氟维司群及靶向治疗研究简介及总结.ppt

抗雌激素药物的化学结构,氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂,HowellA.IntGynecolCancer.2006;16(suppl2):521-523.JohnF.Robertsonetal.CancerResearch.2001;61:6739-6746.DowsettM,etal.HumanReproduction.1995;10(2):262-267.KuterI,etal.BreastCancerResTreat.2012;133:237-246.,氟维司群精准靶向、下调并降解雌激素受体雌激素与雌激素受体结合并使之活化，导致乳腺肿瘤细胞的增殖和生长氟维司群可降解雌激素受体，抑制肿瘤生长,氟维司群研究,CONFIRM，ChinaCONFIRMFIRSTFALCON,CONFIRM（III期）,晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）250mgVS500mgmPFS5.5mVS6.5mp0.05mOS22.3mVS26.4mp0.05Nominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificant,CONFIRM：主要终点PFS,DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.,0.1,0,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,76,80,氟维司群500mg,氟维司群250mg,Time(months),病人生存比例,处危险患者,至死亡中位时间（月）氟维司群500mg26.4氟维司群250mg22.3,次要终点：OS,Dileoetal;CancerResearch,volume72(24Suppl.)December15,2012AbsS1-4.,aNominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificant,ChinaCONFIRM（III期）,内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌250mgVS500mgmPFS2.9mVS5.8mHR为0.65,AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进展风险35%,35%,FIRST（II期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗（未证实有明确的内分泌耐药）氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS23.4mVS13.1mp0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗,10,FIRST研究次要终点：TTP氟维司群组优于AI显著延长无疾病进展时间10.3个月,主要数据截止期后，进展由研究者确定RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.,FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究氟维司群组总生存期获益长达54.1个月，优于AI组,11,死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失RobertsonJFR,etal.BreastCancerResTreat2012;136:503-511.,FIRST研究主要终点：CBR,RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.,FALCON（III期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS16.6mVS13.8mp0.05mOS31%的成熟度50%,FALCON：主要终点PFS,圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比,HR0.797(95%CI0.637,0.999);p=0.0486中位PFS氟维司群：16.6个月阿那曲唑：13.8个月,FALCON：有无内脏疾病患者的PFS,事后交互检验p0.01圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比,无内脏转移,有内脏转移,HR0.59(95%CI0.42,0.84)中位PFS氟维司群：22.3个月阿那曲唑：13.8个月,存活且无进展患者比例,时间(月),0.9,1.0,0.7,0.8,0.5,0.6,0.3,0.4,0.1,0.0,0.2,存活且无进展患者比例,时间(月),0.9,1.0,0.7,0.8,0.5,0.6,0.3,0.4,0.1,0.0,0.2,HR0.99(95%CI0.74,1.33)中位PFS氟维司群：13.8个月阿那曲唑：15.9个月,氟维司群(n=135),阿那曲唑(n=119),氟维司群(n=95),阿那曲唑(n=113),FALCON：OS(31%的成熟度),中位随访25.0个月圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比,无进展生存期分析在进展事件数为306例时进行总生存期分析在死亡率为50%时进行,常见的热门联合用药,1、CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）2、mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司、LNK128、AZD2014）3、PI3K抑制剂（Buparlisib、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselisib）4、其他（IGF-1R抑制剂Ganitumab，吉非替尼，FGFR抑制剂Dovitinib、Lucitanib，组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat）,CDK4/6抑制剂,Palbociclib（PALOMA-1,2,3）Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）,CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点,周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclinD)结合,调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中,都存在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。,马珂.国外医药（抗生素分册）.2013;05.,CDK4/6和ER信号通路,CDK4/6和ER信号通路,Palbociclib,PALOMA-1：II期,未治疗晚期乳腺癌Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:20.2mVS10.2mp0.05OS无获益PALOMA-2：III期,未治疗晚期乳腺癌Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:24.8mVS14.5mp0.05OS未成熟PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌Palbociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS:9.5mVS4.6mp0.05提前结束OS?,Palbociclib,PALOMA-3：血清学样本库研究无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR=0.44，P0.0001）存在ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR=0.52，P=0.0052）PALOMA-3：亚洲亚组Palbociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS:9.2m-未达到VS3.5m-9.5m（5.8m）p0.05副作用：中性粒细胞减少：92%,Palbociclib-氟维司群组的PFS显著高于安慰剂-氟维司群组,TurnerNC,etal.NEngJMed.2015;373:209-19.,氟维司群+Palbociclib组的中位PFS为9.5个月，显著高于氟维司群的4.6个月(P0.0001)。,不管绝经状态如何，以前是否接受过化疗，PIK3CA突变状态如何，氟维司群+palbociclib均比氟维司群+安慰剂显著持续改善PFS,CristofanilliM,etal.LancetOncol.2016.,Paloma3研究结果显示，Palbociclib+氟维司群比氟维司群单药显著改善生活质量,P=0.0313,HarbeckN,etal.AnnalsofOncology.2016;27:1047-1054.,研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐受性良好,这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。,NehaS,etal.AnnalsofPharmacotherapy.2015;1-9.,Palbociclib,安全性:近似化疗毒性,无内分泌低毒优势3-4度粒细胞减少:CDK4/654-66%;,PALOMA-2,PALOMA-1,Ribociclib,MONALEESA-2：III期,晚期乳腺癌,一线治疗Ribociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:25.3mVS16mp0.05OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。Ribociclib+氟维司群VS氟维司群2015.6.9-2020.2.19试验中MONALEESA-7：III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LETVS戈舍瑞林+TAM/ANA/LET2014.11.20-2018.2.26试验中,MONALEESA-2,MONALEESA-2,MONALEESA-2,Abemaciclib,MONARCH-1：II期,晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.Abemaciclib单药mPFS:5.7m/mOS:16mMONARCH-2：III期,未化疗,晚期乳腺癌,内分泌耐药,无论绝经与否,60%内脏转移。Abemaciclib+氟维司群VS氟维司群mPFS16.4mVS9.3mp0.05PrECOG0102:II期,AI耐药的转移性乳腺癌。依维莫司+氟维司群VS氟维司群mPFS10.4mVS5.1mp0.05mOS无差异副作用：口腔炎，用地塞米松漱口：12级口腔炎风险从65%降至20%,Buparlisib,mTOR抑制剂治