吩噻嗪类抗精神病药物分析.ppt

吩噻嗪类(硫氮杂蒽类，Phenothiazines)药物能够阻断多巴胺受体，在保持意识清醒的情况下控制幻觉及妄想等症状，主要用于治疗型精神分裂症，属于抗精神病药(Antipsychotics)。抗精神病药又称抗精神分裂症药(Antischizophrinics)或神经安定药(Neuroleptics)。,抗精神病药还包括：噻吨类(硫杂蒽类，Thioxanthenes)、丁酰苯类(Butyrophenones)及其他类。,第一节基本结构与主要性质,一、结构与性质,硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭UV、IR（2）S原子为-2价，具有还原性，易被氧化呈色，避光（3）S原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色()取代基R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性R：卤素(可有机破坏，X-),奋乃静,癸氟奋乃静,二、代表药物,盐酸异丙嗪,盐酸氯丙嗪,盐酸氟奋乃静,盐酸三氟拉嗪,第二节鉴别试验,吩噻嗪类药物可依据其不同性质采用化学法、光谱法、色谱法及其他方法进行鉴别。,各国药典一般选用24种不同原理的分析方法组成一组鉴别试验，对所收载的吩噻嗪类药物进行鉴别。,盐酸异丙嗪片（ChP2010）,氧化显色反应,氯化物的鉴别反应,薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC),提取后红外分光光度法(IR),盐酸氯丙嗪（USP32-NF27）,红外分光光度法(IR),薄层色谱法(TLC),氯化物的鉴别反应,奋乃静（EP7）,熔点测定,红外分光光度法(IR),盐酸硫利达嗪（JP15）,氧化显色反应,红外分光光度法(IR),氯化物的鉴别反应,一、化学法,（一）与生物碱沉淀剂反应：10-N弱碱性与生物碱沉淀剂(三硝基苯酚)形成衍生物，测定熔点,（二）氧化显色反应：S原子为-2价，具有还原性与氧化剂氧化显色氧化剂:硫酸、硝酸、过氧化氢、FeCl3,（三）与钯离子配合呈色：Pd2+与S配合,（四）含卤素取代基的反应焰色反应：Cl，绿色显色反应：有机破坏，F-，H+/茜素锆，显色,（五）氯化物的鉴别反应：盐酸盐AgNO3沉淀反应；MnO2氧化还原反应,（一）与生物碱沉淀剂反应,【示例11-1】,盐酸氯丙嗪鉴别（JP15）,取本品约0.1g，加水20ml溶解后，加稀盐酸3滴与三硝基苯酚试液10ml，静置5小时，生成沉淀，滤过；沉淀用水洗涤后，以少量丙酮重结晶，于105干燥1小时，熔点为175179。,【示例11-2】,盐酸氯丙嗪片鉴别（JP15）,取本品，除去包衣，研细，称取细粉适量(约相当于盐酸氯丙嗪0.2g)，加0.1mol/L盐酸溶液40ml，振摇使盐酸氯丙嗪溶解，滤过；取滤液20ml，滴加三硝基苯酚试液10ml，照盐酸氯丙嗪项下的鉴别项试验，显相同的反应。,片剂示例通过提取与过滤，排除片剂辅料对分析的干扰。,表11-3常用吩噻嗪类药物的氧化显色反应,注1：1为ChP2010；2为EP7；3为JP15。注2：有多部药典收载同一反应时，表中内容为ChP2010的描述，其他药典的描述请查阅相应药典。,颜色随氧化剂不同而不同,（三）与钯离子配合呈色反应,硫氮杂蒽母核与钯离子配合呈色。该反应不受氧化产物亚砜和砜的干扰，专属性强。,【示例11-7】,癸氟奋乃静的鉴别ChP（2010）,取本品约50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。,（四）含卤素取代基的反应,1、焰色反应,【示例11-8】,奋乃静（JP15）,卤化物的焰色反应取1.5cm5cm的铜网(网孔0.25mm，丝径0.174mm)，将一段铜线的一端缠绕于铜网上。在无色火焰中剧烈加热铜网，直至火焰不再显示绿色或蓝色，冷却。重复此操作数次，使铜网表面完全被氧化铜覆盖。除另有规定外，置约1mg供试品于铜网上，点火燃烧。重复此操作3次后，在无色火焰中检视铜网。,本品火焰显绿色,2、显色反应,吩噻嗪类药物2位的含氟取代基，可经有机破坏使成氟化物，在酸性条件下与茜素锆试液反应显色，鉴别。,【示例11-10】,盐酸氟奋乃静注射液（ChP2010）,取本品适量(约相当于盐酸氟奋乃静20mg)，加碳酸钠及碳酸钾各约100mg，混合均匀，先用小火小心加热，并蒸干，然后在600灰化，加水2ml使溶解，加盐酸溶液(12)酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，溶液由红变黄。,通过小火加热蒸干，排除注射液中溶剂对分析的干扰。,【示例11-9】,癸氟奋乃静ChP（2010）,取本品1520mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在600炽灼1520分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液（12）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，应显黄色。,（五）氯化物的鉴别反应,吩噻嗪类药物的盐酸盐及其制剂进行氯化物的鉴别。,鉴别反应,与AgNO3的沉淀反应,与MnO2等氧化剂的氧化还原反应,与AgNO3沉淀反应鉴别时，由于硫氮杂蒽母核具有还原性，稀HNO3的加入使该类药物发生氧化显色反应。可在供试品溶液中加氨试液使成碱性，吩噻嗪类药物析出，滤除沉淀，取滤液进行试验。,注意：,【示例11-11】,盐酸氯丙嗪鉴别（JP15）,取本品0.5g，加水5ml溶解后，加氨试液2ml，水浴加热5分钟，冷却，滤过；滤液用稀硝酸酸化，溶液显氯化物的鉴别反应。,【示例11-12】,盐酸氯丙嗪(糖衣)片鉴别（ChP2010）,取本品，除去包衣，研细，称取细粉适量(约相当于盐酸氯丙嗪50mg)，加水5ml，振摇使盐酸氯丙嗪溶解，滤过；滤液照盐酸氯丙嗪项下的鉴别项试验，显相同的反应。,说明：,ChP2010和USP32-NF27采用氯化物的鉴别反应鉴别吩噻嗪类药物盐酸盐的片剂，且均采用过滤法排除辅料的干扰。,MnO2等氧化剂的氧化还原反应进行鉴别：,注意：硫氮杂蒽母核和氯离子均被氧化鉴别方法：具有挥发性的氧化产物氯气使用水湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色吩噻嗪类药物的存在不干扰氯化物的鉴别反应。,二、光谱法,（一）紫外分光光度法,由母核三环的系统产生，一般具有三个峰值。205nm附近、254nm附近和300nm附近。,最强峰多在250265nm,2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。,本类药物的紫外光吸收特性可用于鉴别和含量测定。,其结构中-2价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜产生第四个吸收峰。,【示例11-16】,盐酸氯丙嗪鉴别（ChP2010）,取本品，加盐酸溶液(91000)制成每1ml中含5g的溶液，在254nm与306nm的波长处有最大吸收，在254nm的波长处吸光度约为0.46。,ChP2010和EP7在用紫外分光光度法鉴别盐酸氯丙嗪时，由于205nm为紫外末端波长，其最大吸收未作为鉴别的依据；又因为306nm波长处的吸光度及吸收系数较低，也未作为鉴别的依据。,【示例11-18】,奋乃静(糖衣或薄膜衣)片鉴别（ChP2010）,（避光操作）,取含量测定项下的供试品溶液避光操作。取本品20片，除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于奋乃静10mg)，置100ml量瓶中，加溶剂(取乙醇500ml，加盐酸10ml，加水至1000ml，摇匀)约70ml，充分振摇使奋乃静溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，在255nm的波长处有最大吸收。,取续滤液作为供试品溶液，排除了片剂中不溶性辅料对光谱测量的影响。,（二）红外分光光度法,ChP2010收载的吩噻嗪类原料药均采用红外分光光度法(IR)鉴别。本类药物的制剂可采用提取后红外分光光度法(IR)鉴别。,图11-1A盐酸氯丙嗪的红外光吸收图谱,图11-1B盐酸异丙嗪的红外光吸收图谱,三、色谱法,（一）薄层色谱法供试品溶液主斑点与对照品溶液主斑点的Rf值应一致。,（二）高效液相色谱法以药物对照品制备对照品溶液的外标法。,四、其他方法,吩噻嗪类药物还可以通过熔点测定进行鉴别。,【示例11-22】,EP7奋乃静鉴别法：照毛细管法测定，本品的熔点为96100。,第三节有关物质检查,吩噻嗪类药物的有关物质主要包括：,残留的原料及中间产物,副产物,药物的氧化产物,检查方法,高效液相色谱法（HPLC）,薄层色谱法（TLC）,一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查,（一）合成路线与有关物质,1、合成路线,2、有关物质及其编号代码,残留的中间产物：,贮藏不当或存放时间过长而产生的有关物质：,（二）有关物质检查方法,1、盐酸氯丙嗪的有关物质检查,【示例11-23】,ChP2010,检查方法：,HPLC高低浓度法,色谱条件,色谱柱：C8(0.25m4.0mm，5m),流动相：乙腈-0.5%三氟乙酸(pH5.3)(5050),检测波长：254nm,判断标准：,供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)。,2、盐酸氯丙嗪(糖衣)片的有关物质检查,【示例11-26】,ChP2010检查法,检查方法：,HPLC高低浓度对比法,判断标准：,供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)。,采用过滤法排除片剂辅料的干扰；,说明：,取消了对杂质总量的控制，在一定程度上减弱了控制。,第四节含量测定,一、酸碱滴定法,（一）非水溶液滴定法,（二）乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法,二、分光光度法,（一）直接分光光度法(原料药),（二）提取后分光光度法(制剂),（三）提取后双波长分光光度法(去除氧化物干扰),（四）二阶导数分光光度法(自学),（五）钯离子比色法,（三）提取后双波长分光光度法,提取后分光光度法能够除去一些干扰物质，但却不能除去吩噻嗪类药物的氧化物。提取时，氧化物随游离碱进入有机相；测定时，因结构相近，氧化物在吩噻嗪类药物的测定波长处产生吸收，干扰测定。,【示例11-37】,盐酸氯丙嗪注射液的含量测定（USP32-NF27）,测定波长：,254nm（最大吸收波长）及277nm（等吸收波长）,空白对照液：0.1mol/L盐酸溶液,计算公式：,式中：C(mg/ml)为对照品溶液的浓度；V(ml)为所取供试品的体积；括号内的公式分别为供试品溶液(U)和对照品溶液(S)在下标所示波长处的吸光度差。,（四）二阶导数分光光度法(自学),吩噻嗪类药物制剂中其他成分对含量测定的干扰，虽然可以采用提取后分光光度法或提取后双波长分光光度法消除，但操作烦琐。,盐酸氯丙嗪注射液,抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定.,因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰266nm谷254nm距离，标准曲线法定量,（五）钯离子比色法,吩噻嗪类药物在pH20.1的缓冲溶液中，与钯离子(Pd2+)形成红色配合物，在500nm波长附近具有最大吸收，,由于钯离子仅与未被氧化的硫元素配合显色，消除了药物中氧化物对测定的干扰。,比色液的浓度：50250g/mL,