超敏反应安.ppt

1,免疫病理学,免疫应答具有二重性免疫病理研究的内容抗感染免疫肿瘤免疫移植免疫超敏反应自身免疫和自身免疫病免疫缺陷病理情况下的免疫系统,免疫防御,免疫监视,生理应答,免疫过强,对自身抗原应答,免疫缺如,第十三章超敏反应Hypersensitivity,本章学习要求,掌握：超敏反应的概念及分型；各型超敏反应的发生机制；型超敏反应的防治原则。熟悉：常见的各型超敏反应性疾病。了解：型超敏反应的变应原。,适应性免疫,固有免疫,Ag机体,吞噬细胞、补体等,Ab致敏T,正常反应：清除Ag，保护机体异常反应：功能紊乱组织损伤,再次,超敏反应,致敏阶段发敏阶段,超敏反应的本质是适应性免疫应答，因此遵循免疫应答的规律：具有特异性、记忆性，有初次应答和再次应答。,概述,概述,一、定义超敏反应（hypersensitivity），又称变态反应（allergy)：机体接受某些抗原刺激后，再次接触相同抗原时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。,二、分型型超敏反应速发型超敏反应型超敏反应细胞毒型或细胞溶解型型超敏反应免疫复合物型或血管炎型型超敏反应迟发型超敏反应,第一节型超敏反应（过敏反应anaphylaxis）,特点1.发生快，消退也快2.通常出现功能紊乱，少有组织损伤3.具有明显个体差异和遗传背景4.由特异性IgE抗体介导1921年，对鱼过敏的Kustner将自己的血清注射给不过敏的同事Prauznite的皮内，使Prauznite也对鱼过敏了，证明速发型超敏反应能被动转移，这即P-K试验。,一、参与I型超敏反应的主要成分和细胞,1、变应原及其特征变应原（allergen)能够选择性诱导机体产生特异性IgE抗体引起过敏反应的抗原性物质。特点：天然变应原多为1020kD的可溶性蛋白质抗原药物/化学物质为抗原表位，本身无免疫原性,常见变应原：1.动物性抗原（1）食物：牛奶、鸡蛋、鱼虾、蟹贝等（2）动物免疫血清（3）动物皮屑、毛、羽；昆虫或其毒液；尘螨或其排泄物2.植物性抗原：花粉颗粒3.微生物抗原：真菌或其孢子,4.酶类物质：半胱氨酸蛋白酶呼吸道过敏反应枯草杆菌蛋白酶过敏性哮喘磷脂酶A2局部/全身过敏反应5.药物/化学物质青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘化合物等6.生活垃圾各类抗原的混合物,2、变应素及其作用,1.变应素(allergin):引起型超敏反应的特异性IgE类抗体,2.产生：呼吸道、胃肠道粘膜固有层浆细胞产生，IL-4作用重要。3.作用亲细胞性抗体，与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面FcR结合，使机体处于致敏状态,变应原特异性CD4+Th2,产生,3、肥大细胞和嗜碱性粒细胞（1）来源与分布：均来自髓样干细胞前体肥大细胞结缔组织肥大细胞：皮下小血管周围粘膜肥大细胞：粘膜下层嗜碱性粒细胞外周血，量较少；可被招募到超敏反应部位,（2）生物特性：两者相似表面具高亲和性FcR胞质内含有嗜碱性颗粒释放的生物活性介质FcR结构：1配体结合链1介导信号传导，C端含一个ITAM2二聚体，介导信号传导，C端各含一个ITAM,4、嗜酸性粒细胞来源：骨髓造血干细胞分布：呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜组织中为主；少量：血循环表面受体：激活前无高亲和性FcR，脱颗粒临界阈高激活后表达高亲和性FcR，CR1、FcR表达脱颗粒临界阈CKs嗜酸性粒细胞高亲和性FcR脱颗粒临界阈脱颗粒，CR1、FcR表达生物活性介质释放,（四）嗜酸性粒细胞释放的生物活性介质颗粒蛋白和酶类物质：具有毒性作用嗜酸性粒细胞阳离子蛋白，主要碱性蛋白嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素嗜酸性粒细胞过氧化物酶嗜酸性粒细胞胶原酶与肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放的类似介质LTs、PAF,机体因素（过敏体质）特应性个体：对某些抗原易产生IgE抗体引发过敏反应的患者免疫功能异常CKs产生异常：IL-4IgEIFN-不足Th2IgEFcR表达Ts功能B功能亢进，IgE数-数十倍SIgA不足/缺乏局部炎症通透性变应原易进入诱导IgE产生,机体因素（过敏体质）生理功能异常胆碱能神经应答性：胆碱酯酶少量胆碱使平滑肌痉挛腺苷环化酶活性：cAMP易脱颗粒组胺酶/激肽酶少/活性低组胺、激肽堆积代谢异常：磺胺类乙酰化：排出体外羟化：易与蛋白结合而致敏,二、发生过程和发生机制,（一）致敏阶段从变应原进入机体IgE与细胞表面相应FcR结合止致敏靶细胞：结合特异性IgE的肥大细胞、嗜碱性粒细胞（致敏状态）。维持时间：数月甚至更长，如长期不接触变应原，致敏状态可逐渐消失。,（二）激发阶段再次进入的变应原与致敏靶细胞表面IgE特异性结合，使之脱颗粒释放生物活性介质。膜表面FcR交联触发致敏靶细胞脱颗粒、释放生物活性介质的关键。多价变应原致敏靶细胞表面两个/FcR交联两个以上相邻IgE结合,释放、合成生物活性介质致敏靶细胞表面FcR交联链C端ITAM磷酸化蛋白酪氨酸激酶（PTK）Syk、Fyn活化两条途径脱颗粒合成新介质释放生物活性介质,脱颗粒：组胺、激肽原酶、ECF-A合成新介质丝裂原激活蛋白激酶活化+Ca2+羟基化磷脂膜磷脂胆碱（PC）磷脂酶A2活化Lyso-PAF花生四烯酸乙酰转移酶PAF环氧合酶途径脂氧合酶途径前列腺素PGD2白三烯LTs,参与型超敏反应的介质1、作用方式趋化剂：NCF（N）、ECF-A（Eo）、LTB4（M、Ba）炎性活化剂：组胺、PAF、激肽原酶血管舒张、水肿、组织损伤致痉剂：组胺、PGD2、LTC4、LTD4平滑肌痉挛,参与型超敏反应的介质2、共同生物学效应（1）小血管扩张，血管通透性增高少量累及：充血、水肿、荨麻疹大量累及：有效血容量，血压，休克甚至死亡（2）平滑肌收缩支气管平滑肌痉挛：哮喘、呼吸困难肠道平滑肌痉挛：恶心、呕吐、腹痛、腹泻子宫平滑肌痉挛：流产（3）腺体分泌,（三）效应阶段生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应的阶段。类型：根据效应发生的快慢和持续即刻/早期相反应发生时期：接触变应原后，数秒内发生，可持续数小时。生物介质：颗粒内预先形成储备的介质,晚期相反应发生时期：变应原刺激后612h发生，可持续数天。生物介质：新合成的脂类介质,（一）全身性过敏反应1、药物性过敏性休克青霉素（最常见）、头孢菌素、链霉素、普鲁卡因变应原（免疫原）：青霉素其降解产物与组织蛋白结合而形成2、血清过敏性休克：破伤风抗毒素,三、临床常见的I型超敏反应性疾病,青霉素过敏症发病机制,青霉噻唑醛酸青霉烯酸,肥大细胞嗜碱性粒细胞,-IgE,-组织蛋白IgE,青霉素（半Ag）初次机体,再次,FcR交联,脱颗粒过敏症,（二）呼吸道过敏反应,变应原：花粉、尘螨、真菌、毛屑或呼吸道病原微生物常见疾病：过敏性鼻炎过敏性哮喘早期相反应：发生快、消失也快；晚期相反应：发生慢、持续时间长，局部嗜酸性、嗜中性粒细胞浸润为主的炎症反应。,（三）消化道过敏反应,变应原：鱼、虾、蟹、蛋、奶等常见疾病：过敏性胃肠炎恶心、呕吐、腹痛、腹泻，重者过敏性休克。,（四）皮肤过敏反应,变应原：药物、食物、肠道寄生虫，或冷热刺激等常见疾病：荨麻疹urticaria，特应性皮炎（湿疹），血管性水肿angioedema,四、I型超敏反应防治原则,(一）查明变应原1、变应原皮肤试验目的：查明变应原，避免接触，以预防型超敏反应。方法：可疑变应原稀释后，取0.1ml在前臂内侧皮内注射，1520分钟后观察结果局部皮肤：红晕、风团直径1cm为阳性2、血清总IgE检测对鉴别是否罹患型超敏反应性疾病有重要意义3、血清特异性IgE检测确定患者对何种变应原过敏具有重要诊断意义,（二）脱敏治疗异种免疫血清脱敏疗法用途：抗毒素皮试阳性又必须使用时方法：小剂量、短间隔（2030分钟）、多次注射原理：变应原-有限致敏靶细胞脱颗粒活性介质小量少少少及时被破坏无症状少量多次致敏细胞分期分批脱敏暂时全部脱敏大量注射不致发病,特异性变应原脱敏疗法（减敏疗法）用途：对于已查明而难以避免接触的变应原方法：小剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射原理：可能与下列机制相关：改变变应原进入途径，诱导产生特异性IgG，使IgE应答下降；特异性IgG（封闭Ab）阻断/影响IgE与变应原作用,（三）药物防治,抑制介质合成和释放的药物阿司匹林为环氧合酶抑制剂，可抑制前列素等介质的生成。色甘酸二钠可稳定细胞膜，阻止脱颗粒和释放活性介质。肾上腺素和异丙肾上腺素可激活腺苷酸环化酶，使胞内Camp增高，稳定细胞膜。介质拮抗药苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等抗组胺药，通过竞争性结合组胺受体而发挥作用改善效应器官反应性药物肾上腺素不仅解除支气管痉挛，而且使外周毛细管收缩升高血压，因此用于急救,型超敏反应：由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体、吞噬细胞、NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫应答。,第二节型超敏反应,一、型超敏反应的发生机制,（一）靶细胞及其表面抗原1.机体细胞上固有的抗原成分同种异型抗原，如ABO血型抗原、Rh抗原和HLA抗原。外源性抗原与正常组织之间具有的共同抗原。改变的自身细胞和组织成分，某些自身抗原在感染和外界理化因素（如辐射、热、化学制剂）作用下，经修饰成为“非己”抗原。2、结合在自身组织细胞上的外来Ag药物抗原表位，可溶性Ag-Ab,靶细胞：血细胞、肺基底膜和毛细管基底膜等,（二）抗体介导的靶细胞损伤机制1.参与的抗体：IgG、IgM2.靶细胞损伤机制：激活补体：膜攻击复合物作用，补体调理作用ADCC调理吞噬特殊型超敏反应机制：靶细胞功能紊乱,D、,47,型超敏反应的特点,1.Ag位于细胞表面2.参加的Ab主要为IgG,IgM，Ag-Ab在靶细胞表面结合3.需补体、吞噬细胞及其它杀伤细胞参与4.结果：细胞溶解，裂解,二、临床常见的型超敏反应性疾病,1.输血反应ABO血型不合体内有天然血型抗体（IgM）2.新生儿溶血症原因：母子间ABO血型不合或Rh血型不合机制：,Rh血型不合,母亲（Rh-）输血流产（Rh+）分娩第一胎（Rh+）刺激母体免疫系统产生抗Rh抗体再次妊娠Rh+胎儿母体Rh抗体通过胎盘进入胎儿体内与胎儿RBC结合型超敏反应流产/新生儿溶血症,Rh血型不合新生儿溶血症特点：白种人Rh+血型约占85%，黄种人约占98%发生在母亲为Rh阴性，父亲和胎儿为Rh阳性血清中无天然抗Rh抗体，需经过致敏Rh血型不合新生儿溶血症预防：产后72h内给母体注射Rh抗体及时清除Rh+RBC，防止母体致敏有效预防再次妊娠发生新生儿溶血症,母胎ABO血型不合母O型，胎儿A/B型胎儿A/B抗原进入母体产生IgG型抗体，可通过胎盘，但经过血清和其他组织存在的A/B抗原能吸附一些IgG型抗体。溶血发生率高但症状轻,自身免疫性溶血性贫血各种因素致使红细胞的表面成分改变，产生抗RBC自身抗体药物过敏性血细胞减少症药物抗原表位组织蛋白刺激产生抗体抗体与药物结合的血细胞相互作用抗体-药物，吸附在血细胞表面,5.肺出血-肾炎综合征（Goodpasturesyndrome）6.甲状腺功能亢进（Graves病）一种特殊的型超敏反应，即抗体刺激型超敏反应。患者血清中含有一种抗甲状腺刺激素（thyroidstimulatinghormone,TSH）受体的自身免疫性IgG抗体，与TSH受体结合，可模拟TSH作用，刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素，引起甲状腺功能亢进，但不破坏甲状腺细胞。,第三节型超敏反应,由中分子可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。,（一）中分子可溶性免疫复合物形成,形成是正常现象，形成利于清除抗原性物质。类型：大分子不溶性，在局部被单核-巨噬细胞吞噬、清除中分子可溶性，经血循环到达肝、脾时可被巨噬细胞吞噬清除。只有其长期存在于血循环中，才有可能沉积致病；小分子可溶性、难以沉积，易从肾脏滤过排除影响大小的因素抗原的性质；抗体的性质；抗原抗体的比例。,一、型超敏反应的发生机制,IC大小与抗原、抗体浓度比例的关系,抗原/抗体过剩,抗原/抗体略多,（二）中分子可溶性免疫复合物形成导致血管通透性增强1、吞噬细胞功能低下或补体成分缺陷不能及时清除循环免疫复合物，使中分子IC持续存在2、血管活性胺类物质的作用（IC）活化血小板，（补体激活后）活化肥大细胞等释放血管内皮细胞间隙增加，通透性增高，利于IC沉积3、局部解剖和血液动力学因素的作用沉积部位特点血压较高的毛细血管迂回处。血管迂回曲折，血流缓慢且易产生漩涡；血压高可促进IC沉积如：肾小球基底膜、关节滑膜等处,（三）免疫复合物沉积后引起的组织损伤补体系统的作用补体经经典途径被激活后，释放过敏毒素（C3a、C5a），引起肥大细胞脱颗粒、释放血管胺活性物质；释放趋化因子吸引大量的中性粒细胞聚集。中性粒细胞的作用中性粒细胞浸润是病理组织学的主要特征之一。释放大量的溶酶体酶，如蛋白水解酶、激肽原酶、阳离子蛋白等，介导氧化反应和释放一氧化氮，造成组织损伤和加强炎症反应。血小板的作用C3b使血小板活化，产生5羟色胺，使血管通透性增加，使血小板凝集形成血栓，从而造成局部组织缺血，进一步加重局部的损伤。,型超敏反应的特点1.免疫复合物形成于血循环中；2.参加的Ab为IgG（主要）、IgM；3.必须有补体参加；4.引起以中性粒细胞浸润为主的炎症（组织损伤）。,二、临床常见的型超敏反应性疾病,（一）局部免疫复合物病1.Arthus反应1-2周现象：马血清皮下反复注射再次注射马血清注射局部：红肿、出血、坏死等性质：实验性局部型超敏反应2.类Arthus反应现象：见于胰岛素依赖性糖尿病；超敏反应性肺炎,（二）全身性免疫复合物病1.血清病serumsickness现象：初次注射（大量）抗毒素（马血清）12周后发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛、一过性蛋白尿等机制：由于体内抗体（抗抗毒素抗体）已产生，但抗原（抗毒素）尚未完全排除，二者结合形成中分子免疫复合物，沉积而致病。类似反应：应用大剂量青霉素、磺胺等药物也可引起。,2.链球菌感染后肾小球肾炎一般常见于A族溶血性链球菌感染后23周，产生的抗链球菌抗体与链球菌可溶性抗原M蛋白结合形成IC沉积在肾小球基底膜，激活补体，破坏肾小球基底膜，临床上出现尿频、尿急、蛋白尿、血尿等急性肾小球肾炎症状。,3.类风湿性关节炎rheumatoidarthritis发病机制尚不清楚，可能由于病原微生物感染致使自身IgG的结构改变，而刺激产生IgM类抗IgG抗体（称类风湿因子rheumatoidfactor），反复产生的自身抗体与变性的自身IgG结合形成IC,沉积于关节滑膜，引起关节炎。,4.系统性红斑狼疮systemiclupuserythematosis,SLE体内持续出现的核抗原和抗核抗体复合物，反复沉积于皮肤、肾小球、关节和其它部位的血管壁，引起多个脏器的损伤。,第四节型超敏反应,概念：型超敏反应是由T细胞与相应抗原作用，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。其本质是细胞免疫。由于此型反应一般在再次接触抗原后4872小时发生，故称迟发型超敏反应（delayedtypehypersensitivity，DTH）。型超敏反应的发生机制与抗体和补体无关。,IV型超敏反应的发生机制,（一）抗原与效应T细胞的形成1.抗原：胞内寄生微生物、寄生虫、化学物质（抗原被APC处理抗原肽：MHC-/复合物形