磷=1 : 1 0时，氯化效果最好。而这个 三氯氧磷的加入量为原用量的8 0 - 9 0 % ，因三氯氧磷是一次性消耗试剂， 无法回收使用，减少三氯氧磷的加入量可以有效地降低成本。参考实验 过程中t l c 板情况，推测其中7 分子的三氯氧磷与蔗糖单酷中的7 个轻 基脱 h c 1形成了蔗糖多亚氯磷酞酷。其余 3分子三氯氧磷与 d m f形成 v i l s i m i e r 试剂，选择性进攻蔗糖的4 , 1 和 6 位，得到三氯蔗糖单 酷。 表2 . 4 :灰箱与三饭氧磷投料比 例表 蔗糖: 三舰氧磷 1 0 5 反应时间炭化情况三氮蔗糖单酷收率 %) 1 : 7 4 轻1 8 1 : 7 1 0 一般2 2 1 : 1 0 3 一般2 9 1 : 1 0 4 一般3 8 1 : 1 0 6 严重 3 2 1 : 1 3 3 稍严!3 0 卜 1 3 4 严!2 3 1 : 1 5 3 稍严重2 8 卜 1 54 严重 28 过程2 ) 中， 通过t l c 跟踪反应， 在7 8 0c 1 小时后，反应体系中基本 上只有一个点，极性比 三氧蔗糖小，比 蔗糖单酷大， 将之分离出来，经 n m r 确证为一氯蔗糖单酷。又控制在此温度范围内反应至 1 0 小时，仍旧 郑州大学硕士 研究生毕业论文 只有极少量的二氯化产物生成，所以 在此温度下二氯代是难以 进行的。 但若不经此过程直接升温至1 1 0 反应， 反应副产物又增多， 产率降 低。 过程3 ) 中反应较复杂，二、 三氯代均在此步进行。我们曾设想降低 温度控温一段时间， 主要得到二氯代的产物，以减少整个反应的副反应。 但通过实验发现， 在9 0 以下， 二氯代基本不发生，若超过9 0 则二、 三氯代同时发生。并且，第二个氯取代的是蔗糖的4 位轻基，而不是作 为伯轻基的1 位轻基。由此可知，蔗糖的4 位与 1 位反应活性相近。 温度在 9 0 时，反应 1 0小时以上也不能使三氯代产物成为主产物，而 体系此时炭化也开始厉害;若反应温度超过 1 2 0 0c ，则体系炭化得太厉 害。因此设定反应温度在 1 0 5 - 1 1 0 之间，此温度正好与甲苯的沸点一 致，从而可以通过甲苯的回流来控制温度，使反应更易控制。在此过程 中，当温度升至1 0 5 约1 5 分钟后，体系开始变黑。起初以为是底物在 高温下发生了炭化，为了搞清到底是哪种物质产生了废渣，设计进行了 空白实验，发现空白体系也炭化，并且产生的废渣重量基本上与加入底 物的实验一样。说明反应底物在反应过程中炭化并不多。现在废渣的结 构还不清楚，仍待进一步研究。 过程4 ) 中， 加入乙酸乙酷可以 有效地防止中和过程中三氯蔗糖单酷 的乙酞基脱去。经过多次实验，确定最好的中和方法为一次快速加碱调 整体系p h 值至8 - 9 ，搅拌1 - 2 小时，回调至中性。 通过对以上四个过程的研究， 综合t l c 与h p l c 结果， 最后确定了最 优化的反应条件如上所述，三氯蔗糖单酷的收率 ( 对投入的蔗糖)达到 3 8 % 。 三 氛蔗植合成反应过租控制 及方法 研究 2 . 3 2 . 3 . 1 三氮蔗糖的生成 三氮蔗糖-6 一乙 醋的脱酸基反应及三氮蔗糖的纯化 三氯蔗糖一6 一乙酩的脱酞基反应是整个反应中相对较简单的一步 反应。 文献中， 三氯蔗糖单酷经提纯结晶后， 溶于5 倍体积的 ( 9 八)甲 醇中，以甲醇钠为催化剂，调节p h 值为9 ，室温反应4 小时后，用大孔 阳离子交换树脂中和，过滤，干燥，把固体生成物溶于蒸馏水中，得到 浑浊液。过滤后，得无色透明溶液，然后，将溶液蒸发至干，加入少量 蒸馏水，再结晶得三氯蔗糖针状晶体。我们在实验中采取的也是这种办 法。 但由 于三氯蔗糖在水中的溶解度较大，这样结晶的产率相对较低， 而国际标准对三氯蔗糖的绝对含量要求是)9 8 ，仅结晶一次很难达到 纯度要求，而三氯蔗糖的重结晶又对产率影响较大。考虑到三氯蔗糖单 酷的结晶不仅容易，收率高 ( -9 5 % ? ，而且母液套用基本上没有对纯度 的影响。于是我们采取了将三氯蔗糖单酷多次重结晶，得到纯度较高的 三氯蔗糖单醋后，再在甲醇一甲 醇钠条件下脱去乙酞基，用阳离子交换 树脂中和、过滤后，用乙酸乙 酷萃取其中含有的少量四抓蔗糖杂质，将 反应液减压抽干溶剂、干燥，直接得到纯度合乎国际标准要求的三氯蔗 糖。 采用这种方法，第三步的产率可达到8 0 %. 2 . 3 . 2 氮化产物彻底水解制备三氮蔗糖的研究 如下一章第二节所述在对三氯蔗糖单酷氛化的研究中，我们发现在 氯化反应的副产物中存在着三氯蔗糖一3 , 6 一二乙酷， 而其它副产物主要 是四氯蔗糖的衍生物，因此考虑到若将氛化反应混合液直接加碱全部水 解，那么三氯蔗糖的总产率应当有所提高。于是我们设计了将氯化反应 混合物直接冷却，加入浓度较高的碱调整p h 值至1 2 以 上，室温或冰水 浴冷却搅拌， 使反应中的糖的乙酞化产物全部水解的实验。 用h p l c 检测， 郑州大学硕士 研究生毕业论文 彻 底水 解反 应得到的反 应混 合液中 所含的 三氛蔗 糖的 总 产率 为4 4 - 4 6 %。 但由 于反应混合液中含有大量的d m f以及无机盐，三氯蔗糖的极性 又较大，很难用一般的方法将三氯蔗糖从反应体系中提取出 来。我们采 取了 过大孔树脂柱的方法， 将反应混合液上柱后，先用水洗去混合液中 的盐和 d m f ，再用不同比 例的丙酮一水依次洗脱反应混合液中的各个组 分，得到纯的三氯蔗糖，经h p l c 检测，产率为3 8 i。使用大孔树脂柱 的优点在于大孔树脂柱可多次重复使用， 不影响分离效果: 流动相为h 30 - ( c h , ) z c o混合液，丙酮较便宜且易于回收使用。而且这种方法省去了 提取、纯化三氯蔗糖单酷所需的多步萃取、重结晶过程，从而使生产成 本大大降 低。现在我们用这种方法得到的三氯蔗糖纯度已经达到9 5 %, 进一步的研究仍在进行中。 三 氛蔗植合成反应过程控例及方法 研究 第三章反应过程控制及分析方法研究 3 . 1 蔗糖-6 一乙醋的反应过程控制及分析方法研究 在小试时，蔗糖与二丁基氧化锡生成缩水络合物的反应终点的控制 可以 很方便地通过观察油水分离器中有无新的水生成来实现。但在中试 中由 于反应扩大很多倍以及设备的影响，难以 通过观察带出水量的情况 来确定反应是否到达终点。为了更好地跟踪监测反应，我们仔细地研究 了 蔗糖酷化的反应情况。蔗糖单酷化反应混合液t l c板如附图3 . 1( 展 开剂为2 : 1 氯仿: 甲醇) 。通过柱层析硅胶柱分离得到了图中 1 , 2 , 3 的 纯样品，1经对照为未反应完的蔗糖，2为目 标产物蔗糖一6 一乙醋，3 经h - n m r , c - n m r , 2 d - n m r 以及m s 证实为蔗糖一2 , 6 一二乙酷 ( n m r 数据见附录2 中附表1 ， 红外图谱和n m r 图谱见附录2 中附图4 - 6 , m s : e m + n a l 为4 4 9 m / z ) 。得到2 , 3 的纯品后，我们摸索了 相应的h p l c 条件， 最终确定为:流动相:5 : 9 5甲醇: 水;流速:1 . o m l / m i n ;检测波长: 2 3 6 n m ;柱温:3 0 *c ;进样量:1 0 11 1 。 在这种条件下， 蔗糖的 t s v = 1 . 8 6 0 m i n ，蔗糖一6 一乙酷的t % m =4 . 4 6 4 m i n ,蔗糖一2 , 6 一二乙酷的t s o = 1 0 . 1 9 2 m i n 。由 此可知， 在这种h p l c 条件下 三者可以 得到很好的分 离。 在h p l c 条件确定后， 我们又从中试车间 和实验室取样， 用外标法( 紫 外、示差折光检测器)和归一化法 ( 示差折光检测器) 测定了反应液中 产物的含量。经多次实验比 较 ( 见表3 . 1 ) ，这两种方法得到的结果基本 一致， 证明我们所建立的h p l c 方法可以用于生产中的跟踪监测， 解决了 反应终点难以观察以及最佳反应条件的确定的问题。 郑州大学硕士研究生毕业论文 附图3 . 1 : 制备蔗箱一6 一乙 酷反应液t l c图 1 ,蔗糖 只 ，2 、 蔗 糖- 6 一乙酷 : 3 ,蔗糖-2 . 6 一二乙酣 展开剂:2 :1 氛仿:甲醇 表3 . 1 ; h p l c 中 外标法和归一化法检测蔗糖单醋产率的对比实验 实验批次紫外检测器 ( 外标法) 示差折光检测器 ( 归一化法) 18 6 . 6 y . 8 7 . 1 % 28 3 . 5 % 8 3 . 2 y o 3 7 8 . o y .7 8 . 3 % 3 . 2 三氯蔗糖-6 一乙醋的反应过程控制及分析方法研究 蔗糖一6 一乙酷的氯化反应过程复杂、 影响因素多， 对这一步反应的 控制是整个实验控制的关键。在典型的反应条件下，反应体系中 和后的 典型t l c 板如附图3 . 2( 展开剂6 : 1 氯仿: 甲 醇) 所示。为了分离并确证 氯化过程中副产物的结构，我们通过大量方法学研究，最后采用硅胶柱 层析的方法，将副产物一一分离得到相应的五组化合物并进一步分离得 到了 纯品，利用核磁共振图谱和质谱分析其结构。最终证实 1 为6 位 被氯代的一氯蔗糖一 6 一乙酷 ( n m r 数据见附录2 中附表2 , n m r 图谱见 附录 2中附图 7 - 8 , m s : m +n a 为 4 2 5 m / z , m + n a + 2 为 4 2 7 m / z ，峰的 强度比 m + n a / m + n a + 2 约为3 : 1 ) ; 2 为4 位、6 位被氯代的二氯 蔗糖一6 一乙酷与三氯蔗糖的混合物 ( 二者比例与中和加碱的情况有关， 三氮蔗枪合成反应过程控钊 及方法研究 一般是三氯蔗糖占绝大多数: 二氯蔗糖一 6 一乙酷的n m r 数据见附录2 中 附表2 , n m r 图谱见附录2 中附图9 - 1 4 , m s : m + n a 为4 4 3 m / z , m + n a + 2 为4 4 5 m / z ，峰的强度比 m + n a / m + n a + 2 约为3 : 2 ;三氯蔗糖的n m r 数据见附录2中附表 3 , n m r图谱见附录2中附图2 9 - 3 2 , m s : m + n a 为4 1 9 m / z , m + n a + 2 + 为4 2 1 m / z , m + n a + 4 j 为4 2 3 m / z ，峰的强度比 m l + n a / m + n a + 2 / m + n a + 4 约为 3 : 3 : 1 ) ; 3为目 标产物三氯蔗糖一6 一乙醋与四氯蔗糖的混合物 ( 二者比例约为 5 0 : 1 ;三氯蔗糖一6 一乙醋 的n m r 数据见附录2 中附表2 , n m r 图 谱、 红外图谱见附录2 中附图1 5 - 1 7 , m s : m +n a 为4 6 1 m / z , m + n a + 2 为4 6 3 m / z , m + n a + 4 为4 6 5 m / z ，峰 的强度比 m + n a / m + n a + 2 / m + n a + 4 约为 3 : 3 : 1 ;四氯蔗糖的 n m r 数据见附录2 中附 表 3 , n m r图谱见附录中2 附图2 1 - 2 2 , m s : m 十 n a 为4 3 7 m / z , m + n a + 2 为4 3 9 m / z ，峰的强度比 m +n a / m + n a + 2 约为 1 . 3 : 1 ) ; 4为4 , 6 , 1 , 6 一四氯蔗糖一3 一乙醋 c n m r 数据见附录2中 附 表4 , n m r 图谱见附录2 中附图2 5 - 2 8 , m s : m + n a 为4 7 9 m / z , m + n a + 2 为 4 8 1 m / z ，峰的强度比 m + n a / m 十 n a + 2 约为 1 . 3 : 1 ) ; 5为 4 , 6 , 1 , 6 一四氯蔗糖一2 一乙酷与4 , 1 , 6 一三氯蔗糖一3 , 6 一二乙 醋的混合物 ( 二者比例约为 1 : 1 0 ; 4 , 6 , 1 , 6 一 四氯蔗糖一2 一乙酷的 n