消化道肿瘤化疗.ppt

消化道肿瘤化疗,概况,消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的50%以上除手术以外,化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段之一化疗仅起中等作用(结直肠癌,胃癌)或起很小作用(肝癌,胰腺癌),消化道肿瘤化疗,恶性肿瘤化疗的细胞动力学抗肿瘤药物分类消化道肿瘤的化疗方式化疗的实施实体瘤的疗效标准化疗毒性作用及处理化疗的禁忌症化疗方案简介,恶性肿瘤细胞增殖动力学,S,G2,G1,M,G0,死亡,暂不分裂的细胞(肿瘤复发根源),增殖周期中细胞(使肿瘤增大),无增殖能力细胞,hsds,230h,2h,12h,抗肿瘤药物的分类,传统分类法从细胞动力学角度分类,传统分类法,烷化剂:具有活泼的基团,可取代各种亲核基团,发生烷化作用,从而杀伤细胞.氮芥类及其衍生物-环磷酰胺、氮芥、消瘤芥亚硝脲类-卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲乙烯亚胺类-塞替派及三亚胺嗪甲烷磺酸酯类-马利兰甲基化剂-丙卡巴肼、达卡巴嗪酰化剂-乙亚胺、丙亚胺抗代谢药物:为细胞生理代谢的结构类似物，干扰细胞正常代谢过程，抑制细胞增殖.叶酸拮抗剂-甲氨碟呤嘧啶拮抗剂-5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷嘌呤拮抗剂类-巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、6-硫鸟嘌呤,传统分类法,抗生素类:放线菌素类-放线菌素D、C光神霉素类-普卡霉素、色霉素A3蒽环类抗生素-阿霉素、柔红霉素、吡柔比星丝裂霉素类-丝裂霉素博莱霉素类-博莱霉素、平阳霉素其它-链脲菌素，链黑霉素,传统分类法,植物类：可抑制RNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微小管的蛋白装配，干扰增殖细胞的纺锤体的生成，从而抑制有丝分裂，导致细胞死亡.长春碱类-长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺三尖杉脂碱类-三尖杉碱、高三尖杉脂碱喜树碱类-喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康紫杉醇类-紫杉醇及多烯紫杉醇鬼臼毒素类-鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙苦木内脂类-雅胆子素多糖类-芸芝多糖、香菇多糖其它-美登素、榄香烯乳、康莱特,传统分类法,激素类：雌激素-已烯雌酚、炔雌醇孕激素-甲羟孕酮、甲地孕酮抗雌激素-他莫昔酚、羟三苯氧胺肾上腺皮质激素其它:铂类化合物-顺铂、卡铂及草酸铂去甲斑螯素,从细胞动力学角度分类,细胞周期非特异性药物(CCNSA)细胞周期特异性药物(CCSA),细胞周期非特异性药物,能杀死各时相的细胞,包括G0期烷化剂、抗癌抗生素和激素类也可能对细胞周期中的某一时相有更为突出的影响作用特点是呈剂量依赖性大剂量间隙给药,细胞周期特异性药物,杀伤处于增殖期的细胞，G0期细胞对其不敏感在增殖期细胞中，S期和M期细胞对其更为敏感包括抗代谢药（S期）和植物碱类药（M期）作用特点是呈给药时机依赖性小剂量持续给药,化疗药物对肿瘤细胞的杀伤都服从一级动力学的原理,即只能按一定比例而不能全部杀死肿瘤细胞,消化道肿瘤化疗方式,全身化疗晚期或播散性癌症的全身化疗包括治疗性和姑息性化疗辅助化疗:指在采取有效的局部治疗(手术或放疗)后,主要针对可能的微小转移，防止复发转移所进行的化疗;通常在手术后4周开始新辅助化疗：指局限性肿瘤可使用局部治疗手段者，在术前或放疗前先期使用化疗,消化道肿瘤化疗方式,局部化疗腔内化疗动脉内安置植入式皮下给药装置/导管介入的区域性灌注化疗经肝门静脉植管化疗肝动脉化疗(TAI)及肝动脉栓塞(TAE)瘤体内注射化疗,化疗的实施,单剂化疗小剂量持续给药:细胞周期特异性药物作用特点呈给药时机依赖性;杀伤肿瘤细胞的效果也与剂量呈正比,但达到一定剂量往往不再提高疗效.此种治疗方式的疗效较低,很少见到完全缓解,易产生耐药性,已被联合化疗所替代.周期性及间隙性大剂量给药:细胞周期非特异性药物的作用特点呈剂量依赖性,即疗效与剂量呈正比.优点:药物强有力地杀伤肿瘤细胞的同时,使宿主在两个治疗间隙中得到恢复.从而提高疗效,减少毒性.注意点:有效剂量与毒性剂量差的范围很小,化疗的实施,联合化疗是指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合应用,旨在取得多种药物杀伤细胞的协同作用,减少或延缓耐药性的出现,分散毒性出现的时间及靶器官,而使毒性不增加或减低.,联合化疗-原理,药物作用的相加或互补同时应用多种药物抑制某一酶系中前后互应的多种酶,而阻断生物合成的多种不同的部位,称序贯阻断用多种药物同时阻断两种或多种酶系对同一代谢的生物合成,称同时阻断.多种药物中某种药物阻断合成大分子酶的活性,而另外的药物破坏大分子的结构,称互补抑制.如:阿糖胞苷-大分子酶的活性烷化剂-大分子的结构第一种药物进入机体后,可使细胞摄入第二种药物的量增加.如长春新碱可使甲氨碟呤进入细胞的量增加,联合化疗-原理,减低毒性作用是提高化疗疗效重要的关键问题之一.途径:几种药物毒性作用的靶器官不同.即使几种药物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的时间不同,而不增加靶器官的毒性作用的强度.毒性作用的相互消除或减弱.四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉的毒性消除巯基化合物可降低烷化物的毒性,联合化疗-原理,细胞动力学与联合用药肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性与其所处的细胞周期的时项密切相关.细胞周期特异性药物的时相特异性各异;细胞周期性非特异性药物在杀伤所有时相的瘤细胞的同时,其中一些药物又对某一时相的细胞具有更强的敏感性.联合用药-具杀伤作用的细胞周期的时相和强度,联合化疗-原理,肿瘤细胞的异质性与联合用药异质性:即一个原发灶的肿块由不同细胞亚群组成,各个不同细胞亚群的药物敏感性不同.-“天然抗药性”单一药物治疗往往只能杀灭其中敏感的瘤细胞亚群,联合化疗可增加敏感的细胞亚群数.,联合化疗-原则,选用的药物,一般须在单一用药时有效.只在已知有增效作用的情况下,方可选用单用时无效或低效的药物各种药物之间的作用机制及作用于细胞周期的时相各异各种药物之间有可能互相增效毒性的靶器官不同,或虽作用于同一靶器官,但作用的时间不同各种药物之间无交叉抗药性,联合化疗-序贯给药,二种或多种不同药物有时并不是同时给药,而是间隔一定的时间,序贯或交替投给.先以细胞周期非特异性药物大量杀灭特异时相的瘤细胞,显著减少瘤细胞的总数,使增殖比率增大,此时再投给细胞周期特异性药物.序贯给药可明显提高疗效,疗效评定,肿瘤客观有效率:WHOvsRECIST生活质量(Qualityoflife,QOL)评估:PS评级,QOL综合评级及治疗相关症状的缓解有效缓解期(Progressionfreesurvival,PFS):判定有效者(PR或CR)之日至病灶进展的时间疾病进展时间(Timetoprogression,TTP):从患者开始治疗日至病灶出现进展的时间生存期(Overallsurvival,OS):从患者入组治疗日至死亡或失访时间,实体瘤的疗效标准:WHOvsRECIST,疗效WHORECIST,CR肿瘤完全消失,4周以上同左,PR面积总和缩小50%以上,4周以上长径和缩小30%以上,4周以上,SD缩小PR以下,增大PD以下同左,PD面积总和增大25%以上,新发病灶长径和增大20%以上,新发病灶,CR,PR,SD均不得出现新发病灶以CR+PR判为有效RECIST:ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(NCI,2000),患者体力状况(Performancestatus,PS)评分标准,Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS),正常,无症状及体症0正常活动90能进行正常活动,有轻微症状及体症1有症状,但几乎完全可自由活动80勉强可进行正常活动,有一些症状或体症70生活可自理,但不能维持正常生活或工作2有时卧床,但白天卧床时间不超过60有时需人扶助,但大多数时间可自理50%50常需人照料或药物治疗3需要卧床,卧床时间白天超过50%40生活不能自理,需特别照顾与治疗30生活严重不能自理4卧床不起20病重,需住院积极支持治疗10病重,临近死亡0死亡5死亡,化疗毒性作用及处理,抗癌药物的不良反应分类,即刻反应早期反应中期反应后期反应,过敏性休克恶心,呕吐骨髓抑制皮肤色素沉着心律不齐发热口炎重要脏器损伤注射部位疼痛过敏反应腹泻重要系统损伤流感样综合症脱发生殖系统毒性膀胱炎周围神经炎内分泌改变致畸胎作用反射消失肠麻痹免疫抑制,急性,亚急性,慢性毒性,急性毒性:用药后12周内的毒副作用亚急性毒性:2周3月的毒副作用慢性毒性:3月的毒副作用新药研究时须行本项分类的实验WHO:3月,毒性反应分级-Karnofsky,分级内容,(+)轻度反应,不需要治疗(+)中度反应,需要治疗(+)严重反应,威胁生命,但可恢复(+)严重反应,直接致死或促进死亡,WHO分级:0IV级,消化道毒性,恶心,呕吐:是化疗最常见的不良反应之一,呕吐是患者最恐惧的毒性,其次是恶心.分类急性呕吐:应用抗癌药物后24小时发生的呕吐,多在细胞毒药物用后12小时内出现-最常见迟发性呕吐:24小时发生,有时可持续数日预期性呕吐:应用抗癌药之前发生的呕吐全身用药局部用药;动脉静脉肌注腹腔胸腔外用,消化道毒性,治疗策略传统抗呕吐药(非5-羟色胺受体拮抗剂):胃复安,多潘立酮,激素,镇静药5-羟色胺受体拮抗剂:恩胆西酮(8mg),格拉司琼(3mg)用法:化疗前1020min迟发性呕吐:5-羟色胺受体拮抗剂(有效率5次或血性腹泻时-停止化疗应用止泻剂:易梦停等抗感染补足营养,维持水,电解质平衡,造血系统毒性-WBC下降,常用抗癌药所致WBC减少及恢复状况,药物WBC达最低值时间(天)恢复至正常时间(天),5-FU714710泰素帝714710紫杉醇1014710DDP10141014CBP10141014VP-1610141014CPT-111014710ADM1014710MMC2128714,造血系统毒性-WBC下降,治疗策略G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)的应用,G-CSF/GM-CSF的靶细胞及其主要作用,前驱细胞的作用G-CSF可缩短多能干细胞的休止期(G0期),诱导其进入细胞周期,促进造血干细胞向中性粒细胞分化,增殖,成熟的所有过程.GM-CSF是以较未成熟的前驱细胞为靶细胞的造血因子,较之G-CSF更具广泛的生物学作用,但对中性粒细胞系的作用,仍以G-CSF特异而且迅速.成熟中性粒细胞的作用G-CSF作用于成熟中性粒细胞,可延长其寿命,促进其活性酶产生能力GM-CSF作用与G-CSF相仿动员作用G-CSF可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循环.GM-CSF也可增加中性粒细胞数,但与G-CSF相比,其动员作用不显著,G-CSF/GM-CSF的用法,一般而言,在化疗结束后2472小时开始给予,持续到中性粒细胞超过10 x109/L.剂量:510g/kg/d.G-CSF:吉粒芬,惠尔血75g/支GM-CSF:吉赛欣,特尔粒75g/支,150g/支停药后至少48小时才可进行下一疗程的化疗不宜与化疗及放疗同时进行主要副作用是骨痛,其它如发热,头痛,肌肉酸痛,多能耐受,造血系统毒性,贫血:输血及促红细胞生成素(EPO)BPC下降:导致WBC下降的药大多同时引起BPC下降,一般下降程度较WBC下降轻(健择除外),很少成为剂量限制性毒性.BPC减少为剂量限制性毒性的药物:卡铂,健择等.MMC反复应用时常可导致慢性BPC减少症.预防策略:输注BPC及应用造血生长因子,心脏毒性,具心脏毒性的抗癌药物很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见最大累积剂量:阿霉素550mg/m2表阿霉素1000mg/m2非蒽环类抗癌的心脏毒性发生率低,后果轻包括:CTX,MMC,氟尿嘧啶,紫杉醇,肝脏毒性,肝脏损害的形式:肝细胞损伤坏死-抗代谢药物为常见(MTX,巯基嘌呤)肝纤维化病-长期接受化疗者多见(小剂量MTX)静脉闭塞-Ara-C,CBP,6-MP,AZP相关药物:MTX,6-MP,AZP,5-FU,亚硝脲类,阿霉素,MMC,紫杉醇,泰素帝,DDP,CBP,肾脏毒性,相关药物:DDP,MTX,MMC,CTX,亚硝脲类及VCRDDP肾毒性的预防对策HDDDP:50mg应水化.DDP应用前后6小时,尿量150200ml/h,神经系统毒性,常见药物:异环磷酰胺,卡铂,DDP,草酸铂,MTX,紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷,VCR,氟尿嘧啶等.草酸铂主要引起外周感觉神经病变-肢端感觉减退/感觉异常,伴或不伴有痉挛,常为寒冷所触发,发生率达85%95%.停药后缓解.,化疗的禁忌症,全身营养状态差，有恶液质或生存时间估计少于2个月的患者外周血白细胞低于4000/mm3，血小板低于10万/mm3，或既望的多疗程化疗或放射治疗使白细胞或血小板数低下者有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者严重肝肾功能障碍者,胃癌化疗方案,AGC全身化疗方案构成,-Fu为化疗主体老药新用（LV/5F-u,5-FuCIV),衍化新药(CAPE,S-1)-FuPts(铂类)是AGC联合化疗的基础含蒽环类三联方案,-Fu治疗四十年演进,-Fu主导AGC治疗四十年,年代,5Fu应用,5FuI.V.Drip,5Fub.,LV/5FuCIV,FP+EPI,Taxanes,CPTs,RR%,15%,30%,40%,50%,衍化新药,FT-207,UFT,5-DFUR,S-1,CAPE,口服新药联合化疗,FP:5-FU+CDDP,b(bolus),CIV(continuousintravenousinfusion),5-Fu类是AGC化疗主药,统计自ASCO20002002ESMO2001IGCC2001,含5-Fu类占76%,LV/5-FuI.V.或CIV占81%,I.V.占1%,5-Fu应用新进展之一-LV生化调节增效,外源输入LV使5-Fu抑制TS增强,LV(CF,FA)5,10-CHFH,5-FuFdUMP,2,4,TS(胸苷合成酶),dUMPdTMPDNACell,+,+,5-Fu应用新进展之一-LV生化调节增效,LV/5-Fu合理给药方法LVI.V.2h达峰值，维持2h5-FuI.V.后510min即达峰值，至60120min下降合理用法:LV先入,5-Fu后入LV:I.V.2h,5-Fu:bolus(b.)标准方法(MayoClinic)LV20mg/m2b.5-Fu425mg/m2b.LV200mg/m2I.V.2h,5-Fu370mg/m2b.,5-FU治疗新进展之二-CIV,CIV增强5-FU细胞毒性作用5-FU属于CCSA类药，只作用于细胞周期S期，半衰期仅1020min,I.V.或滴注细胞毒作用差，5-FUCIV持续24h输注，使肿瘤细胞与5-FU接触时间延长，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加强,5-FU日剂量提高23倍（6001000mg/m2CIV24h;-FuI.V.370425mg/(m2.d),而每小时最大血浓度CIVDCT液体储留-DCT常见血液毒性:DCTPCT34级者WBC下降-20%60%,ANC下降5085%于用药后810日出现,第1521日恢复BPC下降-2%5%贫血-8%14%,喜树碱类(CPTs)治疗AGC,CPTs抗癌作用机制:细胞内存在一种DNA拓扑异构酶,其生理功能主要参与DNA的双链解旋,切开,复制与链接修复过程.此酶分为TOPOI与II喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPOI药物,CPTs与TOPOI-DNA形成稳定的复合物CPTs-TOPOI-DNA,使DNA单链切口不能再结合而不能复制,引起细胞死亡CPTs的抑制剂有Iri,HCPT,TPT,Rubitecan等,属于CCSA类药,作用于S期,其抗瘤谱广,喜树碱类(CPTs)治疗AGC,Iri治疗AGC1974年:喜树碱治疗胃癌RR40%国内1977年:10-羟基喜树碱(HCPT)治疗胃癌RR46.9%国内1987年:国外研制人工合成产物-伊立替康(Irinotecan,CPT-11,开普拓)用于临床1997年:半合成药拓扑特肯(topotecan,TPT)对胃癌无效2002年:Rubitecan治疗胃癌RR仅15%,Iri单药治疗AGC,Iri(开普拓)单药治疗AGC:RR14%23%联合用药:,Iri+CDDP19218%60%Iri+5-Fu10522%36%Iri+S-13353%56%Iri+MMC3520%65%Iri+PCT1429%Iri+DCT4231%Iri+LF+CDDP1663%,方案例数RR%,Iri用量80200mg/m2.q13w,Iri不良反应,NCI34级,项目单药联合%,乏力106.2,恶心呕吐1010,迟发性腹泻221323,急性胆碱能综合症91.4,ANC下降14314554,药物相关性死亡10,不良反应与Iri用量相关,联合方案中Iri多用中等剂量,结直肠化疗方案及其最新进展,大肠癌的治疗进展（TTP和OS）,最佳支持开普托5FU/LV希罗达持续滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU,LHOP,IRIIFL+Avastin,Mon12345678910111213141516171819202122232425,Meta-analysisJCO1998,VanCustem/HoffJCO2000,SaltzNEJM2000,DoulliardLancet2000,GoldbergASCO2002/2003,TournegandASCO2002,HurwitzASCO2003,FOLFOX+C225,Cunninghamstudy,Cunninghamstudy,TTP(months),OS(months),Meta-analysis,25month,常用结直肠癌化疗方案,Mayoclinic方案:5-FU425mg/(m2.d),bolusx5d+CF20mg/(m2.d)x5dMachover:5-FU370400mg/(m2.d)x5d+CF200mg/(m2.d)x5dAIO:5-FU2.63g/m2,CIV+CF500mg/m2DeGramont:5-FU400mg/m2,bolus+600mg/m2,CIV22h+CF200mg/(m2.d),I.V.2h.d12,4w一疗程,4w一疗程,1w一疗程,2w一疗程,主要毒性作用是腹泻和中性粒细胞减少,血液毒性则是接受5-FU推注的主要不良反应,并不见于持续滴注方案中;而腹泻和黏膜炎出现在多数方案中,结直肠癌化疗新药,依立替康(Irinotecan,CPT-11,开普拓)草酸铂卡培他滨,依立替康(CPT-11),1996年美国FDA批准CPT-11用于经5-FU为基础的化疗后复发或进展的结肠癌-从而确立了CPT-11用于结肠癌的二线化疗的价值无论是用于一线治疗,还是在5-FU治疗失败后用于二线治疗,CPT-11都显示了对于转移性结直肠癌卓越的抗肿瘤活性2000年,CPT-11是美国FDA继5-FU之后第一个批准用于转移性结直肠癌的一线新药在美国,CPT-11是60%的转移性结直肠癌的一线用药,含依立替康(CPT-11)的方案与剂量,CPT-11与5-FU/CF联合(FOLFIRI)CPT-11:180mg/m2,d1CF:200mg/m2,d125-FU:400mg/m2,bolus;600mg/m2,I.V.22h,d12单药CPT-11:350mg/m2,3周一次,单药:100125mg/m2.wx4周,6周重复联合用药:同一线,一线用药,二线用药,伊立替康/5-FU/FA一线治疗,FOLFIRI方案,含草酸铂的方案,OXA+CF/5-FU(FOLFOX16)OXA剂量:85mg/m2130mg/m2FOLFOX13:5-FU静滴为主FOLFOX46:5-FU先静推,后静滴CF:200500mg,分析了七个III期临床试验5-FU/LV+CPT-11？Oxaliplatin？,JClinOncol22:1209-12142004,结论：5-FU/LV+CPT-11=5-FU/LV+Oxaliplatin,谁更有优势，伊立替康还是草酸铂？,一线FOLFOX方案,二线FOLFIRI方案或单用依立替康,晚期结、直肠癌化疗二线用药,一线FOLFIRI方案,二线FOLFOX方案,一线用推注5-FU方案,二线可用依立替康+滴注5-FU方案.,卡培他滨,对5-FU敏感和耐药均具活性单药推荐剂量2500mg/m2,x14d,休7d,为一疗程主要副反应手-足综合症,腹泻,黏膜炎,偶发骨髓抑制,希罗达治疗转移性大肠癌III期临床,一