调脂药分类及应用原则.ppt

2019/12/6,冠心病的主要危险因素,高血压,年龄,冠心病家族史,血脂紊乱,吸烟,糖尿病,不可改变的,可改变的,NCEP.Circulation1994;89:13291445.EurHeartJ1994;15:13001331.WoodDetal.EurHeartJ1998;19:14341503.,冠心病,2019/12/6,GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇(mg/dl),Framingham研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),235-264,265-294,295,150,200,250,300,5040302010,总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,205-234,2019/12/6,降脂治疗：递减定律,25,9,20,15,10,5,0,8,7,6,5,4,3,0.2,1.9,4.8,胆固醇(mM),冠心病6年死亡率（）,每减低50mg避免发生的事件,Source:MRFIT,2019/12/6,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.,降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,2019/12/6,一、代谢紊乱的危害,流行性发病-发病人数众多：糖调节受损人群（IGR=DM+IGT+IFG）,增长了数十倍,0.3%0.7%,9.2%10.5%,1978年（上海.钟学礼）,2000年（上海.贾伟平）,患病率（%）,IGT+IFG,DM,2019/12/6,1、正常情况下的脂质代谢,CMVLDL,脂肪组织,残粒,肝脏（HL）,HDL,CETP,胰岛素抑制,肝脏（HL）,小肠,毛细血管内皮,LPL,胰岛素促进,FFA,TG,LDL,胰岛素抑制,FCTG,2019/12/6,2、协同性致动脉粥样硬化,AdaptedfromHallerH.DiabResClinPract1998;40:S43S49,血管壁损害,AS,2019/12/6,一、注重多重危险因素糖尿病是CHD的等危症.应用Framingham预测则推断10年CHD绝对危险,检出具有多种危险因素的患者以便加强治疗确定具有多种代谢性危险因素(代谢综合征)的患者，加强治疗性生活方式改变(TLC),NCEPATPIII新特征,2019/12/6,发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者等同，10年内患“硬性“（hard）CHD20%。(HardCHD=心肌梗死+冠脉死亡),动脉粥样硬化的其他临床表现形式(周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病)糖尿病存在多项危险因素，估计10年内患冠心病的危险性20%,CHD等危症,2019/12/6,中国人的血脂状况,中美协作研究，北京、广州，1983-1985年男性和女性，年龄35-44岁,无论男性还是女性，胆固醇水平均较低：TC均值为175mg/dl(4.5mmol/L)LDLC均值为100mg/dl(2.6mmol/L)HDLC均值为男性为51mg/dl(1.3mmol/L);女性为55mg/dl(1.42mmol/L)血脂异常率：20%的人TC200-240mg/dl(5.2-6.2mmol/L)7-10%的人TC240mg/dl(6.2mmol/L)25%的男性HDL-C35mg/dl(0.9mmol/L),女性45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸烟、饮食及运动与血脂水平相关,PRC-USResearchGroup,Circulation1992;85:1083-96;Taoetal.,IntJEpidemiol1992;21:893-903;Zhouetal.,IntJEpidemiol1995;24:528-34,8,8,8,8,2019/12/6,8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986,中国人胆固醇与冠心病的关系,ChenZetal.BMJ1991;303:276-82.,N=9021;冠心病死亡=43；Chi2fortrend=8.35,P0.01,总胆固醇(mmol/L),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,4.63(180),危险度,2019/12/6,糖尿病：危险性与冠心病相当Framingham10年冠心病危险预测,NCEPATPIII的部分特征,NCEPATPIII指南.JAMA.2001;285:2486-2497.,考察多种危险因素,最佳水平的LDL胆固醇100mg/dL：原为100mg/dL低水平的HDL胆固醇为40mg/dL：原为200mg/dL或HDL40mg/dL，继续进行脂蛋白谱检查,筛查/检测的新建议,2019/12/6,CHD或100to130等同CHD2+危险因素130to1600-1危险因素160to190,NCEPATPIIILDL胆固醇治疗目标及治疗建议,*权威人士对何时开始药物治疗，意见尚未统一。本类指没有冠心病的临床表现但具有冠心病事件相似危险的患者（如糖尿病、多危险因素或其他形式的动脉粥样硬化性疾病如外周动脉疾病）。NCEPATPIIIgiudeline.JAMA.2001;285:2486-2497.,开始治疗性生活方式改变,目标,开始药物治疗*,LDL胆固醇水平（mg/dL）,2019/12/6,大多数患者没有达到NCEPATPII的治疗目标,达到NCEPATPIILDL胆固醇治疗目标的患者(%),PearsonTAetal.ArchInternMed.2000;160:459-467.,低危(n=1143),高危(n=2285),冠心病(n=1460),全部患者(N=4888),68,37,18,38,2019/12/6,ATP根据近期临床研究修订的方案,危险分层目标开始考虑药物治疗（）（）高危：或）（可选目标（可考）虑药物治疗）中等高危：个以上危险因素（年危）可考虑药物治疗）中危：个以上危险因素（年危险）低危危险因素（可选择降低药）,2019/12/6,降脂目标,血脂异常防治建议,2019/12/6,1999年京、沪、穗三大城市17家三甲医院（1000例心血管、内分泌及神经内科）总达标只有10%，心血管内科只有5.1%；2000年L-TAP12省市2217例高TC患者总达标24.8%，冠心病达标15.8%.,降脂达标调查,2019/12/6,一级预防,血脂异常的治疗,2019/12/6,二级预防,血脂异常的治疗,2019/12/6,高脂血症患者，尤其是冠心病或其他部位已有动脉粥样硬化者，经非药物治疗后，血脂仍不能恢复到理想水平者，应给予调脂治疗,1,2019/12/6,调脂药物治疗应考虑的问题,治疗目标-全面纠正脂蛋白异常（三联症）最终改善预后，提高生存质量（evidence）是否利于致AS血脂谱的改变（LDL）药物作用是否不利于糖代谢（种类）联合治疗的利与弊（单独为主，兼顾全面）病人的耐受性（经济负担、副作用）,2019/12/6,调脂药分类、甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA)，简称他汀类,2,2019/12/6,目前最理想降血清总胆固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高HDL-C,2019/12/6,立普妥抑制HMG-CoA还原酶,HMG-CoA还原酶抑制剂,抑制胆固醇合成,LDL受体上调,VLDL生成减少,LDL转移和代谢增加,能转化成LDL的VLDL减少,降低TC,LDL-C,和TG,2019/12/6,HO,=,O,H,CH3,H3C,=,O,H,O,康帕丁,内皮功能血小板聚集PAI-1血粘度组织因子sE-选择蛋白,细胞增殖细胞移行氧化细胞保护作用免疫抑制NO合成,多重作用：药物类别特有256:2835-2838.,40,40-49,50-59,60,200,230-259,200-229,260,HDL胆固醇(mg/dL),TC(mg/dL),冠心病的14年发病率(%),11.24,11.91,12.50,11.91,6.56,4.67,9.05,5.53,4.85,4.15,3.77,2.78,2.06,3.83,10.7,6.6,2019/12/6,临床试验,5年心梗发生率（%）,危险性,115,150,142,192,94,139,112,150,122,188,35,31,23,24,34,事件%,终点LDL,基础LDL,无冠心病一般胆固醇水平低HDL胆固醇水平,冠心病,无冠心病高胆固醇水平,22.6,13.2/15.9,7.9,2.8,4S,CARELipid,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,4s(Lancet94344:1383-89).CARE(1001-09),LIPID(NEJM98:339:1349-57),AFCAPS(TexCaps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07).,LDL下降幅度（%）,35,25,32,26,23,冠心病高胆固醇水平,2019/12/6,5项大规模临床试验的共同特点,北欧辛伐他汀生存研究（4S）；西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）冠心病事件复发研究（CARE）；普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID)空军得州冠状动脉粥样硬化研究(AFCAPS/TexCAPS)试验所采用的调脂药物都是他汀类，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特别显著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低，对脑血管事件疗效也相当显著；非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加；肯定了应用他汀类药物进行降脂治疗的临床益处。,4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.1994;344:1301-1307)WOSCOPS(NewEnglJMed1995;333(20):1301-1307)CARE(GoldbergRBetal.Circulation1998;98:2513-2519)LIPID(NEJM1998:339:1349-57)AFCAPS/TexCAPS(DownJRetal.JAMA1998;279(20):1615-1622),2019/12/6,常用药：,辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor)20-40/d普伐他汀(普拉固，pravastatin,Pravachol)10-20mg/d氟伐他汀(来适可，fluvastatin,Lescol)mg/d,2019/12/6,阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-80mg/d洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d西立伐他汀(拜斯亭，cerivastatin,Lipobay)0.1-0.3mg/d因肌溶解停用美伐他汀(mevostatin,Mevacor)20-40mg/d罗苏伐他汀(rosuvastatin)最近因副作用受到争议,2019/12/6,现有他汀类达到降低幅度所需剂量（标准量）,药物剂量降低百分比阿托伐他汀*洛伐他汀*普伐他汀*辛伐他汀*氟伐他汀罗苏伐他汀所估计的降低幅度是基于美国批准的名产品说明书。*这些药可用到最大量。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低。罗伐他汀，最大剂量为；的疗效是在报告疗效基础上减去估计的。,2019/12/6,、贝特类（贝丁酸类）,3,2019/12/6,贝特类对血脂代谢的影响,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受体,LDL受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,吉非罗齐,2019/12/6,药理作用不尽相同，以氯贝特为例，主要系抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP脂蛋白酯酶活性使血中LDL、TG廓清，肝细胞中VLDL、TG合成，并增加胆道排出。本类药尚能激活过氧化体增殖体激活受体（PPAR-a)使HDL,2019/12/6,常用制剂,氯贝特（安妥明,clofibrate)0.25-0.5g,tid.因副作用多，现已少用苯扎贝特(必降脂，bezafibrate)0.2g,tid，缓释剂0.4g,qd非诺贝特（fenofibrate,Lipanthyl,力平脂）0.1-0.2g,tid,微粒化制剂为0.2g,qd,4,2019/12/6,益多脂（特调脂,etofylline,clofibrate)0.25g,bid-tid.吉非贝齐(诺衡，gemfebrozil,Lopid)0.6g,bid利贝特（降脂新，lifibrate)25-50mg,tid.,2019/12/6,胆酸隔置剂（胆酸螯合剂）,主要通过阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆出或胆固醇从粪中排出，促进胆固醇降解，从而达到降TC目的,5,2019/12/6,胆酸鳌合物对脂质代谢的影响,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,2019/12/6,常用药物,考来烯胺（消胆胺，cholestyramine)4-5g,tid考来替泊(降胆宁，colestipol)10-20g,qd,bid地维烯胺(divistyramine)6-12g/d地维烯胺(polidexide)4g,tid-qid.降胆葡胺(polidexide)4g,tid-qid,6,2019/12/6,4、烟酸类,主要通过抑制cAMP形成使TG酶活性降低，脂肪组织中脂解作用减慢，血中非脂化脂肪酸浓度降低，肝合成VLDL也可使中间密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)和LDL,7,2019/