（有机化学专业论文）氢化阿魏酰苯乙醇胺类化合物的合成与生物活性.pdf

摘要 摘要 现代杀菌剂发展已愈百年历史，其中酰胺类化合物近四十年来不断发展。 近年来，新型扁桃酰胺类化合物在酰胺类杀菌剂的研究中取得了突破性进展， 先正达公司开发的新型杀菌剂一双炔酰菌胺( m a n d i p r o p a m i d ) ，是第一个商品化的 扁桃酰胺类化合物，对大多数卵菌纲病害有很好的防治效果，并且对作物、人、 野生动物和环境安全。 j j c 电1 乙 f i g u r e1 双炔酰菌胺( m a n d i p r o p a m i d ) 在本组已有t 作基础上，延长酰胺结构链长，设计合成了氢化阿魏酰苯乙 醇胺类化合物。同时按照药效基团拼接原理，设计合成含有扁桃酸以及苯乙醇 胺药效基团的扁桃酰苯乙醇胺类化合物。 h n r 2 o - - 0 r 2 、n a # 戡 r 3 、o f i g u r e2 取代苯丙酰苯乙醇胺和扁桃酰苯乙醇胺类化合物 借鉴烯酰吗啉类杀菌剂结构，在酰胺中引入苯乙烯基团，考察取代苯丙烯 酰苯乙醇胺类化合物的活性： r h n r 2 、o f i g u r e3 取代苯丙烯酰苯乙醇胺类化合物 本文合成化合物4 0 个，结构均经1 hn m r 、i r 、m s 、h r m s 鉴定，部分化 合物对病害有一定防效。 关键词：扁桃酰胺苯丙酰苯乙醇胺扁桃酰苯乙醇胺苯丙烯酰苯乙醇胺 生物活性 t a b s t r a c t a b s t r ac t f u n g i c i d eh a sb e e nd e v e l o p e df o ral o n gt i m e n e a r l yf o r t yy e a r s ，t h er e s e a r c ho f a m i d ec o m p o u n d s 髂f u n g i c i d ei sd e v e l o p i n gc o n t i n u o u s l y r e c e n t l y , i ti sr e p o r t e dt h e m a n d i p r o p a m i de x p l o i t e db ys y n g e n t ad i s p l a y so u t s t a n d i n gf u n g i c i d a la c t i v i t i e sa n d i so fan o v e ls t r u c t u r eo fc o m m e r c i a l m a n d e l a m i d e i ti sh i g h l ya c t i v ea g a i n s t o o m c y c e t ed i s e a s e sa n ds a f et oe n v i r o n m e n t f i g u r e1m a n d i p r o p a m i d u p o nt h er e s e a r c hw e dd o n e ，t h ec h a i no fa m i d ei sp r o l o n g e d ，a n dh y d r o f e r u l i c p h e n y l e t h a n o l a m i d ei sd e s i g n e d m e a n w h i l e ，w i t ht h ep r i n c i p l eo fp h a r m a c o p h o r e s p l i c i n g ，n o v e lc o m p o u n d sw i t ht h eg r o u p so fm a n d e l i ca n dp h e n y l e t h a n o la r e d e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d h n r 2 、o r h n r 3 、o f i g u r e2h y d r o f e r u l i c p h e n y l e t h a n o l a m i d ea n dm a n d e l i c p h e n y l e t h a n o l a m i d e a c c o r d i n gt ot h es t r u t u r eo ff u n g i c i d eo fd i m e t h o m o r p h ，s t y r y li si n t r o d u c e dt o t h ec o m p o u n d s ，a n ds u b s t i t u t e df e r u l i c p h e n y l e t h a n o l a m i d ei s s y n t h e s i z e da n d e v a l u a t e d h n r 2 - 0 f i g u r e3f e r u l i c p h e n y l e t h a n o l a m i d e i i a b s t r a c t a c c o r d i n gt ot h i sp a p e r , 4 0n o v e lc o m p o u n d sa 1 es y n t h e s i z e d ，a l lo ft h e ma r e c h a r a c t e r i z e db y 1h n m r ，i r ，m sa n dh r m s t h er e s u l to ft h ep r e l i m i n a r y b i o l o g i c a la c t i v i t yt e s ts h o w st h a tp a r t so fc o m p o u n d se x h i b i tc e r t a i nd e g r e eo f a n t i f u n g a la c t i v i t i e s k e y w o r d ：m a n d e l a m i d eh y d r o f e r u l i c p h e n y l e t h a n o l a m i d em a n d e l i c p h e n y l e t h a n o l a m i d e f e r u l i c p h e n y l e t h a n o l a m i d eb i o a c t i v i t y i 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均己在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名：诱乡炎 一1 年聂7 日 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，同意如下 各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学 位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、扫描、数字化或其它手段保存 论文；学校有权提供目录检索以及提供本学位论文全文或者部分的阅览服务； 学校有权按有关规定向国家有关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在 不以赢利为目的的前提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术 活动。 学位论文作者签名： 苗夕炙 珥三俎量 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 解密时间：年 月日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 第一章序言 第一章序言 第一节农药发展现状 世界需要粮食，农业需要农药，农业发展对人类社会的进步起到至关重要 的作用。随着农业生产水平的提高，对农药的要求已不仅仅只是满足当下病害 的治疗，现今新型农药的研发是以保护生态坏境和保障粮食安全与人类健康为 前提的。近年来，由于有害生物日益猖獗、环保要求不断提高、研发难度越来 越大等各种原因，高活性、高安全性、高效益和环境友好的农药将成为历史发 展的必然。 由于农药是与人类生存紧密相连的一类重要的精细化学品，因此对农药的 安全性标准越来越高，同时病害抗药性问题逐渐显著，使一部分旧的农药品种 遭到淘汰或受到限制，这就要求不断开发新品种，因而农药的研究开发一直处 于动态发展之中。以2 0 0 5 - - 2 0 0 7 年公开专利数据为例【l 】，三年间全球农药新化 合物公开专利数8 1 6 件，按照农药用途不同统计，其中杀虫剂专利3 5 3 件，约 占总量的4 3 3 ；杀菌剂专利2 6 8 件，约占总量的3 2 9 ，除草剂专利1 9 5 件，约 占总量的2 3 8 。新型农药化合物的发现带动商品化农药的发展以及农药销售的 增长。据统计【2 】，2 0 0 7 年全球农药销售额为3 8 7 5 5 亿美元，其中用于作物保护 市场为3 3 3 9 0 亿美元，较2 0 0 6 年增长了9 7 ；用于非作物保护市场为5 3 6 5 亿 美元，较2 0 0 6 年增长了4 2 。另外，2 0 0 7 年农业生物技术( 主要为转基因作物) 的销售额为7 2 7 5 亿美元，较2 0 0 6 年增长了2 0 2 5 。用于作物保护市场( 包括 农药和生物技术) 的金额共为4 0 6 6 5 亿美元。由此可以看出，世界农药仍将会有 较大的发展，这就对农药开发工作者提出更多的要求与需要。如何既能生产优 质安全的农药，又能确保对环境安全，仍是从事农药工作人员的神圣职责。 第二节杀菌剂发展现状 植物病害主要分为真菌病害、细菌病害以及病毒病害三类，其中病原真菌 引起的病害位居首位。仅以小麦为例，现己发现病害2 0 0 余种，其中真菌类病 害占有9 0 ，每年造成的损失已达总产量的1 0 , - - , 2 0 ”。随着化学分析以及分子 第一章序言 生物学等学科和技术的发展，人们对病原真菌的研究不断加深【4 j ，逐步开发出一 系列具有独特结构以及作用机理的杀菌剂类型。 1 2 1 三唑类杀菌剂 拜耳公司自1 9 7 3 年推出第一个商品化具有手性碳的杀菌剂三唑酮之后，三 唑类杀菌剂的发展引人瞩引5 1 。目前该类杀菌剂已有4 0 余个商品化品种。近期 开发的化合物特点是除对白粉病、锈病、黑星病等有活性外，对网斑病、灰霉 病、眼纹病等多种病害亦有很好的活性，持效期长 6 】。另一特点是与常用的三唑 类杀菌剂相比分子结构变化较大，且大多含氟。 环氧菌唑1 对一系列禾谷类作物病害如立枯病、白粉病、眼纹病等十多种 病害有很好的防治作用，不仅具有很好的保护、治疗和铲除活性，而且具有内吸和 较佳的残留活性，使用剂量为7 5 - 1 2 5 9 h m 。氟喹唑2 主要用于防治由担子菌 纲、半知菌类和子囊菌纲真菌引起的多种病害，可有效地防治苹果上的主要病害， 对白粉病菌、链核盘菌和核盘茵属等真菌引起的病害均有良好的防治效果。使 用剂量为1 0 0 - - 4 0 0 9 h m - 2 0 1 f f 2 硅氟唑3 商品名为m o n g a z i t 、p a t c h i k o r o n 、s a n l i t ，是由日本三井化学公司 开发的含硅、含氟三唑类杀菌剂，具有很广的杀菌谱，其对子囊菌类、担子菌类及 众多不完全菌类均有很高的抗菌活性。使用剂量为5 0 - - 一l o o g h m 。 羟菌唑4 商品名为c a r a m b a ，是由美国氰胺公司开发的一种新型、广谱内吸 性杀菌剂，兼具优良的保护及治疗作用，主要用于禾谷作物防治矮形锈病、叶锈病 等引起的病害。既可茎叶处理又可作种子处理。 2 第一章序言 讨 n - - n h 扩 f 34 c 罗纳普朗克公司开发的环菌唑5 对种传病害有特效，主要用于防治禾谷类、 玉米、豆科、果树等作物中的病害如白粉病、锈病、黑星病等。可种子处理、 也可茎叶喷雾，持效期长达4 - - - 6 周，1 0 0 k g 种子处理时用量为2 5 9 ，茎叶喷雾时 用量为6 0 9 h m 。 丙硫菌唑6 商品名为p r o l i n e 、i n p u t ，是由拜耳作物科学公司研制的新型广 谱三唑硫酮类杀菌剂，几乎对所有麦类病害都有很好的防效，还能防治油菜和花 生的土传病害以及主要叶面病害【7 】。使用剂量为2 0 0 9 1 1 i i l 。 56 意大利i s a g r o 公司开发的氟醚唑7 属第二代三唑类杀菌剂，具有优良的广谱 活性，持效期长达4 - 6 周，使用剂量低，通常为2 5 , 1 0 0 9 h m 一。 日本日产化学工业株式会社开发的a m i s u l b r o m ( n c 2 2 4 ) 8 是三唑磺酰胺类 杀菌剂，该化合物在农药结构中首次引入吲哚基团，可以说是其独特之处。该 化合物主要用于防治果树、蔬菜等的霜霉病和晚疫病。 3 第一章序言 f 杈i 78 1 2 2 酰胺类杀菌剂 该类杀菌剂自发现至今已有四十余年历史，期间不断有新的品种问世。众 多研究结果表明，酰胺类杀菌剂具有独特的作用机理：即通过影响病原茵的呼 吸链电子传递系统从而达到抑制病原菌生长，最终导致其死亡的功能。早期开 发的品种作用位点单一，且杀菌谱不广。近年来报到的新品种在这一方面具有 了明显改善【8 9 t 1 0 1 1 t 1 2 1 。 纵观已有酰胺类杀菌剂品种，尽管化合物结构十分丰富，但按照该类杀菌 剂发展历史来说，从最早发现的具有苯甲酰苯胺结构的灭锈胺( m e p r o n i l ) 及氟 酰胺( f l u t o l a n i l ) 开始，具有芳酰胺结构的杀菌剂一直作为开发主流。近年报道 的芳酰胺类杀菌剂按结构可分为含吡啶基团、吡唑基团、( 异) 噻唑基团，另外 还有与芳酰胺结构较为类似的胺肟类和其他类杀菌剂。此外，2 0 0 3 年报道的具 有新颖结构的扁桃酰胺类杀菌剂成为杀菌剂研究界的一个亮点。 1 ) 含吡啶基团的芳胺类杀菌剂 啶酰菌胺( b o s c a l i d ) 9 是德国巴斯夫公司开发的新型烟酰胺类杀菌剂【1 3 , 1 4 】，是 线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶q 还原酶抑制剂，主要防治白粉病、灰霉病、各种 腐烂病、褐腐病和根腐病等，与其它杀菌剂无交互抗性【1 5 】。 氟啶酰菌胺( f l u o p i c o l i d e ) 1 0 是由拜耳公司开发的具有独特作用机理的新型 毗啶酰胺类杀菌剂，主要用于防治卵菌纲病害如霜霉病、疫病等，与其它类化 合物无交互抗性，田间试验结果表明，叶面施药不仅具有很好的防效，且持效 期长l7 | 。 f l u o p y r a m1 1 是由拜耳公司开发的。主要用于防治白菜黑斑病、葡萄灰霉病 以及大麦网斑病等病害。 4 第一章序言 o n h 9 c ioc n h 1 0 c f a n h l l c c f a 2 ) 含吡唑基团的芳酰胺类杀菌剂 此类化合物具有很好的杀菌活性，具有代表性的是日本住友公司开发的呋 吡酰胺( f u r a m e t p y r ) 1 2 ，商品名为l i m b e r ，对担子菌有很好的活性，特别是对丝 菌核属和伏革菌属引起的植物病害具有优异的防治效果【18 1 。其作用机n t l 9 】是对 光合作用i i 产生作用，通过影响琥珀酸的组分及t c a 回路，以使生物体所需的 养料下降。由于这种作用机理，使该化合物对水稻纹枯病等担子菌类有较高的 抗菌活性。大田防治水稻纹枯病的剂量为4 5 0 - - - 6 0 0 9 ( a i ) h m - 2 毒性很低，在环境 中对非靶标生物影响小，较为安全。 吡噻菌胺1 3 ，商品名p e n t h i o p y r a d ，由日本三井化学株式会社于2 0 0 3 年推 出，对锈病、菌核病有防效，对灰霉病、白粉病和苹果黑星病有较好的杀菌活 性 2 0 】，其作用机制与其它用于防治这些病害的杀菌剂有所不同，因此没有相互 抗性。在蔬菜和水果所做的田间实验表明，m t f 7 5 3 对苹果黑星病、白粉病用 量1 0 0 - - 2 0 0 9 h m 。2 ( 有效成分) 。在1 0 0 9 k g 浓度下对葡萄灰霉病有活性，在 2 3 m g k g 浓度下对黄瓜霜霉病防效好。 h a c c h 3 c h a o i c h 3 b i x a f e n1 4 是由拜耳公司报道的，主要是对大麦网斑病、苹果白粉病有很好 的治疗和保护效果，预计今年上市 2 1 2 2 】。 5 第一章序言 c i c i f 1 4 h f a 3 ) 含( 异) 噻唑基团的芳酰胺类杀菌剂 噻唑类化合物是近年来发展的一个新亮点，尤其是噻唑基团引入的各种不 同的化合物结构中，通过结构修饰能产生一系列具有广普生物活性的化合物， 使得它在新型超效农药创制中发挥越来越重要的作用，下面介绍几种含有( 异) 噻唑环的酰胺杀菌剂。 商品化的噻唑类化合物有罗门哈斯公司开发的噻氟酰胺1 5 【2 3 】，商品名为 g r e a t a m 、p u l s o r 、b e t o n ，是琥珀酸酯脱氢酶抑制剂，即在菌三羧酸循环中抑制 琥珀酸酯脱氢酶的合成，对丝核菌属、柄锈菌属、黑粉菌属、腥黑粉菌属、伏革 菌属和核腔菌属等致病真菌有活性，对担子菌纲真菌引起的病害如立枯病等有特 效。既可用于水稻、禾谷类作物和草坪等的茎叶处理( 使用剂量为1 2 5 2 5 0 9 h m 。2 ) ，又可用于禾谷类作物和非禾谷类作物拌种处理( 1 0 0 k g 种子用量7 3 0 曲。 l g 生命科学公司开发的噻唑菌胺1 6 2 4 1 ，商品名为g u a r d i a n ，主要用于防治 卵菌纲引起的病害，如葡萄霜霉病和马铃薯晚疫病等。作用机理是作用病菌的 微管蛋白，从而对疫霉菌生活史中菌丝体生长和孢子的形成两个阶段有很高的 抑制效果，使用剂量为2 0 0 - - 一2 5 0 9 m ，它的可湿性粉剂( 质量分数2 5 ) 已在 韩国上市。 h a c 6 h n o c n 1 6 第一章序言 i s o t i a n i l ( b y f 1 0 4 7 ) 1 7 主要用于稻瘟病的防治，另外还有一定的杀虫活性 c 1 7 n c 4 ) 胺肟类杀菌剂 环氟菌胺1 8 ( c y f l u f e n a m i d ) 由日本曹达公司开发，用于防治各类作物白粉 病。其主要功能是通过抑制白粉病菌生活史中菌丝上分生的吸器的形成、生长 以及次生菌丝的生长和附着器的形成。与其他杀菌剂无交互抗性【2 5 】。 巴斯夫公司2 0 0 2 年报道了化合物1 9 ( b a g 0 1 0 ) ，主要用于防止小麦白粉 病【2 6 】： f h 趴n 。0 ff 1 81 9 7 ) 其他酰胺类杀菌剂 孟山都公司开发的硅噻菌胺2 0 【2 7 1 ，用于防治小麦全蚀病，主要用作种子处 理，使用剂量为5 - - - , 4 0 9 ( a i ) 1 0 0 k g 种子。作用机理表明其是能量抑制剂，可能 是a t p 抑制剂。 o h 3 n = h 、 罗姆哈斯公司开发的苯酰菌胺2 1 ( z o x a m i d e ) t 2 8 】与市场上使用的其他防 7 一之 加b n 第一章序言 治卵菌纲病害药物没有交互抗性，主要用于处理茎、叶，对于黄瓜、葡萄霜 霉病、马铃薯、番茄晚疫病都有很好的防效，对其他病害，如灰霉病也有一 定的活性。用量为1 0 0 5 0 9 ( a i ) l l i i l 。其作用机理【2 9 】是通过抑制病菌的细胞 核分裂。研究发现，其能通过共价键和b 微管蛋白结合，从而阻碍微管蛋白 组装成微管，来抑制微管的形成。 2 1 性，不抑制病原菌菌丝的生长。其具有两种作用方式【3 0 】：抑制黑色素生物合成 和在感染病菌后可加速植物抗菌素如m o m i l a e t o n e a 和s a k u r a n e t i n 的产生。在接 h 。a c lc l 巍0 c h 讼c 1 日本组合化学公司还开发的苯噻菌胺2 3 已经上市，它对多种作物的卵菌纲 病菌都有很好的活性，以较低的剂量2 5 - - 7 5 9 ( a i ) h m 。2 能够有效地控制马铃薯和 番茄的晚疫病、葡萄霜霉病、瓜类霜霉病、寄生霜霉病；以2 5 - - 7 5 9 ( a i ) h m 之 的剂量与其他杀菌剂配成混剂，也有很好的药效。同时具有较好的毒理性和环 保性，对许多蔬菜水果无害，作用机理 3 1 1 推测可能是细胞壁合成抑制剂【3 2 1 。 8 第一章序言 f 旺一o 吼 g h 3 腈菌胺2 4 ，商品名为a c h i e v e 、a c h i ，b u 、h e l m e t ，是由s h e l l 公司研制， 巴斯夫公司和日本农药公司共同开发的酰胺杀菌剂，属于黑色素生物合成抑制 剂，对水稻稻瘟病防效优异，且持效期较长【3 3 1 。主要用于防止稻瘟病，茎叶处理用 量为2 0 0 - - - 4 0 0g - h m ，灌施剂量为2 1 0 0 - - 2 8 0 0g h m ，其作用机理是抑制稻瘟病 菌黑色素的形成，同环丙酰菌胺类c a t 3 4 1 。 c 科g 1 酰胺类杀菌剂在世界杀菌机市场中占有重要地位。然而，由于某些酰胺类 杀菌剂对病菌作用位点单一，容易导致病菌产生抗药性 3 5 1 。据报道，由于抗药性 产生而导致药效降低的事例已屡见不鲜。但同时也应该看到，近年来一些具有独 9 3 c 引跫 n h 心。o ， h t a m 第一章序言 特作用机理的酰胺类杀菌剂新品种的开发成功，使这类杀菌剂呈现出美好的发展 前景。 6 ) 扁桃酰胺类杀菌剂 双炔酰菌胺2 6 ( m a n d i p r o p a m i d ) 2 0 0 1 年由先正达报道【3 6 1 ，是第一个商品化 的扁桃酰胺类化合物。双炔酰菌胺对抑制孢子的萌发具有很高的活性，它同时 也抑制菌丝体的成长与孢子的形成，对靶标病原体，双炔酰菌胺最好是用作预 防性喷洒，但是在潜伏期中也可以提供治疗作用。双炔酰菌胺对植物表面的蜡 质层具有很高的亲和力。当喷洒到植物表面且沉淀干燥后，大部分活性成分被 蜡质层吸收，并且很难被雨水冲洗掉。- - $ 部分活性成分渗透到植物组织中， 由于其本身活性高，被吸收到植物组织中的这部分足以抑制菌丝体的成长，从 而保护整个叶片不受病害侵染。这些性质保证它能稳定高效、持效期长。 0 i c i 嵌h n 呛o - - 。连 1 2 3 嘧啶胺类杀菌剂 嘧啶胺类化合物是近二十年来开发的一类作用机制独特的杀菌剂。已有多 个商品化品种口7 1 。 艾格福公司开发的甲基嘧菌胺2 7 具有叶片穿透及根部内吸活性，在田间药 效试验中，对葡萄、草霉、番茄、洋葱、菜豆、豌豆、黄瓜、茄子及观赏作物的 灰霉病以及苹果黑星病有优异的防效，使用剂量为2 0 0 - 8 0 0 9 h m 。 日本组合化学工业公司和石原产业化学公司共同开发的嘧菌胺2 8 商品名为 f r u p i c a ，对苹果和梨上黑星病菌，黄瓜、葡萄、草莓和番茄上的灰葡萄孢菌有很 好的防效，使用剂量为1 0 0 一- 1 0 0 0 9 h m 。 n p n h 园 、= = = ， 2 7 q n h 1 0 2 8 第一章序言 诺华公司开发的环丙嘧菌胺2 9 主要用于大麦、小麦、葡萄、草莓、果树、 蔬菜、观赏作物等防治灰霉病、白粉病、黑星病、网斑病、颖枯病以及小麦眼 纹病等。叶面喷雾或种子处理，也可作大麦种衣剂用药。 日本宇部兴产公司和日产公司共同开发的氟嘧菌胺3 0 主要用于防治小麦、 大麦和观赏作物的白粉病和锈病等。 n h 沁 c = 一 3 0 f 人f 1 2 4 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂 甲氧基丙烯酸酯( s t r o b i l u r i n ) 类杀菌剂来源于具有杀菌活性的天然抗生素 s t r o b i l u r i n a ，经过多年的结构优化，终使此类杀菌剂开发成功。 捷利康公司开发的嘧菌酯3 1 ，商品名为a b o u n d 、a m i s t a r 、h e r i t a g e 、q u a d r i s 、 a d m i r e ，是第一个商品化的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，高效、广谱，对几乎所有的 真菌纲病害如白粉病、锈病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性。使 用剂量为2 5 - - 一4 0 0 9 l l i i l 。 啶氧菌酯3 2 ，商品名a c a n t o 、a c a n t o d o s ，是继嘧菌酯之后的又一个s t r o b i l u r i n 类杀菌剂，具有良好的保护及治疗活性，且持效期长，对环境友好、安全。使用剂量 为2 5 0g - h r n 。 b o 3 1 o c n 3 2 巴斯夫公司开发的醚菌酯3 3 ，商品名为d i s c u s 、c a n d i t 、a l l e g r o 、m e n t o r 、 s t r o b y 、c y g n u s 、s o v r a n ，具有广谱、持效期长等特点，对子囊菌纲、担子菌纲、 第一章序言 半知菌类和卵菌纲等致病真菌引起的大多数病害都有良好的活性。使用剂量为 5 0 - - 一4 0 0 9 h m 。 唑菌胺酯3 4 ，商品名为c a b n o 、h e a d l i n e 、i n s i g n i a 、a t t i t u d e ，是该公司开发 的又一甲氧基丙烯酸酯类广谱杀菌剂。对孢子萌发及叶内菌丝体的生长有很强 的抑制作用，具有保护和治疗活性。该化合物毒性低，对非靶标生物安全，对使用者 和环境均安全友好【5 8 1 ，用于农作物的使用剂量为5 0 - , , 2 5 0 9 h m 一，用于草坪的剂量 为2 8 0 - - - ，5 6 0 9 h m 。 l o 、n o o i 3 3 闩 u c i 诺华公司开发的肟菌酯3 5 ，商品名为f l i n t 、c o m p a s s 、仃a t e g o 、s w i f h 、z e s t 、 s p h e r e ，杀菌谱广，具有优良的保护、治疗、渗透活性，耐雨水冲刷，持效期长等特 性。除对白粉病、叶斑病有特效外，对锈病、霜霉病、立枯病、苹果黑星病有良 好的活性。使用剂量为5 0 - - 一2 0 0 9 h m 。 日本盐野义制药公司开发的苯氧菌胺3 6 ，商品名为o r i b n g h t ，具有广谱的杀 菌活性。除对稻瘟病有特效外，对白粉病、霜霉病等亦有良好的活性。使用剂量 为15 0 - - 2 0 0 9 1 1 i l l 五。 氟嘧菌酯3 7 商品名f a n d a n g o ，是由拜耳作物科学公司报道的新型内吸性茎 叶处理用杀菌剂，可有效地防治小麦、蔬菜、马铃薯和咖啡等作物中几乎所有真 菌纲病害。具有快速击杀和持效期长双重特性，且对作物具有很好的相容性。使 用剂量7 5 - - , 2 0 0 9 h m 。 1 2 第一章序言 f n ，o x o o n h n 一 7 3 53 63 7 ，o 烯肟菌酯3 8 是国内开发的第一个甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，由沈阳化工研 究院1 9 9 7 年开发，该品种具有杀菌谱广、活性高、毒性低，与环境相容性好等特 点。田间使用剂量1 0 0 - 2 0 0g t l i i l 。2 ，是具有广阔应用前景的杀菌剂新品种。 o o 3 8 1 2 5 嗯( 眯) 唑类杀菌剂 嗯唑菌酮3 9 ，商品名为e q u a t i o n 、f a m o x a t e 、c h a r i s m a 、t a n o s ，是由杜邦 公司开发的新型嗯唑啉二酮类、高效、广谱杀菌剂。具有保护、治疗、铲除、 渗透、内吸活性，主要用于防治果树、蔬菜、禾谷类作物中的重要病害如白粉病、 锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、晚疫病等。 氰唑磺菌胺4 0 ，商品名为r a n m a n 、d o c i o u s 、m i l d i c u t ，是由日本石原产业 化学公司开发的新型咪唑类杀菌剂，对卵菌所有生长阶段均有作用，可用于马铃 薯、葡萄、番茄、草坪中防治霜霉病、疫病，具有很好的保护活性，持效期长，且耐 雨水冲刷，既可用于茎叶处理，也可用于土壤处理( 防治草坪和白菜病害) 。 咪唑菌酮4 l ，商品名为r e a s o n 、f e n o m e n 、s e r e n o 、s a g a i e ，是由安万特作 物科学公司开发的新型咪唑酮类杀菌剂，具有触杀、渗透、内吸活性，又有良好的 保护和治疗活性，除对卵菌纲类真菌引起的霜霉病、疫病( 包括早疫病和晚疫病) 等有良好的活性外，对黑斑病亦有很好的活性，主要用于莴苣、葡萄、马铃薯、西 红柿等作物，使用剂量为7 5 一- 1 5 0 9 - h m - 2 。 1 3 q d 第章序言 3 9 n 4 0 n 4 1 1 2 6 吡咯类杀菌剂 吡咯类杀菌剂来源于天然产物硝吡咯菌素，是非内吸性的广谱菌剂，对灰霉 病有特效。主要品种有2 个：拌种咯4 2 和氟咯菌腈4 3 ，均由瑞士诺华公司开发。 拌种咯和氟咯菌腈的活性谱相似，前者主要作种子处理用，后者既可作为叶面杀 菌剂，也可作为种子处理剂，且活性高于前者。 h n f h n f u 精嵴丫科靴 4 4 4 5 1 4 第一章序言 1 2 8 肉桂酸衍生物 早在2 0 世纪7 0 年代s t a p l e s 等己报道肉桂酸衍生物3 ，4 二甲氧基肉桂酸甲 酯具有杀菌活性，其中顺式异构体在日本已经作为农药使用。2 0 世纪8 0 年代 s h e l l 公司在此基础上研制了杀菌剂烯酰吗啉4 6 ，顺式具有较好活性，但顺反异 构体在阳光下可以相互转化，总体有效率为8 0 。9 0 年代初，我国农药工作者 发现用氟取代氯的新杀虫剂氟吗啉4 7 。该药已于1 9 9 9 年中试，现已列为“十五” 攻关项目，进一步进行工艺优化研究、制剂与剂型研究、应用和市场推广研究。 ( ：( ： 4 7 f 1 2 9 其他类杀菌剂 啶菌嗯唑4 8 是沈阳化工研究院开发的杀菌剂品种。该化合物对番茄、黄瓜 葡萄灰霉病，小麦、黄瓜白粉病，黄瓜黑星病，水稻稻瘟病等均有良好的防治效果， 使用剂量为2 0 0 - - 4 0 0 9 h m 之。 活化酯4 9 ，商品名为b i o n 、u n i xb i o n ，是诺华公司开发的苯并噻二唑羧酸酯 类杀菌剂，它是植物抗病活化剂，几乎没有杀菌活性。多种生物因子和非生物因子 可激活植物自身的防卫反应即“系统活化抗性”，从而使植物对多种真菌和细菌产 生自我保护作用。其可在水稻、小麦、蔬菜、香蕉、烟草等中作为保护剂使用， 主要用于预防白粉病、锈病、霜霉病等，使用剂量为1 2 - - 一3 0g - h m - 2 。 c 1 5 4 9 丫o n h 第一章序言 螺环菌胺5 0 是拜耳公司开发的甾醇生物合成抑制剂，主要抑制c 1 4 脱甲 基化酶的合成。它是一种新型、内吸性的叶面杀菌剂，主要用于防治小麦白粉病 和各种锈病，大麦云纹病和条纹病，对白粉病特别有效，作用速度快且持效期长，兼 具保护和治疗作用，使用剂量为5 0 0 - - 7 5 0 9 h m 。 苯氧喹啉5 l ，商品名为f o r t r e s s 、l e g e n d 、a r i u s 、h e l i o s ，是道农业科学公司 开发的喹啉类内吸性杀菌剂，它是一个保护性杀菌剂，没有治疗作用，因此必须在 可见症状出现前使用。该杀菌剂对谷物类、葡萄、蛇麻和樱桃等作物的白粉病 及灰霉病和稻瘟病防治有特效，持效期长达7 0 d ，使用剂量为1 2 5 - - - 2 5 0 9 h m 。 c d 。n f 5 1 第三节双炔酰菌胺的创制及研究进展 在扁桃酸类衍生物的合成及活性研究中，最早由德国艾格福公司于1 9 9 4 年 报道了如下结构的扁桃酰胺类化合物a 1 a 8 【3 9 】： a l ：r i = r 2 = r 3 = h a 2 ：r 1 = r 3 = h r 2 = p r o p 一2 一y n y l a 3 ：r 2 = r 3 = h r 1 = a l l y l o x y a 4 ：r 1 = r 2 = h ，r 3 = a c e t y l a 5 ：r 1 = r 2 = h r 3 = d i m e t h y l a m i n o gh r ，电气n 1 ： a 7 ：r i = c i a 8 ：r i = p r o p - 2 一y n y l o x y 在化合物a l a 5 中a 1 、a 2 活性最好，5 0 0m g l 。1 对番茄晚疫及葡萄霜霉具有 1 0 0 防效；化合物a 3 活性无报道；化合物a 4 、a 5 对酰胺氮进行修饰，活性普 遍较差；化合物a 6 是延长a 2 苯乙胺碳链并去掉本换上两个甲氧基所得化合物， 活性比a 2 有所降低；化合物a 7 、a 8 对番茄晚疫及葡萄霜霉具有较好活性，且 a 7 活性接近a l 、a 2 。 1 6 、厂攀 艮炒 矾 第一章序言 此外，艾格福公司报道了如下化合物a 9 a 1 2 3 9 1 ，但其杀菌活性并不理想。 c 钟“y 卅“二 c 。电冬 v 一甲hh c i 们n u 其中化合物a 9 、a 1 0 与a 4 、a 5 同样对酰胺氮进行修饰，a l l 对苯乙胺碳链的 修饰降低了其柔度，a 1 2 延长苯乙胺碳链并降低其柔度。 这一系列化合物极有可能是双炔酰菌胺的结构雏形，尽管此时尚未能够从 结构变化确定活性变化规律，但是扁桃酰苯乙胺的基本骨架在随后的研究中基 本得到了保留。 1 9 9 6 年拜耳公司报道了一系列腙类化合物【4 0 1 ，其活性较羰基酰胺类更好。 该类化合物着重考察不同构型对活性的影响。 r 2 r nn-r弋3 o b l ：r i = 4 - m e ；r 2 = r 3 = m ee z b 2 ：r i = 4 - ( 3 1 ；r 2 = r 3 = m ee z b 3 ：r i = 3 , 4 - ( c h 2 ) 3 ；r 2 = m e ；r 3 = he z b 4 ：r i = 4 - c i ；r 2 r 3 = ( c h 2 ) 5e z 其中b l ( z ) 、b 2 ( z ) 、b 3 ( z e ) 、b 4 ( z e ) 活性接近，1 0 0m g l 一1 下对番 茄晚疫和葡萄霜霉防效达到8 0 ，而b l ( e ) 、b 2 ( e ) 则活性很差。 1 9 9 8 年拜耳公司报道了肟醚及肟酯类化合物h 1 1 ，着重考察硫代羰基以及引 入氟原子对活性的影响。该类化合物活性较腙类化合物具有更好活性。 r 1 r 2 o 、n b 5 ：r 1 ：3 ，4 一( o h 2 ) 4 ，r 2 2m e ，x = o b 6 ：r 1 = 3 4 一( c h 2 ) 4 ，r 2 2c h 2 f ，x = o b 7 ：r 1 = 4 - c i ，r 2 = m e ，x = o hb 8 ：r 1 = 4 一c i ，r 2 = m e ，x - s n 、a o b 9 ：r 1 = 3 , 4 一( 0 h 2 ) 4 ，r 2 = a c e t y l ，x = o 0 b l0 ：r i = 3 , 4 一( c h 2 ) 4 ，r 2 = c o p h ，x = o 夕o b l1 ：r 1 = 3 , 4 一( c h 2 ) 4 ，r 2 = c o o m e ，x = o 。 b 1 2 ：r 1 4 一c i r z = a c e t y l ，x _ o 该类化合物已经具有较高活性。其中b 5 在5 0m g l - 1 下对番茄晚疫与葡萄霜 霉防效达到1 0 0 。对比化合物b 5 、b 6 ，后者引入氟原子后活性提高了五倍，表 1 7 第一章序言 明氟原子特性在此处有利于提高活性：对比化合物b 5 、b 6 ，活性几乎相当，说 明硫代酰胺与酰胺活性相似。对r 2 引入酰基合成的肟醚酯类化合物的研究中， 该类化合物活性与肟醚近似。 2 0 0 0 年先正达公司报道了两类化合物，其中一类与拜耳公司报道的肟醚结 构相似【4 2 1 ，另一类则在已报道化合物上引入了炔丙基【4 3 彤】。 r ，价n sn h o o - 。w a c 1 ：r i = 4 - m e p h - 4 一p h ，r 2 = m e c 2 ：r i = 4 - c i ，r 2 = m e c 3 ：r i = 3 , 4 - d i o m e r 2 = e t c i 破村带弧 a 嵌村心弧 化合物c 1 、c 2 、c 3 为硫代肟醚，其活性较拜耳公司报道化合物的活性相差 很多，5 0 0m g l - 1 下对番茄晚疫具有7 5 防效，对葡萄霜霉同样不甚理想，这也 为碳链增长化合物活性下降提供了佐证；化合物“同样类似拜耳公司的肟醚结 构，但是引入了炔丙基团，化合物c 5 与艾格福公司报道的化合物a 1 十分相似， 同样也引入了炔丙基。炔丙基的引入使这两个化合物对番茄晚疫与葡萄霜霉具 有非常高的活性。由此可推测苯乙胺对位炔丙基的引入对活性提高相当重要。 在此基础上，先正达公司于2 0 0 1 年报道了扁桃酰胺类杀菌剂双炔酰菌胺， 其商品药r e v u s 以及p e r g a d o 将于今年在美国上市，同时r e v u s 将于加拿大上市。 自双炔酰菌胺公开之后，各农药公司分别从不同角度加以修饰，按照化合 物结构大致可以分为以下五个部分：1 ，酰胺羰基侧苯环；2 ，炔丙氧醚；3 ，苯 乙胺线性碳链；4 ，酰胺；5 ，扁桃酸。 1 ) 酰胺羰基侧苯环的修饰 该位置的修饰对化合物活性影响很大，2 0 0 7 年及2 0 0 8 年了一系列其他芳环 1 8 第一章序言 结构的化合物被报道【4 5 4 6 1 ，其活性差别很大，但都不如苯环理想；在考察苯环连 入不同取代基时，活性均有显著下降。 r o 2 ) 炔丙氧醚的修饰 该类修饰报道较少，原因可能是在双炔酰菌胺报道之前已有公司对该位置的 1 9 第一章序言 修饰做了大量工作，上文提及的拜耳公司报道的腙类及肟醚类化合物即是其中 的一部分。 在保持对炔丙氧基苯乙胺结构的前提下，主要有先正达及公司2 0 0 3 年报道 的化合物e l 、“4 7 ，4 踟及住友公司2 0 0 2 年报道的化合物e 3 【4 9 1 ，这类化合物活性均 不理想，尽管住友公司报道的化合物e 3 在取代基中引入了氟原子，活性同样没 有显著提高，2 0 0 m g l - 1 下对番茄晚疫与葡萄霜霉有9 0 的防效。 c 。 l 跷hn i - i 扒o - - 锄c i c h 2 f 咄o m 锄c 蝣n h 盼o - -咄锄c - 锄n 跏 严。一f 1 x 1 - x 2 ：x 3 ：) ( 4 ：h c t 嵌峪。锄臻。x i = 辚n ；x 2 = 麟x 3 - x 4 - 置 c 。销o y h 、x 镞彤r 龄h o x 芯d 9 1 ：丕：o：； 星：= d e i t m ；x e l = h y o l a m i n 。：x ：o 9 2 ：x = n 。9 5 ：r = m e ；x = n h 这两种化合物尽管结构差异较大，但组成化合物的片段相同，活性也比较接 近。其中9 1 、业在2 0 0m g l 1 下对番茄晚疫及葡萄霜霉防效为8 0 ，这也表明 此处羟胺和肼的作用相同。 2 0 第一章序言 4 ) 酰胺的修饰 这一部分报道很多，估计该结构是影响化合物活性的关键部分。对这一部 分的修饰，基本都是在保持五原子链桥的前提下，迁移酰胺键位置、反转酰胺 结构、引入取代基团，引入硫代羰基以及在链桥上引入杂原子，而在文献报道 中，往往是选用其中几种手段同时修饰酰胺结构。 住友公司在2 0 0 4 - 2 0 0 6 年之间对该方面工作做了大量报道【5 3 , 5 4 】，按其结构 可大致分为下面两类。 c i 旷 x 2 o h l ：r i = r 2 = h ：x i = o ：x 2 = o h 2 h 2 ：r i = r 2 = h ：x l = s ：x 2 = c h 2 h 3 ：r i = h ：r 2 = m e ；x l = o ：x 2 = c h 2 h 4 ：r i = m e ；r 2 = h ：x l = o ：x 2 = c h 2 h 5 ：r i = m e ；r 2 = h ：x l = o ：x 2 = s 在化合物h l - - - h 5 中，h l 为酰胺反转结构，该化合物2 0 0m g l 。1 下对葡萄霜 霉防效为9 0 ，5 0 0m g l 1 下对番茄早疫防效为9 0 ；化合物h 2 活性与h l 相同， 表明硫代羰基与羰基等效，在化合物酰胺氮上引入甲基、羰基q 位引入甲基或 在羰基1 3 位用硫代替碳原子，活性均与h 1 基本相同。此外，住友公司报道了一 类在氨基伍位引入氰基的化合物，该类化合物活性并不理想。 h 6 ：x i = x 2 = o h 7 ：x l = o ：x 2 = s 矽：9 8 ：x x l l ：= 呲n h ；x 2 x 2 ：= o s 化合物h 6 , - v h 9 1 2 5 】由h l 衍生