TKI临床应用进展李军民.ppt

TKI抑制剂临床应用进展,上海瑞金医院血液科李军民,第一部分,CML患者的一线治疗伊马替尼,CML治疗的进程,2019,TKI施达赛中国上市,马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+CML患者的生存率,HehlmannR,etal.TheGermanCMLStudyGroup.Blood.1993;82:398407.,羟基脲和马利兰治疗的中位生存期分别为58.2个月和45.4个月,干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率,GuilhotF,etal.NEnglJMed.2019;337:223-229.,使用INF达到细胞遗传学缓解的患者比率很低,干扰素常见不良反应包括：肌痛、关节痛、衰弱、体重减轻及头痛等。严重的精神症状，多见抑郁，常导致治疗中断。,CML发病机制：费城染色体,CMLkaryotypeimagecourtesyofJohnKimball,2019.1.NowellPC.Science.1960;132:1497.2.RowleyJD.Nature.1973;243:290-293.3.SawyersCL.NEnglJMed.2019;340:1330-1340.,CML是第一个被证实存在遗传学异常的肿瘤1与9,22号染色体易位引起的费城染色体相关295%的CML患者存在费城染色体3,具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白,BCR-ABL：Ph+CML的确切病因和关键的驱动因素,激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白如：PI3K这些活化的蛋白可启动一系列的信号传导通路最终导致白血病细胞的增殖诱导细胞增殖抑制细胞调亡改变黏附通路,ADP=adenosinediphosphate;ATP=adenosinetriphosphate;P=phosphate.SavageandAntman.NEnglJMed.2019;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2019;21:3314.,P,P,P,P,P,ATP,Bcr-Abl,患者中断研究治疗后，只收集生存和造血干细胞移植信息,Ara-C：阿糖胞苷；INF-：-干扰素；SCT：干细胞移植,OBrienetal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2019;112:Abstract186.Oralpresentation.,IRIS研究设计,IRIS8-年随访数据更新结果,DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.,*由于不耐受(0.7%)，以及在12个月时未获得MCyR或出现疾病进展(1.8%)包括违背研究方案、给药问题、程序异常或失访,IRIS8-年随访数据更新结果：年事件率伊马替尼治疗组,DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.,第8年时的预估EFS=81%在第8年时有1例患者进展至AP/BC，2例患者出现与CML不相关的死亡第8年时未进展至AP/BC率=92%,IRIS8-年随访数据更新结果：总生存（意向性治疗）伊马替尼治疗组,DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.,自随机分组开始的时间（月）,生存：与CML相关死亡,总生存,存活率（%）,各指南均将伊马替尼作为初诊CML患者治疗的一线选择,1.NCCN2.ELN3.中国慢粒指南,小结,伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程，预估长生存达到19年CML慢性期首选伊马替尼治疗，初始治疗剂量400mg/天,伊马替尼一线治疗耐药或不耐受,第二部分,IRIS研究*中约一半患者终止治疗,随机伊马替尼治疗(n=553;100%),终止伊马替尼治疗*(n=249;45%),仍接受伊马替尼治疗(n=304;55%),因有效性(n=77;13.9%),其它(n=142;26%),*8年随访数据,*Patientsmayhavecontinuedimatiniboffstudy.DeiningerM,etal.ASH2009;PosterPresentation1126.,约15%的患者在伊马替尼治疗中产生耐药,DrukerB,etal.NEJM.2019;355:2408-2417.RadichJ,etal.Haematologica.2019;93（s1）:55.SaglioG,etal.JClinOncol.2019;26（15s）:387s.,15%,IRIS5年随访,患者百分比（%）,伊马替尼治疗,伊马替尼耐药,85%,7%,8%,CML慢性期伊马替尼一线治疗的总体疗效评价,2009欧洲白血病专家组推荐,BaccaraniM,etal.2009;27(35):6041-6051.,*CCA：克隆性染色体异常。,17,未达到治疗目标的患者依然存在疾病进展风险,IRIS研究7年随访数据显示，接受伊马替尼治疗未获得满意疗效的患者疾病进展的风险更高如果患者进展至加速/急变期，则中位生存时间仅1-2年,OBrienSG,etal.Blood.2019;112(11):Abstract186.CortesJE,etal.Cancer.2019;106(6):1306-1315.,约50%的患者未达到治疗目标,18,伊马替尼治疗不耐受导致CML患者中断治疗,IRIS研究显示，伊马替尼治疗不良事件常见，导致患者中断治疗,IRIS研究中报告的常见不良事件包括：,DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):Abstract1126.DrukerBJ,etal.NEnglJMed.2019;355(23):2408-2417.,19,Bcr-Abl仍是CML疾病进展的关键靶点,Al-AliHK,HeinrichM,LangeT,etal.HematolJ.2019;5:55-60.ShahNP,NicollJM,NagarB,etal.CancerCell.2019;2:117-125.DeiningerM,BuchdungerE,DrukerBJ.Blood.2019;105:2640-2653.,伊马替尼成功治疗CML患者，证实了Bcr-Abl是CML的确切病因以及关键驱动因素对于慢性期或加速期CML患者而言，治疗反应的丧失或耐药90%是由Bcr-Abl重新激活所引起在接受伊马替尼治疗后出现疾病进展患者中，仅有小部分患者（10%）可能是由于除Bcr-Abl的重新激活之外的其他遗传学或分子学事件所致,伊马替尼耐药原因分析,突变影响程度或有不同涉及约50%患者基因扩增或蛋白过度表达涉及约7-10%患者,SRC家族激酶细胞药理学其他通路Wnt,notchAutocrinefactors,CourtesyofM.Talpaz,MD.,BCR-ABL依赖:,BCR-ABL非依赖:,22,临床上使用伊马替尼比二代TKI更容易出现突变,与伊马替尼相比，二代TKI相关的突变类型少，显示潜在的优势3,4,1.ApperleyJ.LancetOncol2019;8:1018292.BranfordS,etal.Blood2009;114:542635,3.vonBubnoffN,etal.Blood2019;108:1328334.BradeenHA,etal.Blood2019;108:23328,伊马替尼耐药发生率随疾病进展而升高,LahayeT,RiehmB,BergerU,etal.Cancer.2019;103:1659-1669,最大程度的抑制BCR-ABL降低疾病进展的风险,一线使用伊马替尼治疗，如果应答延迟会增加疾病进展的风险1BCR-ABL推动CML疾病的进展2BCR-ABL表达增加会导致CML疾病进展3CML细胞中,BCR-ABL刺激细胞增殖、DNA破坏等导致了基因不稳定性,体现在:克隆演变4BCR-ABL基因增殖2BCR-ABL激酶域突变5BCR-ABL在疾病进展所起的重要作用提示：尽早极大降低BCR-ABL（+）肿瘤细胞水平，能取得最佳的治疗效果2,4.CortesJ,etal.HematolOncolClinNorthAm2019;18:671845.SoveriniS,etal.JClinOncol2019;23:41009,1.Quintas-CardamaA,etal.Blood2009;113:6315212.HehlmannR,etal.Haematologica2019;93:176517693.BarnesD,etal.CancerRes2019;65:89129,CML中国指南伊马替尼耐药或不耐受的治疗方案,3月：未达到完全血液学反应(CHR)6月：未达到细胞遗传学反应(CyR)12月：未获得部分细胞遗传学反应(PCyR)18月：未获得完全细胞遗传学反应(CCyR)治疗任何时期：血液学复发(CHR丧失)丧失获得的细胞遗传学反应（CCyR）出现BCR-ABL激酶突变出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异常,评估依从性评价药物相互作用考虑突变分析,更换二代TKISCT评估临床试验,CML患者的二线治疗：选择第二代酪氨酸激酶抑制剂,第三部分,欧洲白血病网（ELN）最新推荐,对于伊马替尼400mg/d初始治疗失败的患者，推荐采用第二代TKI抑制剂治疗；伊马替尼400mg/d初始治疗失败的定义：3个月未达到CHR6个月未达到CyR12个月未达到PCyR18个月未达到CCyR任何时间,丢失之前达到的CCyR或CHR疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变,NCCN最新版治疗指南推荐,对于伊马替尼400mg/d初始治疗患者，出现以下事件推荐患者接受第二代TKI抑制剂治疗：3个月未达到血液学反应或者血液学复发6个月未达到CyR12个月未达到PCyR或者细胞遗传学复发18个月未达到CCyR或者细胞遗传学复发,什么时候换二代TKI抑制剂,慢性期,加速期,急变期,二代TKI抑制剂,伊马替尼,慢性期失败:12个月没有达到PCyR失去曾经获得的CCyR或CHR,二代TKI抑制剂,替换第二代酪氨酸激酶抑制剂：必须解释的两个问题,为什么12个月必须达到PCyR?伊马替尼治疗中失去曾经获得的CCyR或CHR的危险性,必须解释的两个问题,为什么12个月必须达到PCyR?伊马替尼治疗中失去曾经获得的CCyR或CHR的危险性,DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.,IRIS8-年随访数据更新在第12个月获得PCyR与未获得PCyR的患者的比较,在12个月获得PCyR的患者中约有80%的患者随后获得CCyR在12个月获得PCyR的患者在今后更易获得稳定的CCyR，而非出现事件在12个月时未获得PCyR的患者以后发生事件的机率明显增加，而且累计的CCyR率仅为24%,1009080706050403020100,1009080706050403020100,12个月未PCyR的患者，仅36%的患者在60个月时获得CCyR,BaccaraniM,etal:PresentedatASH2019.Poster#2138.,自随机分组开始的时间（月）,获得CCyR的患者百分比（%）,36%,必须解释的两个问题,为什么12个月必须达到PCyR?伊马替尼治疗中失去曾经获得的CCyR或CHR的危险性,IRIS6年：失败高发于治疗的最初3年,HochhausA.etal,Blood.2019;110,11.Abstract25.ASH2019OralPresentation,1st,2nd,3rd,4th,5th,6th,年发生率（%）,年,IRIS7年：最初3年发生事件患者的中位生存,生存率（%）,随机化接受伊马替尼治疗的所有患者7年OS为OS86%最初3年发生事件（不包括死亡）的患者第7年的OS为43%,43%,自研究治疗出现事件的时间（月）,StephenGOBrien.etal,Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2019;112:Abstract#186.,两个问题的解答,为什么12个月必须达到PCyR?12个月达到PCyR的患者，以后更容易获得稳定的CCyR12个月没有达到PCyR的患者，以后获得CCyR的机会很小，而疾病进展的风险很高伊马替尼治疗中失去曾经获得的CCyR或CHR的危险性一旦患者出现此类事件，生存率下降一倍,CML患者的二线治疗选择1尼洛替尼疗效,第四部分,尼洛替尼（达希纳）第二代酪氨酸激酶抑制剂,OHareTetal.CancerCell.2019;7:117-119.WeisbergEetal.CancerCell.2019;7:129-141.TasignaSummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:Novartis;2019.,尼洛替尼（达希纳）的分子结构是在伊马替尼的基础上进行了改进，以便优化与ATP结构域的结合尼洛替尼（达希纳）对ATP结构域要求没有伊马替尼严格，更具“柔韧性”，因此与其结合更紧密，可以克服对伊马替尼耐药的基因突变,在一定浓度范围内（10%,Patientsatrisk,325,228,12,24,36,48,60,72,月,0,0,20,40,60,80,100,无进展比例（%）,3,64%,26%,全部患者,P10%,CA180-034研究6年随访结果,施达赛快速强效，3个月59%的患者BCR-ABL水平降至10%以下,探索性分析：3个月BCR-ABL水平作为生存率的基线因素的作用,a数据未公布,Patientsatrisk10%10%,月,0,20,40,60,80,100,无进展生存率（%）,0,20,40,60,80,100,生存率（%）,64%,26%,83%,59%,P10%,CA180-034研究6年随访结果,在3个月达到BCR-ABL10%患者的PFS显著高于较未达到的患者，且该因素与基线基因突变a、部分细胞学缓解a和完全血液学缓解a因素无关。,月,小结：,CML最佳的疗效取决于早期最强而有效的治疗施达赛是唯一拥有长达6年随访数据(CP-CML)的二代TKI100mgQD因疗效持久且不良反应少作为CP-CML的推荐剂量，其6年OS为71%，PFS为49%探索性分析发现施达赛治疗伊马替尼耐药/不耐受患者快速强效:3个月时59%患者BCR-ABL水平10%，而早期较好的分子学反应同样预示更好的预后,76,CML患者的二线治疗：如何选择第二代酪氨酸激酶抑制剂,第六部分,78,二代TKI的合理选择,二代TKI：尼洛替尼,DeiningerMWN,etal.PharmacolRev.2019;55:401-423.KellyK,etal.TargOncol.2009;4(2):99-105.,伊马替尼和尼洛替尼与7个靶点结合,Bcr-Abl是唯一被证实的CML慢性期的治疗靶点尼洛替尼优先抑制Bcr-Abl，并且与其非活化构象结合，获得疗效的同时，非靶向不良事件发生率低,79,达沙替尼与50个靶点结合，导致更多不良事件达沙替尼优先抑制Src最初作为一种免疫抑制剂设计Src仅在CML急变期发挥作用更易导致非靶向不良事件的发生,Quintas-CardamaA,KantarjianH,CortesJ.NatRevDrugDiscov.2019;6(10):834-848.KellyK,etal.Targetoncol.2009;4(2):99-105.,GilesFJ,etal.Leukemia.2009;23(10);1698-1707.Quintas-CardamaA,etal.JClinOncol.2019;25:3908-14.SillaberC,etal.EurJClinInvest.2009;39(12):,1098-1109.OHareT,etal.CancerRes.2019;65(11):4500-4505,80,二代TKI：达沙替尼,强效抑制BCR-ABL水平（体外研究）,81,在体外，达沙替尼抑制未突变BCR-ABL融合基因的作用比伊马替尼强325倍，比尼洛替尼强16倍,IC50=中值抑制浓度,OHareT,etal.CancerRes2019;65:4500-5,BMSPrivilegedandConfidentialInformation.ForInternalPurposesOnly,82,施达赛抗BCR-ABL突变有广泛性,BranfordS,etal.Blood2009;114:542635,根据达沙替尼或尼洛替尼敏感性现有的临床和临床前数据对在同一种制度下伊马替尼治疗后BCR-ABL融合基因突变的检测达进行分类,CML或Ph+ALL所有分期伊马替尼治疗后突变检测(n=386),施达赛除T315I、F317L突变之外都敏感，且F317L发生率低尼洛替尼对常见的E255K/V、Y253F/H突变都不敏感,83,耐药患者BCR-ABL激酶突变位点和频率,1.AdaptedfromDeiningerM.ExperimentalHematology.2019;35:144154,NCCN指南推荐的二代TKI不敏感突变,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v22019.,84,二代TKI作用机制及依从性对比,85,SPRYCEL(dasatinib)FullPrescribingInformation.Bristol-MyersSquibb.NCCNCMLguideline2019.V23.Tasigna(nilotinib)FullPrescribingInformation.Novartis.,二代TKI用于CML一线治疗的研究简介,R.A.Larson,P.D.leCoutre,J.Reiffers,etal.JClinOncol28:15s,2019(suppl;abstr6501).KantarjianH,etal.NEnglJMed.E-pubaheadofprint5June.2019.,两项研究患者特征及风险人群相似,R.A.Larson,P.D.leCoutre,J.Reiffers,etal.JClinOncol28:15s,2019(suppl;abstr6501).KantarjianH,etal.NEnglJMed.E-pubaheadofprint5June.2019.,两项临床试验的研究终点,IS：国际量表RT-PCR：实时聚合酶链反应,R.A.Larson,P.D.leCoutre,J.Reiffers,etal.JClinOncol28:15s,2019(suppl;abstr6501).KantarjianH,etal.NEnglJMed.E-pubaheadofprint5June.2019.,71%,P0.0001,67%,P0.0001,44%,24个月内,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,自随机化分配开始的时间（月）,55%,P0.0001,51%,P0.0001,27%,12个月内,24%-28%,23%-27%,ENESTnd主要研究终点MMR对比,ENESTnd研究24个月更新数据,数据截止日期：2019年8月20日,获得MMR的患者（%）,HughesTP,etal.blood.2019；116(21):94-95.(Abstract207),CCyR累积发生率,24个月内,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,12个月内,CCyR率（%）,80%，P0.0001,78%，P217达到CR中位时间（天）192024,伊马替尼+Hyper-CVAD化疗：治疗反应,ThomasDA,etal.Blood.2019;103:4396-4407.,伊马替尼+Hyper-CVAD化疗：缓解持续时间,ThomasDA,etal.Blood.2019;103:4396-4407.,伊马替尼+Hyper-CVAD化疗：OS,ThomasDA,etal.Blood.2019;103:4396-4407.,Imatinib+H-CVADH-CVADVAD参数(n=20)(n=50)(n=31)百分比FUO（不明原因发热）254122感染313617菌血症246肺炎151813真菌感染523其他5103,伊马替尼+Hyper-CVAD化疗：安全性,ThomasDA,etal.Blood.2019;103:4396-4407.,LillyMB,OttmannOG,ShahNP,etal.AmJHematol.2019;85(3):164-70.,随访2年时,注：达沙替尼治疗Ph+ALL适应症是用于既往治疗失败或不耐受的成人Ph+ALL治疗,达沙替尼治疗既往伊马替尼治疗失败的Ph+ALL患者,140mgQDvs70mgBID,达沙替尼治疗成人Ph+ALL治疗的标准剂量70mgbid,达沙替尼治疗初诊Ph+ALL患者获得的CR率与伊马替尼相当,FarhadRavandi,DeborahAThomas,SusanOBrien,etal.DynamicsofMinimalResidualLeukemiaAfterCombinationsoftheHyperCVADRegimenwithImatiniborDasatinibInPatientswithPhiladelphia-ChromosomePositiveAcuteLymphoblasticLeukemia.2019ASH.Abstract2127.,Ph+ALL患者接受达沙替尼联合hyperCVAD治疗获得的CR率与伊马替尼联合方案相当,（N=54）,（N=42）,达沙替尼联合hyperCVAD治疗初诊Ph+ALL患者的2年OS与伊马替尼相当,1.ThomasDA,KantarjianHM,CortesJ,etal.OutcomeafterfrontlinetherapywiththeHyper-CVADandimatinibmesylateregimenforadultswithdenovoorminimallytreatedPhiladelphiachromosome(Ph)positiveacutelymphoblasticleukemia(ALL)Abstract.Blood.2019;112:1008.2.FarhadRavandi,SusanOBrien,DeborahThomas,etal.Firstreportofphase2studyofdasatinibwithhyper-CVADforthefrontlinetreatmentofpatientswithPhiladelphiachromosome-positive(Ph+)acutelymphoblasticleukemia.Blood.2019;116(12):2070-7.,伊马替尼联合hyperCVAD1,达沙替尼联合hyperCVAD2,进行SCT,未进行SCT,2年OS率（%）,但达沙替尼70mgBID增加了胸腔积液的发生率,发生率（%）,P=0.207,P=0.115,LillyMB,OttmannOG,ShahNP,etal.AmJHematol.2019;85(3):164-70.,尽管减量到100mgQD能降低胸腔积液发生,但达沙替尼治疗初诊Ph+ALL感染发生依然很高,FarhadRavandi,DeborahAThomas,SusanOBrien,etal.DynamicsofMinimalResidualLeukemiaAfterCombinationsoftheHyperCVADRegimenwithImatiniborDasatinibInPatientswithPhi