靶点胃癌.ppt

胃癌靶向治疗新进展,2019,肿瘤生长的关键机制,HanahanD,etal.Cell.2019Mar4;144(5):646-74.,胃癌治疗靶点与靶向药物,WorldJGastroenterol2019;20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,晚期胃癌患者的中位生存期(月),NEnglJMed2019;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.BangYJ,etal.Lancet2019;376:687-697.,靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升,1年,由于靶向治疗的普及，2019年NCCN指南在描述中将“化疗”变更为“全身治疗”,靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2019年NCCN指南更是废弃“化疗”或“全身化疗”的说法全部替代为“全身治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗,2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代,BangYJ,etal.Lancet.2019;376(9742):687-97.,ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。,目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究,Ramucirumab在2019年成为纳入NCCN指南的第二种靶向治疗药物,CharlesS,etal.Lancet2019;383:3139.WilkeH,etal.JClinOncol2019;32(3_suppl):AbstractLBA7.,抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果2019年开始NCCN指南将ramucirumab紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案,REGARD研究RAM单药显著延长OS达1.4个月,CharlesS,etal.Lancet2019;383:3139.,从随机开始时间（月）,41.8%,31.6%,17.6%,11.8%,mOS：RAMvs.安慰剂5.2个月vs.3.8个月OS显著延长1.4个月,一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家，119个中心进行，时间2009年10月6日至2019年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OS,RAINBOW研究RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月,WilkeH,etal.JClinOncol2019;32(3_suppl):AbstractLBA7.,ORR,p=0.0001,月,HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169,HR：0.635（0.536-0.752）p0.0001,p0.0001,延长超过2个月,一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2019年12月2019年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS,胃癌靶向治疗的III期临床研究,*HER2阳性:IHC3+或FISH+,内容,内容,RAINBOW：国际、III期、双盲临床研究，Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效年龄亚组分析,RAINBOW:Aglobal,phase3,double-blindstudyoframucirumab(RAM)pluspaclitaxel(PTX)versusplacebo(PL)plusPTXinthetreatmentofadvancedgastricandgastroesophagealjunction(GEJ)adenocarcinomafollowingdiseaseprogressiononfirst-lineplatinum-andfluoropyrimidine-containingcombinationtherapyAnage-groupanalysis.,KeiMuro,etal.2019ASCOGIAbs11,胃癌治疗靶点与靶向药物,WorldJGastroenterol2019;20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,SunitinibsorafenibRegorafenib,研究设计,主要终点：OS次要终点：PFS、ORR和安全性,KeiMuro,etal.2019ASCOGIAbs11,研究结果（按不同年龄组进行比较）,KeiMuro,etal.2019ASCOGIAbs11,安全性：3级不良事件,KeiMuro,etal.2019ASCOGIAbs11,两个年龄亚组中，RAM+PTX组的3级AE发生率均较高但从整体来看两个年龄亚组3级AE发生率相似,*仅3级,研究结论,RAM+PTX组较之PL+PTX组在两个年龄亚组中OS、PFS和ORR的改善均相似两个年龄亚组中，安全性相似，尽管65岁亚组中，3级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率相对较高,KeiMuro,etal.2019ASCOGIAbs11,阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究来自中国的突破性研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个,主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性,R,ASCO2019.Abstract#4003,胃癌治疗靶点与靶向药物,WorldJGastroenterol2019;20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,SunitinibsorafenibRegorafenib,在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间,+CensoredLogrankP=0.0149,阿帕替尼-安慰剂,存活率,总生存期（月）,FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149),FAS集：全分析方案集,ASCO2019.Abstract#4003,在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间,存活率,总生存期（月）,PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）,PPS集：符合方案集,ASCO2019.Abstract#4003,在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间,存活率,无疾病进展期（月）,FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）,FAS集：全分析方案集,ASCO2019.Abstract#4003,在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间,存活率,无疾病进展期（月）,PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P0.0001）,PPS集：符合方案集,ASCO2019.Abstract#4003,阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组,*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例*疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例,ASCO2019.Abstract#4003,1-4级不良反应发生率,ASCO2019.Abstract#4003,3/4级不良反应发生率,ASCO2019.Abstract#4003,小结,艾坦（阿帕替尼）-精准强效，全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制。,瑞格非尼用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃间质瘤，一个国际、随机、安慰剂对照、III期临床研究（GRID）OS更新数据,Anupdatedoverallsurvivalanalysiswithcorrectionforprotocol-plannedcrossoveroftheinternational,phaseIII,randomized,placebo-controlledtrialofregorafenibinadvancedgastrointestinalstromaltumorsafterfailureofimatinibandsunitinib(GRID).,GeorgeD.Demetri,etal.2019ASCOGIAbs110,研究背景,GRID研究是一个随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究研究结果显示，与安慰剂相比，瑞格非尼能够显著改善GIST患者后线治疗PFS（HR0.27，95%CI0.19-0.39，p0.0001），但未观察到OS的显著改善（HR0.77，95%CI0.42-1.41，p=0.199）本次数据更新，旨在分析PBO组交叉至REG组后的OS,GeorgeD.Demetri,etal.2019ASCOGIAbs110,胃癌治疗靶点与靶向药物,WorldJGastroenterol2019;20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,SunitinibsorafenibRegorafenib,研究设计,主要终点：PFS次要终点：OS疾病进展后，经中心评估盲法，PBO组患者可交叉至REG组，同时揭盲,GeorgeD.Demetri,etal.2019ASCOGIAbs110,基线特征,GeorgeD.Demetri,etal.2019ASCOGIAbs110,OS更新（Crossover）,疾病进展后，PBO组55/66例（85）患者交叉至REG组REG组更新中位OS为17.4个月交叉后，经RPSFT分析，PBO组中位OS为8.6个月，HR0.39（95%CI0.26-0.58，p0.000001）；经IPE分析，PBO组中位OS为10.1个月，HR0.51（95%CI0.35-0.73，p=0.000119）,GeorgeD.Demetri,etal.2019ASCOGIAbs110,研究结论,GRID研究探索性分析发现，瑞格非尼能够改善GIST患者后线治疗OS至数据截止时，有22例患者仍在持续使用瑞格非尼治疗，这些患者的中位治疗时间已经超过了2年,内容,曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究（JACCROGC-06）,MulticenterphaseIIstudyoftrastuzumabwithS-1aloneinelderlypatientswithHER-2positiveadvancedgastriccancer(JACCROGC-06).,ToshikiMasuishi,etal.2019ASCOGIAbs106,胃癌治疗靶点与靶向药物,WorldJGastroenterol2019;20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究设计,S-1剂量根据BSA调整，D1-28：BSA1.25m2：80mg1.25m2BSA1.5m2：100mg1.5m2BSA：120mg曲妥珠单抗：6mg/kgD1D22（初始8mg/kg）,主要终点：ORR（统计学假设期望的ORR为35）次要终点：OS、PFS、TTP、安全性,ToshikiMasuishi,etal.2019ASCOGIAbs106,N=50,基线特征,ToshikiMasuishi,etal.2019ASCOGIAbs106,研究结果,ToshikiMasuishi,etal.2019ASCOGIAbs106,研究结论,研究达到主要重点，ORR为40，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益研究方案的安全性可管理，对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案后续结果（OS、PFS、TTP）将于2019年公布,ToshikiMasuishi,etal.2019ASCOGIAbs106,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析,Post-hocanalysesofoverallsurvival(OS)andprogression-freesurvival(PFS)intheTRIO-013/LOGiCtrialoflapatinib(L)incombinationwithcapecitabineplusoxaliplatin(CapeOx).,Yung-JueBang,etal.2019ASCOGIAbs133,胃癌治疗靶点与靶向药物,WorldJGastroenterol2019;20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究设计,主要终点：OS次要终点：PFS、安全性分层因素：既往是否接受辅助/新辅助化疗区域（亚洲、北美、其他）,OS结果：LAPvs.PBO=12.2vs.10.5个月HR0.91（0.73-1.12）p=0.3492虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，本研究旨在通过年龄及人群分析，寻找适合人群,Yung-JueBang,etal.2019ASCOGIAbs133,基线特征,Yung-JueBang,etal.2019ASCOGIAbs133,研究结果,无论哪个年龄组，亚洲人群接受LAP治疗的PFS及OS均有改善，其中小于60岁的患者改善最明显,Yung-JueBang,etal.2019ASCOGIAbs133,OS,PFS,亚洲,其他,亚洲,其他,不良事件,Yung-JueBang,etal.2019ASCOGIAbs133,研究结论,对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改善；对于其他地区患者，60岁人群存在OS及PFS的改善由于其他地区老年患者（60岁）的OS及PFS较低，影响了全组数据3/4级不良事件发生率在各组间并未出现显著改变可以考虑对于亚洲患者进行CapeOx联合LAP的相关研究,虽然拉帕替尼的研究为阴性结果但其他抗HER-2药物的研究仍然在进行中,JClinOncol31,2019(suppl;abstrLBA4001)JClinOncol32:2039-2049.AnnalsofOncology2019;4(4):/ct2/show/NCT01641939?term=NCT0164193920:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究背景,胃食管肿瘤（GEC）是常见疾病，每年约一百万新发病例，死亡率高1胃癌的MET过表达率约1322%2，3Onartuzumab是全人源化、单价抗MET抗体，可拮抗HGF的结合及受体的激活在前期的I期和II期研究中显示对GEC患者抗MET治疗有效5,6,胃癌患者中MET高表达VS低表达的总生存4,1.Bray.etal.IntJCancer2019;132:1133-452.Gavine,etal.MolOncol2019;9:323-333.Ha,etal.ModPathol2019;26:1632-414.Toiyama,etal.IntJCancer2019;130:2912-215.Moss,etal.ESMO20196.Catenacci,etal.CancerDiscovery2019;1:573-9,ManishA.Shah,etal.2019ASCOGIAbs2,研究方法,根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2iv,ManishA.Shah,etal.2019ASCOGIAbs2,MET的IHC评分（以50%为截点）,0,1+,2+,3+,同时进行了以90%为截点的探索性分析,ManishA.Shah,etal