从ACCORD研究看糖尿病血脂管理之他汀主旋律.ppt

从ACCORD研究看糖尿病血脂管理之他汀主旋律,天津医科大学代谢病医院于珮,目录,糖尿病血脂管理的重要性,ACCORD研究：他汀单用VS.他汀+贝特,辛伐他汀全面、安全的调脂治疗,2型糖尿病的大血管病变较微血管病变更为常见,9%,0,5,10,15,20,25,糖尿病确诊人群9年内并发症发生比例（%）,AdaptedfromTurnerRetalAnnInternMed1996;124:136-145.,n=5102,大血管病变,微血管病变,20%,n=5102,大血管病变是微血管病变的2倍,大血管并发症是糖尿病患者的主要死亡原因,冠心病，卒中和外周血管病其它,67%,33%,AlexanderCM,AntonelloSPractDiabet2002;21:21-28.MorrishNJetal.Diabetologia2001;44(suppl2):s14-21.,2型糖尿病病人52%死于心血管并发症，11%死于糖尿病肾病。1型糖尿病病人44%死于心血管并发症，21%死于糖尿病肾病。,糖尿病患者的死亡原因构成,UKPDS研究显示：LDL-C、HDL-C分别是糖尿病患者冠心病危险的第一位和第二位预测因素,多因素分析后危险因素模式,AdaptedfromTurnerRCetalBMJ1998;316:823-828.,LDL-C和HDL-C水平与冠心病风险密切相关,AdaptedfromTurnerRCetalBMJ1998;316:823-828.,LDL-C每降低1mmol/L，糖尿病患者血管事件发生风险显著降低,LDL-C每降低1mmol/L，血管事件发生风险降低的程度,CholesterolTreatmentTrialists(CTT)Collaborators.Lancet.2008;371:11725,HDL-C降低10mg/dL，糖尿病患者冠心病风险增加22%,20,BVHoward.Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology.2000;20:830.,StrongHeartStudy研究：2,034例糖尿病患者（4,549位受试者）,随着TG升高，冠心病风险增加,CastelliWP.AmJCardiol.1992;70:3H-9H.,4S研究证明：混合血脂异常患者中同时存在（LDL-C、TG、HDL-C）者冠心病风险更高,（LDL-C、TG、HDL-C）患者没有主要冠脉事件的比例最低,（LDL-C、TG、HDL-C）患者者安慰剂组主要冠脉事件为35.9%单纯LDL-C升高安慰剂组主要冠脉事件为20.8%,BallantyneCM.etal.Circulation2001;104;3046-3051.,混合血脂异常患者同时存在（LDL-C、TG、HDL-C）者发生冠心病风险更高（LDL-C、TG、HDL-C）的患者，与单纯LDL-C升高的患者相比，主要冠脉事件的发生率增加了15.1%；（LDL-C、TG、HDL-C）的患者，与接受他汀治疗组的患者和单纯LDL-C升高未接受他汀治疗组相比，未发生主要冠脉事件的比例最低；,在糖尿病个体中LDL-C颗粒变成小而密LDL-C，小而密LDL-C数量增加,AdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.,小而密的LDL-C水平升高，更易导致动脉粥样硬化。小而密LDL颗粒水平升高的个体通常HDL-C水平降低、TG水平升高，apoB浓度增加，apoB是最强的致动脉粥样硬化的组分,富含TG的脂蛋白促进小而密LDL的形成,AdaptedfromSyvnneM,TaskinenM-RLancet1997;350:SI20-SI23.TaskinenM-RetalAnnMed1996;28:335-340.,TG=甘油三酯;CE=胆固醇酯;HL=肝脂酶；GGE=梯度凝胶电泳;CETP=胆固醇酯转运蛋白,2型糖尿病患者中的混合型血脂异常构成,McFarlaneSI,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:713-718.ReuschJEB.AmJCardiol.2002;90(5A):19G-26G.,小而密LDL-C与动脉粥样硬化斑块,RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.,HDL-C抗动脉粥样硬化的作用,AdaptedfromFanJ,WatanabeT.JAtherosclerThromb.2003;10:6371.,LDL,-VLDL,Lp(a),单核细胞,CD36SR-A,诱导粘附分子和趋化,附着VCAM-1ICAM-1P-selectinE-selectin,迁移MCP-1CCR-2oxLDL,氧化,变异(GM-CSF),Macrophage,Foamcell,细胞因子MMPs肉皮素-1,内皮细胞,T淋巴细胞,内膜,管腔,内弹力膜,平滑肌细胞,CD40,干扰素-,高甘油三酯血症可能伴随的致动脉粥样硬化改变,MillerM.EurHeartJ.1998;19(SupplH):H18-H22.,高TG通常反映富含TG具有致动脉粥样硬化作用的脂蛋白水平增加,糖尿病患者的血脂治疗：需LDL-C、HDL-C、TG三者兼顾,HaffnerSM.DiabetesCare.2003;26(suppl1):S83-86.GarveyWT,etal.Diabetes.2003;52:453-462.,他汀类药物是糖尿病患者血脂治疗的首选药物,AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2010;33(Suppl1):S11-S61.EuropeanDiabetesPolicyGroup1999.DiabetMed.1999;16:716-730.中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-419.,单用他汀类是否可满足患者需求？,目录,糖尿病血脂管理的重要性,ACCORD研究：他汀单用VS.他汀+贝特,辛伐他汀全面、安全的调脂治疗,控制糖尿病心血管危险因素行动研究（ACCORD）ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes,一项随机、多中心、采用双因素22析因分析的大型研究，选用10,251例有高危心血管事件风险的中老年2型糖尿病患者,ACCORDStudyGroup.AMJCardiol.2007;99(12A):21i-33iACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub.,ACCORD血脂试验：研究设计,BuseJBetal.AmJCardiol.2007;99(12A):21i-33i。TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574。,*辛伐他汀20-40mg/d的治疗剂量，取决于一级预防或者二级预防*如果患者基线GFR50ml/min/1.73m2用160mg治疗；如果基线GFR=3050ml/min/1.73m2用54mg治疗,1个月后,1个月后,ACCORD血脂试验：糖尿病患者的调脂治疗联用非诺贝特是否带来血管事件的更多获益？,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,大血管事件扩展终点(主要结果+心肌血运重建术+因心力衰竭住院)总死亡率主要终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)任意一种,次要终点,ACCORD血脂试验：入选患者的基线特征,型糖尿病患者,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,目录,糖尿病血脂管理的重要性,ACCORD研究：他汀单用VS.他汀+贝特,辛伐他汀全面、安全的调脂治疗,ACCORD血脂试验：心血管事件的主要研究终点无差异,主要终点,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,两组间心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中发生率无差异,ACCORD血脂试验：心血管事件的次要研究终点两组无显著差异,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,全因死亡,扩展的主要心血管终点,心血管原因死亡,ACCORD结果：单用辛伐他汀组和联用非诺贝特组的两组主要研究终点、次要研究终点为什么并没有明显差异,他汀类药物可全面调脂：对LDL-C、HDL-C、TG的调节作用有差异,AdaptedfromNCEPExpertPanel.JAMA.2001;285:2486-2497.JonesPH,etal.fortheSTELLARStudyGroup.AmJCardiol2003;92:152-160.,他汀类可显著降低LDL-C，中等程度降低TG和中等程度升高HDL-C,ACCORD血脂试验：辛伐他汀明显降低LDL-C，贝特类药物对LDL-C降低没有贡献,非诺贝特类对LDL-C下降作用没有贡献，辛伐他汀可以明显降低LDL-CACCORD血脂试验中，两组均接受辛伐他汀的治疗，HDL-C水平降低数值接近，大概由100mg/dL降低至80mg/dL,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,相对于基线变化（mg/dL）,100,101.1,81.1,80,ACCORD血脂试验：辛伐他汀可使大多数患者HDL-C接近控制目标，可升高至40.5mg/dL,ACCORD血脂试验：入组糖尿病人群辛伐他汀基线值为38mg/dL虽然联用非诺贝特组升高HDL-C更为显著，但单用辛伐他汀即可将HDL-C升高接近控制目标，HDL-C可由38.2mg/dL升高至40.5mg/dL。,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,相对于基线变化（mg/dL）,38,38.2,41.2,40.5,HDL-C升至42mg/dL左右即可带来显著的心血管获益,BarterPetal.NEnglJMed2007;357:1301-10.,ACCORD血脂试验：单用辛伐他汀也可使大多数患者TG达标，可将TG降至144mg/dL,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,2010年ADA糖尿病诊疗指南：TG的基本控制目标是150mg/dL虽然联用非诺贝特组降低TG更明显，但单用辛伐他汀也可将TG降至140mg/dL左右,相对于基线变化（mg/dL）,164,160,122,144,ACCORD血脂试验：单用辛伐他汀也可显著降低TC,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,小结,主要事件终点99(12A):21i-33i,HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者从辛伐他汀加用非诺贝特类的治疗中获益,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,ACCORD血脂试验亚组分析结论：与单用辛伐他汀相比，辛伐他汀加用非诺贝特治疗可使基线HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者绝对危险降低4.95%,既往临床研究发现：进一步升高HDL-C，降低TG可以进一步减少糖尿病患者心血管事件；ACCORD血脂试验亚组分析显示：辛伐他汀联合非诺贝特进一步升高HDL-C，降低TG的治疗只使HDL-C34mg/dL）、TG水平（200mg/dL）不高的患者心血事件未见进一步减少。,ACCORD血脂试验亚组分析显示：联合用药进一步减少心血管事件只适用于HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者,HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者在临床中只占少数,ACCORD血脂试验亚组：HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL患者在血脂异常患者中比例为17%,941例,4,577例,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,中国糖尿病患者的血脂水平提示：单用他汀类治疗即可满足一般人群调的脂需求,WYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-1101.,HDL（mg/dl）,95%CI,ACCORD血脂试验：辛伐他汀治疗后糖尿病患者主要心血管事件年发生率只有2.4%,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,P=0.33,P=0.26,1.61,2.4,ACCORD血脂试验结果：主要和次要的心血管事件的年发生率,心血管事件年发生率（%）,0.83,P=0.32,2.2,1.47,0.72,辛伐他汀组,辛伐他汀联合非诺贝特组,ACCORD血脂试验亚组分析：为辛伐他汀降低糖尿病患者心血管事件提供了最新证据,10.11,ACCORD亚组:TG34mg/dL,n=4,548,10.11,主要心血管事件发生率（%）,P=0.06,37.5,TheACCORDStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1563-1574.,4S研究：冠心病合并糖尿病患者主要冠脉事件,ACCORD研究对辛伐他汀治疗的启示,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,各大指南中确定的2型糖尿病患者LDL-C控制目标,一级预防：对没有冠心病的人群进行的预防。目的是防止动脉粥样硬化的发生与发展。二级预防：对患有冠心病者，控制其发展和防治并发症,AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2010;33(Suppl1):S11-S61.中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-419.,各大指南中确定的2型糖尿病患者HDL-C及TG的控制目标,AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2010;33(Suppl1):S11-S61.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-419.,TG4.5mmol/L时才首先考虑降低TG的治疗,针对TG的治疗缺少循证证据,Circulation106(25):3143-3421,2002.*中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-419.中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿.,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,血脂水平：中国糖尿病患者LDL-C及TG轻微升高，HDL-C水平正常,AdaptedfromWenyingYang,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.,LDL-C（2.8-3.0mmol/L),TG(1.9-2.3mmol/L),HDL-C(1.1-1.3mmol/L),达标率：中国糖尿病患者LDL-C达标率不高，TG和HDL-C的达标率较高,吴青等.中华保健医学杂志2009年第11卷第5期:342-344.,各大指南强调，促进LDL-C达标需尽早起始他汀类治疗,所有血脂异常患者都应接受强化生活方式干预一级预防：之前没有心血管疾病年龄40岁如果LDL-C2.5mmol/L或TC4.5mmol/L：使用他汀类年龄40岁同时存在其他心血管疾病危险因素：开始使用他汀类二级预防：之前患有心血管疾病不论目前血脂水平如何，都应使用他汀类调脂药,中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-419.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2010;33(Suppl1):S11-S61.,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,血脂干预研究中他汀类的起始剂量及剂量调整,VijanSetal.AnnInternMed.2004Apr20;140(8):650-8.,辛伐他汀常规剂量即可满足糖尿病患者的调脂需求,中国糖尿病患者LDL-C水平大概范围是2.8-3.0mmol/L，达到目标值2.07或2.5mmol/L需要降低10.7%31%常规剂量(20-40mg)辛伐他汀可满足中国糖尿病患者降低LDL-C的需求,现有各种他汀降LDL-C达到30-40%左右所需的剂量（标准剂量）,GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,坚持TLC（TherapeuticLifestyleChange）坚持药物治疗,血脂达标后如何处理？,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,依从性及安全性是需要特别关注的问题,原因,Adapt