颜范勇-第十章诺氟沙星的生产.ppt

概述诺氟沙星的合成路线诺氟沙星的工艺路线诺氟沙星的合成工艺改进,按化学结构分为四类：,10.1概述,诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)，化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacid)。,Chem3D模拟的能量最小的分子结构：,诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。熔点218214。本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。也适用于膀胱炎、肾盂炎等尿路感染。,诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环后引入。按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线有以下两种。,10.2诺氟沙星的合成路线,10.2.1先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线,合成6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。,(1)以3-氯-4-氟苯胺为原料3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,diethyl2-(ethoxymethylene)malonate)反应，再经GouldJacobs反应合成喹诺酮酸酯。,合成路线示意如下：,此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法。但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。,3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。,此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250260的高温，能耗较大。,3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本，减少了能耗。,3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再通过溴化、氰解和水解引入羧基。,3-氯-4-氟苯胺经N-乙基化，再与烷氧基亚甲基丙二腈反应，最后引入哌嗪基得诺氟沙星。,(2)以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料,(3)以2,4-二氯氟苯为原料,(1)以2-氟苯胺为原料,10.2.2先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线,(2)以3-氨基-4-氟硝基苯为原料,(3)以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料以上先合成哌嗪环的方法一般收率较低，还处在实验室研究阶段。,10.3诺氟沙星的合成工艺路线,10.3.1氯-4-氟苯胺的合成,(1)3,4-二氯硝基苯的合成工艺原理混酸硝化，芳香族亲电取代反应。,工艺过程将硫酸和硝酸按比例投入反应釜，降温至60以下，滴加邻二氯苯。滴毕，于60下反应2h。冷却，冰解。离心分离，固体水洗至中性，干燥得黄色结晶。mp3941，收率88%，纯度96%。,反应条件与影响因素混酸中硝酸的浓度对反应影响较大，浓度低时可补加发烟硝酸。原料中的对二氯苯可通过冷冻结晶除去，否则影响产品质量。,(2)3-氯-4-氟硝基苯的合成工艺原理芳香族亲核取代，亲核加成-消除机理。,工艺过程将3,4二氯硝基苯、无水氟化钾和DMSO加到反应釜中，回流反应，再水蒸汽蒸馏，得3-氯-4-氟硝基苯类白色结晶体。mp4143，收率82%，纯度98%。,反应条件与影响因素DMSO作溶剂可使反应温度达到180，反应较快，12h可完成。水的存在会使二氯硝基苯部分水解为硝基酚，并由此生成二苯醚衍生物。,(3)3-氯-4-氟苯胺的合成工艺原理硝基的铁粉还原，涉及单电子转移过程。,工艺过程将铁粉、氯化铁和水按比例加到反应釜中，分批加入3-氯-4-氟硝基苯回流反应2h后水蒸汽蒸馏，冷却馏出物析出结晶，过滤干燥得燥得3-氯-4-氟-苯胺。mp4244，收率90%，纯度98%反应条件与影响因素铁粉越细反应越快，以60100目为宜。铁粉密度大，易沉降，应加强搅拌。,10.3.2乙氧亚甲基丙二酸二乙酯乙(EMME)的合成(1)工艺原理,(2)工艺过程在干燥的反应釜中加入原甲酸三乙酯，升温蒸出低沸物，物料温度60。(3)反应条件与影响因素反应体系应干燥。,10.3.47-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯的合成(1)工艺原理,(2)工艺过程将石蜡油预热到250，加入3-氯-4-氟-苯胺基亚甲基丙二酸酯，保温在250260。反应1h后，蒸出乙醇，冷却到10，离心，固体依次用石油醚和丙酮洗涤，干燥得产品。mp310，收率79%。,(3)反应条件与影响因素反应温度以250260为宜，升温要快。常用的热载体还有二苯乙烷和联苯醚等，但不同的热载体会影响副产物的生成。,10.3.51-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸的合成(1)工艺原理,(2)工艺过程将7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯、碳酸钾和DMF混合加热到110，保温反应1h后降温至30以下，滴加溴乙烷。滴毕加热到90，回流8h。冷却，滤除无机盐。减压回收DMF后，加碱水解2h，加水稀释，用活性炭脱色。过滤，滤液用乙酸调pH至6.4，析出沉淀。过滤，水洗滤饼，真空干燥得产品,mp250，纯度90%。再以DMF重结晶，mp278，收率56%。,(3)反应条件与影响因素溴乙烷过量太多，滴加过快，温度过高可能是导致氧烷化的原因。,10.3.6诺氟沙星的合成(1)工艺原理芳环上的亲核取代反应(加成-消除机理),(2)工艺过程将六水哌嗪和甲苯一起热共沸去水，直至物料温度达到115，馏出的甲苯透明。降温，加入1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸和吡啶，回流8h