（有机化学专业论文）ligulolide+a和eldanolide的全合成研究.pdf

摘要 摘要 李卫东博士元素有机化学国家实验室 黄楷南开大学 l i g u l o l i d ea 是2 0 0 4 年从菊科植物l i g u l a r i av i r g a u r e as p p o l i g o c e p h a l a 中分 离出的结构新颖的倍半萜内酯。师彦平教授提出可能的生源合成途径，他认为 a d e n o s t y l i d e 经过氧化断裂，而后分子内环化得到了l i g u l o l i d e a 。 o d e s s m a r t i n r e a g e n t 0 o l d a 7 8 0 c ) m e n t h y l - ) m e n t h y 如上图所示，我们采用的合成路线，就是希望通过分子内的a l d o l 反应构筑 螺环骨架，实现仿生意义上的l i g u l o l i d e a 的全合成。 ( + ) - e l d a n o l i d e 是从非洲蔗螟雄虫翅腺中分离得到的性信息素。我们发现亚 甲基烯醇化的氰硅醚经p d c 氧化后，能够区域选择性地生成亚甲基氧化内酯化 产物，并利用这一方法合成了消旋的e l d a n o l i d e 。 o o c n 墅c n c n 蛆= = 妒渊 关键词：l i g u l o l i d eaa l d o l 反应e l d a n o l i d e 氧化内酯化 a b s t r a c t d r w e i d o n gl i k a ih u a n g a b s t r a c t s t a t ek e y l a b o r a t o r yo f e l e m e n t o o r g a n i cc h e m i s t r y l i g u l o l i d eai san o v e ls e s q u i t e r p e n ew h i c hw a si s o l a t e df r o mt h ec o m p o s i t a e p l a n tl i g u l a r i av i r g a u r e as p p ，o l i g o c e p h a l ai n2 0 0 4 p r o f e s s o rs h ip r o p o s e dt h e h y p o t h e s i so fb i o g e n e t i cp a t h w a y h ec o n s i d e r e dt h a ta d e n o s t y l i d ew a so x y g e n a t e d a n dt h e nl i g u l o l i d eaw a so b t a i n e dv i at h en u c l e o p h i l i ca d d i t i o nr e a c t i o ni n t h e i n t e r n a lm o l e c u l e o d e s s m a r t i n r e a g e n t 。_ _ _ _ _ _ 。- o o o q ! ：2 1 型型旦： l d a 一7 8 0 c ) m e n t h y a ss h o w ni nt h ea b o v es c h e m e ，t h es y n t h e t i cs t r a t e g yi sp u tf o r w a r d w eh o p e t h a tt h es p i r of r a m e w o r ki sb u i l tb yt h ei n t r a m o l e c u l a ra l d o lr e a c t i o na n dt h et o t a l s y n t h e s i so fl i g u l o l i d ea c a l lb ef i n a l l ya c h i e v e di nt h eb i o m i m e t i cm a n n e r ( + ) - e l d a n o l i d ew a si s o l a t e df r o mt h ew i n gg l a n dp h e r o m o n eo ft h em a l ea f r i c a n s u g a r c a n eb o r e r w eh a v ef o u n dt h a tt h ea c y lc y a n i d ec a nb ea l m o s tc o n v e n e dt ot h e t h e r m o d y n a m i c a l l ys t a b l ee n o le t h e rw h i c hi sr e g i o s e l e c t i v e l yo x i d a t e dt ot h el a c t o n e i nt h em e t h e n ep o s i t i o na n d d e v e l o p e dt h ea p p r o a c ht o ( + ) - e l d a n o l i d e o p d c h c n 盟y 黟c n o ( ) 一e l d a n o l i d e o k e yw o r d sl i g u l o l i d eaa l d o lr e a c t i o ne l d a n o l i d eo x i d a t i v el a c t o n i z a t i o n i i 缩略语简表 a c a i b n b h t 1 1 一b u t - b u t b u o k d b u d m f e t h m p a l d a l h m d s m c p b a m e m s n b s p c c p d c p h p - t s o h p y t b a f t b d p s t b s t 幻 t i s 缩略语简表 i v 乙酰基 偶氮二异丁腈 2 , 6 二叔丁基对甲酚 正丁基 叔丁基 叔丁醇钾 l ，8 一二氮杂双环 5 4 o 】十一碳一7 一烯 n ，n 二甲基甲酰胺 乙基 六甲基膦酰三胺 二异丙基胺锂 六甲基二硅基胺锂 间氯过氧苯甲酸 甲基 甲磺酰基 n 溴代丁二酰胺 氯铬酸吡啶盐 铬酸吡啶盐 苯基 对甲苯磺酸 吡啶 四丁基氟化铵 叔丁基二苯基硅基 三叔丁基硅基 三氟甲磺酰基 三甲基硅基 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名： 年月 日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 解密时间：年月 日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行研究工作 所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含 任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所涉 及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学 位论文原创性声明的法律责任由本人承担。 孑 丫l 月 呵厂 彳年 萝 轹 泗 签者作文沦位学 第一章前言 第一章前言 第一节l i g u l o l i d ea 的分离、结构及生物活性 2 0 0 4 年，兰州大学师彦平教授报道了他们小组从菊科植物橐( t u o ) 吾属的 l i g u l a r i av i r g a u r e as p p o l i g o c e p h a l a 中分离出骨架结构新颖的倍半萜内酯 l i g u l o l i d e a , l 他们通过x 射线晶体衍射确定天然l i g u l o l i d e a 的相对立体构型。 1 3 l i g u l o l i d ea h l i g u l o l i d ea 是一个高度氧化，含有七个 季碳，五个手性中心的倍半萜内酯。它 的六元环a 与五元环b 并环，五元环b 与五元环y 内酯环c 呈螺环结连，其中 b a k k e n o l i d ea c 环上还连有环氧三环取代基。这种p ，丫一 环氧基丫丁内酯的螺环倍半萜由于1 4 位甲基不同于b a k k e n o l i d e a 倍半萜，从而 拥有新颖独特的骨架结构。 l i g u l o l i d ea 的天然来源l i g u l a r i av i r g a u r e as p p o l i g o c e p h a l a 植物长期以来 一直作为一种传统中药来治疗胃病和反胃呕吐2 。从2 0 0 4 年分离至今还没有关于 l i g u l o l i d ea 生理活性的深入的研究报道。目前，仅知它对人类的前髓细胞白血 病( h l 6 0 ) 和人类卵巢( h o 8 9 1 0 ) 细胞具有抑制作用。在试管中，l i g u l o l i d ea 显示出很强的细胞毒性( i c 5 0 = 1 9 4 3 9 m 作用于h l 6 0 以及i c 5 0 1 0 0 9 m 对于 h o 8 9 1 0 ) 1 。研究工作不能深入的主要原因是目前分离得到的l i g u l o l i d ea 的量 非常少，因而不能全面了解它对肿瘤细胞的作用活性。l i g u l o l i d ea 独特的环骨 架结构引起我们广泛兴趣。我们将进行l i g u l o l i d ea 的全合成研究并进一步展开 生理活性试验，评价其药理活性。 第二节l i g u l o l i d ea 的生源假说 ( 1 ) w u , q x ；s h i ，y p ；l i ，y o r e , l e t t ，2 0 0 4 ，6 ，2 3 1 3 ( 2 ) w u ，z y f l o r ax i z a n g i c a ；s c i e n c e 胁? b e r i n g , 1 9 8 5 ，v 0 1 4 ，p 8 3 6 1 第一章前言 1 2 1 l i g u l o l i d ea 生源假设的提出 师彦平教授从菊科植物l i g u l a r i av i r g a u r e as p p o l i g o c e p h a l a 中分离出 l i g u l o l i d ea ，a d e n o s t y l i d e 3 。由于这些倍半萜共同存在于这种植物中，他提出了 可能的生源合成途径( s c h e m e1 1 ) ，认为从同一植株中分离出来的a d e n o s t y l i d e 是l i g u l o l i d ea 生源母体。 o h a d e n o s t y l i d e 1 2 2 生源相关性 | - o - = = i l _ o s c h e m e1 1 h l i g u l o l i d ea h 从碳骨架上分析( s c h e m e1 2 ) ，e u d e s m a n e ，e r e m o p h i l a n e 和c a c a l o l 倍半萜 在甲基位置上存在不同。l i g u l o l i d ea 的结构类似c a c a l o l 倍半萜变形缩环的结果。 e u d e s m a n e e r e m o p h i l a n e c a c a l o ls e s q u i t e r p e n eb a k k a n e l i g u l o l i d ea s c h e m e1 2 从生物合成角度，e u d e s m a n e 倍半萜是由法尼基焦磷酸酯经过分子内环化得 到的。e r e m o p h i l a n e 倍半萜明显违背异戊二烯规则，且与e u d e s m a n e 倍半萜结构 上相似，在1 9 3 9 年r o b i n s o n 就提出了它们的生源关系，e r e m o p h i l a n e 可能从 e u d e s m a n e 母体通过碳1 0 角甲基的1 ，2 迁移到碳5 角甲基后形成的4 。此后 e r e m o p h i l a n e 类型的p e t a s i n 和c a p s i d i o l 的生物合成支持了这样的1 ，2 甲基迁移 ( 3 )( a ) uq x ；s h i ，y p ；l i ，y - p l a n t am e d 2 0 0 4 ，7 0 ，4 7 9 ( b ) w u , q x ；s h i ，yp ；l i ，y c h i n c h e m l e f t 2 0 0 4 ，15 ，14 41 ( c ) w u ，q x ；y a n g ，a m ；s h i ，yp t e t r a h e d r o n 2 0 0 5 ，6 1 ，1 0 5 2 9 ( d ) w u , q x ；w u , q y ；s h i ，y p - p h a r m a z i e 2 0 0 6 ，6 1 ，3 ，2 4 1 ( e ) l i ，y ； s h i ，y p h e l v c h i m a c t a 2 0 0 6 ，8 9 ，8 7 0 ( 4 ) p e n f o l d ，a r ；s i m o n s e n ，j l jc h e m s o c 1 9 3 9 ，8 7 ，二 第一章前言 的重排途径5 ( s c h e m e1 3 ) 。 h e u d e s m a n e e r e m o p h i l a n e c a c a l o ls e s q u n e r p e n e s c h e m e1 3 e r e m o p h i l a n e 倍半萜可以经过骨架重排缩环得到b a k k a n e 倍半萜6 ( s c h e m e 1 4 ) ，而且从它们的共生特点，人们推测e r e m o p h i l a n e 可能是b a k k a n e 的生源母 体。 f u k i n o n e c h l o r o b e n z t n a z o l e s c h e m e1 4 h h o b a k k e n o d ea c a c a l o l 类型的倍半萜可能是由e r e m o p h i l a n e 的角甲基再次发生1 ，2 迁移后 得到的。许多小组根据它们的结构和共生的特点，提出这样的倍半萜可能在生源 上与e r e m o p h i l a n e 具有某种相关性7 。 k a k i s a w a 小组在确定m a t u r i n o n e 的结构时，当用吡啶，甲磺酰氯以及 ( 5 ) ( 6 ) ( 7 ) ( a ) z a b k i e w i c z , j a ；k e a t e s ，r a b ；b r o o k s ，c j w p h y t o c h e m i s t r y1 9 6 9 ，8 ，2 0 8 7 ( b ) b r o o k s ，c j ；k e a t e s ，r a b p h y t o c h e m i s t r y1 9 7 2 ，1 1 ，3 2 3 5 ( c ) d e c a n e b i o s y n t h e s i s o f i s o p r e n o i dc o m p o u n d s 1 9 8 1 ，2 8 5 ( a ) h a y a s h i ，k ；n a k a m u r a , h ；m i t s u h a s h i ，h c h e m p h a r m b u l l 1 9 7 3 ，2 1 ，2 8 0 6 ( b ) m a r s h a l l ，j a ；c o h e n , gm zo r g c h e m 1 9 7 1 ，3 6 ，8 7 7 ( a ) k a k i s a w a , h ；i n o u y e ，y ；r o m o ，j t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 6 9 ，1 9 2 9 ( b ) b r o w n , p m ；t h o m s o n , r h c h e m s o c 1 9 6 9 ，1 l8 4 ( c ) h a y a s h i ，k ；n a k a m u r a , h ；m i t s u h a s h i ， h p h y t o c h e m i s t r y1 9 7 3 ，1 2 ，2 9 31 ( d ) n a y a , k ；m i y o s h i ，y ；m o r i ，h ；t a k a i ，k ； n a k a n i s h i ，m c h e m l e t t 1 9 7 6 ，7 3 ( e ) c a s a r e s ，a ；m a l d o n a d o ，l a t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 7 6 2 4 8 5 ( f ) t e r a b e ，m ；t a d a , m ；瞅a h a s h i ，t b u l l c h e m s o c 伽1 9 7 8 ，5 1 ，6 6 1 3 第一章前言 c o l l i d i n e 处理i ， o 发现得到了甲基迁移后芳构化的产物i i i ( s c h e m e1 5 ) 。 p y m s c i h c o l l i d i n e o i i s c h e m e1 5 o h t e r a b e 小组在确定c a c a l o l 的碳5 绝对立体化学时，认为d e c o m p o s t i n 是与 c a c a l o l ，c a c a l o n e ，m a t u r i n o n e 共生在cd e c o m p o s i t a 植物中的一种天然的 e r e m o p h i l a n e 倍半萜衍生物。从生源上考虑，他们在总结了先前许多小组的观点 后认为c a c a l o l 和相关化合物是从例如d e c o m p o s t i n 的e r e m o p h i l a n e 类型倍半萜 衍生得到的。 h o o h o h o h o c a c a l o lc a c a l o n e o h m a t u f i n o n e s c h e m e1 6 对于l i g u l o l i d ea ，师彦平教授提出了它的可能的生源合成途径。他认为同 一植物中分离得到c a c a l o l 倍半萜a d e n o s t y l i d e 经过氧化断裂，而后分子内多步 环化得到了l i g u l o l i d ea ( s c h e m e1 1 ) 。 在生源上，法尼基焦磷酸酯经过分子内环化得到e u d e s m a n e 倍半萜。而 4 篁二兰萱童 e u d e s m a n e 的甲基发生l ，2 迁移后得到e r e m o p h i l a n e 。从共生和结构特点， e r e m o p h i l a n e 可能经过碳骨架缩环得到b a k k a n e 或者甲基的1 ，2 迁移得到c a c a l o l 倍半萜( s c h e m e1 7 ) 。 f a r n e s y lp y r o p h o s p h a t ee u d e s m a n e e r e m o p h i l a n e ，、 ，、 ， c a c a l o ls e s q u i t e r p e n eb a k k a n e l i g u l o l i d ea 第三节【6 ，5 ，5 】螺环倍半萜碳骨架的构筑 从2 0 0 4 年分离至今，还没有关于l i g u l o l i d e a 的全合成报道。b a k k a n e 也是 一类【6 ，5 ，5 】螺环倍半萜内酯。通过考察它的环骨架和螺环季碳的构筑方法，对于 认识和构建l i g u l o l i d ea 环骨架有一定的指导作用。 自从1 9 6 8 年首次分离出b a k k e n o l i d ea 以来此后的三十年间，许多小组对 b a k k a n e 倍半萜进行了全合成研究。他们都是先合成到茚骨架后再内酯化得到螺 环倍半萜。根据构筑螺环季碳方法，主要分为( a ) 【2 ，3 】- o 重排反应；( b ) 亲电双 烷基化反应；( c ) 自由基环化反应；( d ) w u l f f 重排反应：( e ) d i e l s - - a l d e r 反应； ( 1 3r o b i n s o n 成环反应。 5 第一苹前言 e v a n s 小组8 1 9 7 3 年首次报道了关于( 士) b a k k e n o l i d e a 的全合成。他们通过 一个立体选择性的【2 ，3 】o 重排来构筑螺环季碳以及d - 亚甲基一丫- 丁内酯单元。合 成路线如下( s c h e m e1 8 ) ：他们选用的起始物是2 ，3 二甲基环己酮1 ，合成到非对 映异构体羰基化合物2 和3 ，经双羟基化后高碘酸氧化得n - 酮化合物4 。4 在 叔丁醇钾条件下d i e c k m a n n 缩合后钯碳氢化还原得到茚酮6 ，接下来使用了关 键的【2 ，3 】- o 重排构筑螺环内酯。他们在早期的工作中研究了这种重排的立体选择 性并发现这种重排可以从位阻小的凸面进行从而构建b a k k e n o l i d ea 的手性季碳 中心9 。最后用氧化汞和二氯化汞与1 0 反应后硒酸内酯化，最终以1 3 步1 5 产 率首次合成了( 士) b a k k e n o l i d ea 。 0 扳一 23 5 8 h 6 4 h 7 1 0 ( 8 ) ( a ) e v a n s ，d a ；s i m s ，c lt e t r a h e d r o nl e t t 1 9 7 3 ，4 6 9 1 ( b ) e v a n s ，d a ；s i m s ，c l ； a n d r e w s ，gc ；za m c h e m s o c 1 9 7 7 ，9 9 ，5 4 5 3 ( 9 ) a n d r e w s ，gc ；e v a n s ，d a t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 7 2 ，5121 6 蛆 k h o o o 鲨 太 鞭一 第一章前言 h g c i ，h g o 1 1( ) - b a k k e n o l i d ea g r e e n e 小组1 0 在1 9 8 5 年报道了通过烯酮 2 + 2 】环加成反应立体选择性地完成 了( 士) b a k k e n o l i d ea 的全合成。合成路线如下( s c h e m e1 9 ) ：他们选用商业化的原 料1 , 6 二甲基环己烯1 2 与二氯乙烯酮进行 2 + 2 1 环加成，在空阻少的双键位置上 区域且立体选择性地得到0 【，伍二氯环丁酮1 3 。将1 3 经过三步反应得到开环的琥 珀酸衍生物1 4 。还原1 4 后碘化生成二碘代物1 5 。在六甲基二硅基胺锂条件下与 丙烯酸甲酯化合物1 6 反应直接生成3 ：1 混合的茚1 7 和差向异构体1 8 。将1 7 脱 保护后定量地得到了( 士) b a k k e n o l i d ea 。 1 2 = p 1 5 l h m d s 6 9 1 4 ( 1 ) l i a i h 4 ( 2 ) t m s i 1 71 8 ( 1 0 ) ( a ) g r e e n e ，a e ；d e p r e s ，j p ；c o e l h o ，f ；b r o c k s o m ，t zo r g c h e m 1 9 8 5 ，5 0 ，3 9 4 3 ( b ) b m c k s o m ，t j ；c o e l h o ，f ；d e p r e s ，j p ；g r e e n e ，a e ；l i m 4m e ；h a m e l i n ，0 ； h a r t m a n n , b ；k a n a z a w a , a m ；w a n g ，y y a m c h e m s o c 2 0 0 2 ，1 2 4 ，1 5 3 1 3 7， 书h 6 吵釜 c z ”刁剐 0仁 上 一控玲竹 c 叶矿 第三章l i g u l o l i d ea 的全合成研究 型e ：鱼旦圣鱼型- 9 5 i ) - b a k k e n o l i d ea ( ) - 7 - e p i b a k k e n o l i d ea g r e e n e 小组发展了基于三价锰氧化的自由基环化反应来构建螺环内酯。合 成路线如下( s c h e m e1 1 0 ) ：他们选择1 ，6 二甲基环己烯1 3 经过 2 + 2 】环加成，及 锌醋酸还原后与重氮乙酸乙酯反应，区域选择性地扩环得到d 酮酯1 9 。1 9 与炔 丙醇发生酯交换，生成的b 酮酸炔丙酯2 0 在三乙酰氧基锰的存在下发生自由基 环化得到p 亚甲基吖螺环内酯2 1 。由于内酯螺环季碳构型不能准确测定，他们 计划还原酮羰基后，脱去羟基得到的产物与b a k k e n o l i d ea 对照。结果他们发现 两者是一致的。他们解释碳7 和碳9 上可能发生逆a l d o l a l d o l 反应从而差向异构 化1 2 。同时他们也认为在自然界形成9 - a c e t o x y f u k i n a n o l i d e 过程中，也包含了逆 a l d o l - - a l d o l 平衡从而调整邻近手性中心的立体化学。他们将醇2 2 中加入碱，乙 酰氯和四丁基氟化铵得到了( 士) 9 - a c e t o x y f u k i n a n o l i d e 。 c 1 3 m n ( 0 2 c c h 3 ) 3 6 8 。 1 9 h 3 c o c o i + ) - 9 - a c e t o x y f u k i n a n o l i d e ( 11 ) h a m e l i n ，o ；d e p r e s ，j p ；g r e e n e ，a e ；t i n a n t ，b ；d e c l e r c q ，j p ，a m c h e m s o c 1 9 9 6 1 1 8 9 9 9 2 ( 1 2 ) w h i t e ，j d ；c u t s h a l l ，n s ；k i m t s ；s h i n ，h ，a m c h e m s o c 1 9 9 5 ，117 ，9 7 8 0 8 引| ，o 一蹀黜 第三章l i g u l o l i d ea 的全合成研究 s h a 小组”基于他们小组发展的羰基a 位自由基环化的方法构筑茚酮骨架， 再采用g r e e n e 小组三价锰氧化自由基环化反应合成了( ) b a k k e n o l i d ei i i 。合成路 线如下( s c h e m e1 1 1 ) ：他们采用( + ) 香芹酮为原料，多步合成到碘代酮2 4 经过自 由基环化得到茚酮骨架化合物2 5 。官能团转化得到l ，3 二羰基化合物2 6 ，接下 来按照g r e e n e 小组路线得到了( ) b a k k e n o l i d e1 1 1 。 分一电 2 3 2 4 m n ( o a c ) 3 m s 2 1 ) ) a ( s i b n b n u ，h 3 ) s 2 , n h b v u 3 9 3 s c h e m e1 1 1 t m s 2 7 i - ) - b a k k e n o l i d eh 1 p e t r a g n a n i 小组在1 9 8 4 年完成了b a k k e n o l i d ea 的全合成1 4 。合成路线如下 ( s c h e m e1 1 2 ) ：他们也是选用e v a n s 小组的2 ，3 一二甲基环己酮1 为原料，m i c h a e l 加成后r o b i n s o n 关环再与甲酸乙酯缩合得到2 8 。将2 8 转化成a 重氮酮3 0 ，然 后发生w o l f f 重排获得缩环产物3 1 。j o n e 试剂氧化醇3 2 成酸后再甲基化生成羟 基酯3 3 。3 3 脱水得到不饱和的酯3 4 。3 4 经过二氧化硒氧化内酯化最终得到 ( 士) b a k k e n o l i d ea 。 h 2 p d c 曼皇丝 ， 2 82 9 ( 13 ) j i a n g ，c h ；b h a t t a c h a r y y a , a ；s h a , c k o r g l e t t 2 0 0 7 ，9 ，3 2 41 ( 1 4 ) l u i zes i l v aj r s y n t h e s i s2 0 0 1 ，6 71 9 第三章l i g u l o l i d ea 的全合成研究 m e o h h v z 队m e 0 2 c 2s t e p s ( 1 ) l d a ( 2 ) h c h o ( 3 ) m e l i 6 4 3 4 i ) - b a k k e n o l i d ea s c h e m e1 1 2 s r i k r i s h n a 小组在1 5 1 9 9 4 年采用自由基环化的方法构筑螺环季碳，立体选择 性地完成了b a k k e n o l i d ea 的全合成。合成路线如下( s c h e m e1 1 3 ) ：他们以2 ，3 二甲基环己烯3 5 为原料，b i r c h 还原后烷基化得到l ：2 混合的顺式和反式烷基化 的酮3 6 和3 7 ，接着w a c k e r 氧化得到1 ，4 二酮3 8 。3 8 在碱性条件下r o b i n s o n 成 环生成烯酮3 9 ，随后氢化还原得到茚酮6 。接下来就是采用关键的自由基环化反 应高度立体选择性地构建螺环。茚酮6 经历w i t t i g 反应生成烯醇醚4 0 ，然后用 n b s 在炔丙基醇存在下得到溴代缩醛4 l 。4 l 与原位生成的三正丁基氢化锡高度 立体和区域选择性地生成螺环半缩醛4 2 。水解后经过j o n e 试剂氧化得到 ( 士) b a k k e n o l i d ea 。 3 53 6 3 73 8 p 出。警q 3 964 0 n b s c h c c h ，o h o m e7 0 9 5 卜 05 ) s r i k r i s h n a , a ；r e d d y , t j ；n a g a r a j u , s ；s a t t i g e r i ，j a t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 4 ，3 5 ，7 8 41 1 0 蹦石 c c 一 一 驼 翌 y 卜 p h 纠 呲跳一 第三章l i g u l o l i d ea 的全合成研究 h 4 1 n b u 3 s n c i m e n - - - - 卜 7 5 ( 1 ) h c i ，r t 堕! 篁里：壁， 6 1 4 2i ) - b a k k e n o l i d ea b a c k 小组1 6 在1 9 9 9 年报道了采用分子内的d i e l s a l d e r 反应五步合成 b a k k e n o l i d ea 。合成路线如下( s c h e m e1 1 4 ) ：他们选用已知的d 酮酯4 3 与甲基 巴豆溴4 4 及顺式5 溴。1 ，3 戊二烯4 6 发生双烷基化后生成d i e l s a l d e r 反应前体 三烯4 7 。4 7 在密封管中加热经历分子内环加成得到混合的立体异构体4 8 。4 8 经 氢化后水解苄基，再酸性催化内酯化得到9 3 的4 9 。接下来再w i t t i g 反应形成 环外亚甲基获得了( 士) b a k k e n o l i d ea 。 b o 19 0 0 c 2 4 h o e b n i ) 一b a k k e n o l i d ea 5 0 5 4 ：1 9 b r 4 9 p h 3 p c h 2 6 2 ( 16 ) b a c k , t g ；p a y n e j e o r g l e t t 1 9 9 9 ，1 ，6 6 3 1 l 4 7 5 1 5 2 1 6 ：1 1 喜叭蚓凸t b 躲逖 刚一 第三章l i g u l o l i d ea 的全合成研究 r e d d y 小组在2 0 0 4 年报道了也是通过d i e l s a l d e r a l d o l 反应来构筑茚骨架 从而完成b a k k e n o l i d ea 的全合成1 7 。合成路线如下( s c h e m e1 15 ) ：他们选用商品 化的二乙烯基甲醇5 3 和甲氧基丙烯5 4 在丙酸条件下通过c l a i s e n 重排生成二烯 5 5 。它再与惕各醛5 6 在路易斯酸催化下发生d i e l s a l d e r 反应后碱性条件下进行 a l d o l 反应得到烯酮5 8 。氢化还原两个双键生成饱和的酮5 9 。通过生成热力学稳 定的烯醇硅醚后与氰基甲酸甲酯发生酰基化反应得到酮酯6 0 。w i t t i g 反应后再通 过二氧化硒氧化和硼氢化钠还原最终得到( 士) b a k k e n o l i d e a 。 鑫o m e ： 走卜l -i o h c , ，队 n 矽 5 7 6 0 k o h 4 5 5 9 p h 3 p = c h 2 h 5 8 粤9 5 堕2 k d ( 1 ) s e 0 2 ( 2 ) n a b h 4 5 8 h 5 9 ( 1 ) l h m d s 工丛s ! ( 2 ) m e l i n c c o o m e 6 4 6 1 i ) - b a k k e n o l i d ea s c h e m e1 1 5 b r o c k s o m 小组1 8 在2 0 0 6 年报道了他们通过五氯化铌催化的d i e l s a l d e r 反应 完成了b a k k e n o l i d ea 的全合成。他们发现五氯化铌催化的d i e l s a l d e r 反应具有 较高的立体和区域选择性。合成路线如下( s c h e m e1 1 6 ) ：苄基保护的二烯6 3 和 惕各醛6 2 在五氯化铌存在下立体和区域选择性地得到加合物6 4 。接下来用四氢 锂铝还原后再钯碳氢化还原双键并且脱去苄基保护基。生成的二醇6 6 转化成二 碘化物6 7 后与3 ，3 二甲基丙烯酸叔丁酯发生双烷基化反应生成6 9 。然后再经过 ( 17 ) r e d d y ，d s o r g l e t t 2 0 0 4 ，6 ，3 3 4 5 08 ) c o n s t a n t i n a , m g ；o l i v e i r a , k t ；p o l o ，e c s i l v a , gv ；b r o c k s o m ，j t ，o r g c h e m 2 0 0 6 ，7 1 ，9 8 8 0 1 2 磊 竺m 刁 第三章l i g u l o l i d ea 的全合成研究 与n b s 反应及氧化银促进下的内酯化得到( 士) 一b a k k e n o l i d e a 。 + 气。竽 秽趋h d h f h l i a i h 4 4 2 至! 堡巳 吼栉墼：栉 l d a h m p a 7 8 0 c 7 0i ) 一b a k k e n o l i d ea s c h e m e1 1 6 m o r i 小组w 在19 9 5 年合成了( ) h o m o g y n o l i d ea ，通过r o b i n s o n 成环反应 得到官能团化的茚骨架。合成路线如下( s c h e m e1 1 7 ) ：他们选用的光学纯的醇 7 2 是相应的酮7 l 经过b a k e r 酵母还原得到。合成到非对映异构体7 3 经过c o p e 重排后得到环酮7 4 。保护7 4 酮羰基后臭氧化断裂双键，生成的二酮经过r o b i n s o n 环化得到缩环产物7 5 。氢化还原7 5 后烯醇化再与氰基甲酸酯缩合得到酮酯7 7 ， 最终合成了( ) h o m o g y n o l i d e a 。 7 1 黝bakers， o h o ， ( 1 9 ) m o r i ，k ；m a t s u s h i m a , ys y n t h e s i s1 9 9 5 ，8 4 5 1 3 o h h 7 4 o 幽h 二o广帕 h b 幽h p 吣夕h ，帕b 髓为h j 昭 _今h 晕 u 一鼍-羹泓 第三章l i g u l o l i d ea 的全合成研究 m e 7 5 p t 0 2 ，o 7 7 i - ) - h o m o g y n o l i d ea s c h e m e1 1 7 s p i r o d y s i n 是从海洋海绵d y s i d e ah e r b a c i a 中分离得到螺环倍半萜。s r i k r i s h n a 小组2 0 利用l i n h 3 条件下的还原环化的方法得到茚骨架的酮8 0 ，接下来利用 c l a i s e n 重排得到了含有螺环季碳的酯8 2 ，最终构筑了s p i r o d y s i n 的三环骨架 ( s c h e m e1 1 8 ) 。 o 7 8 m e c ( o e t ) e l c o o h 7 9 c 0 2 e t o s c h e m e1 1 8 h h s p i r o d y s i n ( 2 0 ) s r i k r i s h n a , a ；k u m a r , p - r ；r a m a s a s t r y , s s v t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 4 ，4 5 ，3 8 3 1 4 第二章l i g u l o l i d ea 的全合成研究 第二章l i g u l o l i d ea 的全合成研究 第一节结果和讨论 2 1 1 l i g u l o l i d ea 的逆合成分析 l i g u l o l i d ea o o 23 5 4 基于师彦平教授提出的生源假说，我们提出了l i g u l o l i d ea 的仿生合成策略 ( s c h e m e2 1 ) ：关键反应是三羰基化合物1 经过m i c h a e l a l d o l 反应合成l i g u l o l i d e a 。文献中没有关于分子内氧杂m i c h a e l a l d o l 反应形成环氧三元环的报道。而中 间体1 可以从1 ，4 二羰基片段2 和保护的羟基丁烯酸内酯片段3 通过区域选择性 地分子间缩合来合成。1 ，4 二羰基片段2 可通过呋喃4 的氧化开环转化得到。 2 1 2 实验结果与讨论 2 1 2 1 1 ，4 一二羰基片段2 的合成 我们以2 一甲基环己酮5 为原料，按照文献的方法2 1 ，合成了二甲硫基缩酮6 ， 再与亚甲基硫叶立德反应得到甲硫基呋喃化合物7 。7 经过甲基化后，尝试通过 ( 2 1 ) ( a ) d i e t e r , r k ，o r g c h e m 1 9 8 1 ，4 6 ，5 0 31 ( b ) r e n j io k a z a k i ；y o s h i on e g i s h i ；n a o k i i n a m o t o zo r g c h e m 1 9 8 4 ，4 9 ，3 819