（外科学专业论文）survivin、ki67及p53在gist中的表达及相关性研究.pdf

y 1 f 愀必磐 目录 一、摘要 中文论著摘要1 英文论著摘要2 二、英文缩略语”4 三、论文 前言“5刖舌：5 材料与方法”6 结果”8 讨论12 结论1 4 四、本研究创新性的自我评价15 五、参考文献l6 六、附录 综j 苤l8 在学期间科研成绩2 7 致谢2 8 个人简介2 9 中文结构式摘要 s u r v i v i n 、k i 6 7 及p 5 3 在胃肠道间质瘤中的表达 及相关性研究 目的 探讨s u r v i v i n 、k i 一6 7 以及p 5 3 在胃肠道间质瘤( g i s t ) 中的表达，及其与g i s t 临床病理学特征的关系。 方法 将1 0 4 例经术后病理证实为g i s t 的患者的实验材料按病理学类型、有无淋 巴结转移、n i h 分级以及粘膜受侵情况进行分组，应用免疫组织化学s p 法检测 s u r v i v i n 、k i 6 7 以及p 5 3 在g i s t 中的表达。 结果 1 0 4 例g i s t 的肿瘤组织中，s u r v i v i n 、k i 6 7 、p 5 3 的阳性表达率分别为6 7 3 ( 1 0 1 0 4 ) 、4 8 1 ( 5 0 1 0 4 ) 、6 6 3 ( 6 9 1 0 4 ) ，且其阳性表达率随着n i h 分 级的提高、转移的出现、以及黏膜受侵均有显著提高。s u r v i v i n 、k i 6 7 、p 5 3 三者 的之间的表达经s p e a r m a n 等级相关分析，s u r v i v i n 与虹6 7 的表达之间r 值为0 4 2 1 ， s u r v i v i n 与p 5 3 的表达之间r 值为0 2 4 1 ，k i - 6 7 与p 5 3 的表达r 值为0 4 4 1 ，且p 值 均小于0 0 5 ，有统计学意义，可见三者在g i s t 的阳性表达有明显的正相关。 结论 s u r v i v i n 、k i 6 7 、p 5 3 在胃肠道间质瘤的生长、侵润以及转移中起着重要的作 用，三者的阳性表达随着n i h 分级的提高、转移的出现、以及黏膜受侵均有显著 提高，三者可能协同表达作用于g i s t 中，其表达率的高低对判断g i s t 的性质具 有重要意义，为g i s t 诊断和危险度判定提供了重要依据 关键词 胃肠道间质瘤；s u r v i v i n ；k i 6 7 抗原；p 5 3 。 英文结构式摘要 e x p r e s s i o na n d c o r r e l a t i o no fs u r v i v i n ，k i - 6 7a n dp 5 3 i ng a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o r o b j e c t i v e t h r o u g hd e t e c t i n g t h e e x p r e s s i o n o f s u r v i v i n ，k i 6 7 a n d p 5 3g e n e i n g a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o r s ( g i s t s ) t od i s c u s st h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h e i r e x p r e s s i o na n dc l i n c o p a t h o l o g i c a lc h a r a c t e r i s t i c s m e t h o d s t h ep o s t o p e r a t i v ep a t h o l o g i c a ls e c t i o n so f10 4p a t i e n t sw h oa r ed i a g n o s e dg i s t a l ec l a s s i f i e d b yt h e i rp a t h o l o g i c a lt y p e s ，l y m p hn o d em e t a s t a s i s ，t h en i h c l a s s i f i c a t i o na n dm u c o s a li n v a s i o n ，t h e nd e t e c tt h ee x p r e s s i o no fs u r v i v i n ，k i 一6 7a n d p 5 3g e n eb ys t r e p t a v i d i np e r o x i d a s ei m m u n o h i s t o c h e m i c a lm e t h o d r e s u l t s i nt h e10 4t u m o rt i s s u e s ，p o s i t i v ee x p r e s s i o nr a t eo fs u r v i v i ni s 6 7 3 ，t h e p o s i t i v ee x p r e s s i o nr a t eo fk i - 6 7i s4 8 1 a n dt h ee x p r e s s i o nr a t eo fp 5 3i s6 6 3 a n dt h ep o s i t i v er a t ei n c r e a s e ds i g n i f i c a n t l y 、i t l lt h en i hc l a s s i f i c a t i o n , t h em e t a s t a s i s o fc a r c i n o m a , a n dm u c o s a li n v a s i o n t h ep o s i t i v ee x p r e s s i o no ft h et h r e ep r o t e i na r e p o s i t i v e l yc o r r e l a t e dw h i te a c ho t h e rb y s p e a r m a nr a n kc o r r e l a t i o na n a l y s i s c o n l u s i o n t h ep o s i t i v ee x p r e s s i o no fs u r v i v i n ，k i - 6 7a n dp 5 3p l a yai m p o r t a n t r o l ei nt h e o c c u r r e n c ea n dd e v e l o p m e n to fg i s t , t h ep o s i t i v ee x p r e s s i o no ft h e t h r e ep r o t e i n r a i s e d 、耐mt h eh i g h e rn i hc l a s s i f i c a t i o n , t h em e t a s t a s i so fc a r c i n o m a , a n dm u c o s a l i n v a s i o n t h e s et h r e ep a r t i e sp l a yv e r yi m p o r t a n tr o l eo fc o o p e r a t i o ni ng i s t t h e e x p r e s s i o nr a t eo ft h et h r e ep r o t e i n sa r eu s e f u li nd e t e r m i n gt h em a l i g n a n tp o t e n t i a lo f g i s t , w h i c hp r o v i d e sai m p o r t a n tb a s i sf o rt h ed i a g n o s i sa n dd e t e r m i n i n gt h em a l i g n a n t p o t e n t i a lo ft h eg i s t 2 k e y w o r d s g a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o r s ，s u r v i v i ng e n e ，k i - 6 7 ，p 5 3 3 英文缩略语 4 论文 s u r v i v i n 、k i 6 7 及p 5 3 在胃肠道间质瘤中的表达 及相关性研究 刖 吾 胃肠道间质瘤( g i s t ) 是除平滑肌和神经源性肿瘤外，胃肠道最常见的问叶 源性肿瘤【l 】。随着诊断技术水平的不断提高，近年来发病率也在不断攀升，虽然 g i s t 仅占全部消化道肿瘤的l ，但其3 0 可发生生恶型2 1 ，g i s t 占胃肠道间叶 源性肿瘤的8 0 ，约占小肠肿瘤的2 0 。目前对g i s t s 有无良性者提出高度质疑， 建议采用风险分级为其生物学行为判断的标准。目前倾向于将g i s t 看作是具有 恶性潜能的肿瘤，关于g i s t 的恶性潜能标准的划分，多采用f l e t c h e r 3 】等提出的 g i s t 生物学行为分级标准进行分级( n i h 分级) 。在判断g i s t 的风险性时，除 了依据肿瘤的大小、核分裂像、以及肿瘤的生长部位以外，免疫组织化学标记物 对于判断g i s t 的恶性潜能和预后评估以及治疗都具有重要的学术和临床意义。 凋亡抑制蛋白( i n h i b i t o ro fa p o p t o s i sp r o t e i n ，i a p ) 家族是一类是抑制细胞凋亡的 重要成分，s u r v i v i n 是l a p 家族中的新成员，是目前发现的最强的凋亡抑制因子。 人类多数恶性肿瘤组织中都可检测出s u r v i v i n 的表达，具有强大的抗凋亡生物学 作用，且s u r v i v i n 的表达与多种肿瘤的生物学特性和疾病分期有关。目前研究表 明在上皮肿瘤中s u r v i v i n 高表达，但是对于间皮性肿瘤的研究相对较少。 l 【i 一6 7 是一种增殖的细胞核标记物，虹6 7 抗体表达水平可反映肿瘤细胞增殖活 性，是一种反应细胞增殖活性的重要指标，是与肿瘤的恶性程度、种植、浸润、转 移相关的非组核蛋白，定位于细胞核，半衰期短，其表达的高低反映了细胞增殖的程 度。 p 5 3 蛋白是肿瘤抑制基因，在调节细胞周期、d n a 修复以及细胞凋亡中发挥 一定作用，若p 5 3 基因发生突变，则细胞凋亡功能被抑制，细胞增殖失去控制，结 果致癌发生。通过免疫组织化学方法可以检测出野生型p 5 3 以及突变的p 5 3 在肿 5 瘤中的表达。 本研究目的是通过免疫组织化学方法来探讨s u r v i v i n 、k i 6 7 以及p 5 3 在胃肠 道间质瘤( g i s t ) 中的表达，及其与g i s t 临床病理学特征的关系 材料及方法 一、实验材料 1 、标本来源 选择临床病理资料完整、随访结果确切的中国医科大学附属盛京医院1 9 9 0 年 2 月 2 0 0 7 年2 月手术切除、病理证实的g i s t 新鲜组织标本1 0 4 例。男5 4 例、 女5 0 例，年龄9 , - - , 7 6 岁、平均5 4 3 岁。肿瘤发生于胃5 2 例、小肠2 4 例、结直 肠1 3 例、食管8 例、胃肠道外7 例( 其中网膜3 例、肠系膜2 例、后腹膜2 例) 。 肿瘤的源发灶大小、组织学类型、侵袭转移以及黏膜受侵情况均由病理学和临床 来确定。其中根据细胞形态学分型上皮细胞型2 3 例，梭形细胞型6 3 例，混合型 1 8 例；有转移3 0 例，无转移7 4 例；根据f l e t c h e r 分级标准进行临床分期，i i i 级2 1 例，级8 3 例；伴有黏膜受侵3 5 例，无黏膜受侵6 9 例。 2 、主要试剂及仪器 ( 1 ) s - p 试剂盒及d a b 显色剂、兔抗人s u r v i v i n 多克隆抗体、抗瞄6 7 小鼠 抗人单克隆抗体、鼠抗人p 5 3 单克隆抗体均购于北京中杉金桥生物技术有限公司 ( 2 ) 免疫组织化学染色所需的常规试剂：枸橼酸盐缓冲液( 0 0 1 m o u l ，p h6 0 ) 、 磷酸氢二钠、氯化钠、二甲苯、乙醇、过氧化氢、苏木素等。 ( 3 ) 普通实验室冰箱、切片机、烤片机、高压锅、温育箱、湿盒恒温振荡器、 o l y m p u s b x 4 1 显微镜、显微数码照相机o l y m p u s b x 4 0 f 4 等，均由中国医科大学附属 盛京医院病理科提供。 二、实验方法 l 、免疫组织化学技术采用s p 法( 链霉菌抗生素蛋白过氧化物酶 连接法、。 实验步骤如下： ( 1 ) 石蜡切片：将蜡块制成5 微米后的切片。 6 ( 2 ) 切片脱蜡：将石蜡切片放在烘箱内6 0 ，7 2 d x 时以上。烘干后的石蜡切 片浸入二甲苯中脱蜡3 次，每次1 5 分钟。切片浸入梯度酒精 ( 10 0 一1o o 一9 5 _ 9 5 _ 8 5 _ 7 5 ) 各1o 分钟，双蒸水浸泡10 分钟水化。 ( 3 ) 滴加新鲜配制的3 双氧水，室温孵育1 0 分钟，灭活内源性过氧化物酶。 ( 4 ) 蒸馏水冲洗，p b s 浸泡5 分钟书3 次。 ( 5 ) 抗原热修复：将切片浸入0 0 1 mp h 6 0 枸椽酸盐缓冲液中，微波炉中火 加热9 2 9 8 。c 2 0 分钟，自然冷却3 0 分钟，p b s 冲洗。冷却后进行下一步。 ( 6 ) 滴加0 0 1 mp b s l ：1 0 稀释的正常血清封闭液，室温孵育1 5 分钟，甩去多 余液体，不洗。 ( 7 ) 滴加按l ：7 5 比例稀释的一抗，4 过夜。 ( 8 ) p b s 液冲洗，5 分钟木3 次。 ( 9 ) 滴加生物素标记的二抗，3 7 孵育1 5 分钟，p b s 冲洗，5 分钟幸3 次。 ( 1 0 ) 滴加辣根过氧化物酶标记的链霉卵白素工作液，3 7 c 孵育1 5 分钟，p b s 冲洗，5 分钟幸3 次。 ( 11 ) d a b 显色：取l m l 蒸馏水，加试剂盒中的a 、b 、c 试剂各1 滴，混匀后加 至玻片上，室温显色，光镜下控制反应时间。 ( 1 2 ) 自来水充分冲冼后，苏木素复染约3 0 秒，冲洗。 ( 1 3 ) 切片经梯度酒精( 7 5 一8 5 一9 5 一1 0 0 一1 0 0 ) 各5 分钟脱水，二 甲苯透明5 分钟，中性树胶封片保存。 ( 1 4 ) 阴性对照：采用p b s 液代替一抗工作液，其余实验步骤同上。 2 、结果判断 s u r v i v i n 阳性判断标准：胞质出现棕黄色颗粒。对每张切片随取并计数1 0 个高 倍视野的阳性细胞百分比：阳性细胞冬1 0 为阴性， 1 0 为阳性。k i 6 7 以细胞核 出现棕黄色颗粒为阳性，阳性细胞数 1 0 为阳性， 0 0 5 。在根 据肿瘤有侵袭转移的分组中，3 0 例伴有侵袭转移，其中2 7 例s u i v i v i n 表达阳性，占 9 0 o ，7 4 例无侵袭转移中4 3 例阳性表达，占5 8 1 ，二者在伴有与不伴有侵袭转 8 移的病例中的阳性表达率差异经分析具有统计学意义，p 0 0 5 。在根据n m 分级 划分的两组中，i 1 i 级组共2 1 例，其中1 2 例阳性，占5 7 1 ，i 级组共8 3 例，其中5 8 例阳性表达，二者在不同的n i h 分级中的表达差异具有统计学意义， p 0 0 1 。根据黏膜受侵情况划分的两组中，伴有黏膜受侵者的3 5 例中2 8 例呈阳性 表达，占8 0 0 ，而在6 9 例无黏膜受侵中有4 2 例阳性表达，s u i v i v i n 在有无黏膜受 侵的不同分组中阳性表达率有显著的差异性，p 0 0 5 。在根据肿瘤有侵袭转移的分组中， 3 0 例伴有侵袭转移，其中2 3 例( 7 6 7 ) k i 6 7 表达阳性，7 4 例无侵袭转移中2 7 例 ( 3 6 5 ) 阳性表达，其在伴有与不伴有侵袭转移的病例中的阳性表达率差异经分析 具有统计学意义，p 0 0 5 。在根据n i h 分级划分的两组中，i i i 级组共2 1 例， 其中5 例( 2 3 8 ) 阳性，级组共8 3 例，其中4 5 例( 5 4 2 ) 阳性表达，在不 同的n i h 分级中其表达差异具有统计学意义，p 0 0 1 。根据黏膜受侵情况划分的 两组中，伴有黏膜受侵者的3 5 例中2 9 例呈阳性表达，占8 2 9 0 ，而在6 9 例无黏膜 受侵中有2 l 例阳性表达，占3 0 4 ，k i 6 7 在有无黏膜受侵的不同分组中阳性表达率 有显著的差异性，p 0 0 5 。在根据肿瘤有侵袭转移的分组中，3 0 例伴有侵袭转移，其中2 5 例 ( 9 3 3 ) p 5 3 表达阳性，7 4 例无侵袭转移0 0 4 4 例( 5 9 5 ) 阳性表达，其在伴有与不伴 有侵袭转移的病例中的阳性表达率差异经分析具有统计学意义，p 0 0 5 。在根据 9 n i h 分级划分的两组中，i i i 级组共2 l 例，其中9 例( 4 2 9 ) 阳性，i 级组共 8 3 例，其中6 0 例( 7 2 3 ) 阳性表达，在不同的n i h 分级中其表达差异具有统计学意 义，p 0 0 1 。根据黏膜受侵情况划分的两组中，伴有黏膜受侵者的3 5 例中3 1 例 ( 8 8 6 ) 呈阳性表达，而在6 9 例无黏膜受侵中有3 8 例( 5 5 1 ) 阳性表达，p 5 3 在有无 黏膜受侵的不同分组中阳性表达率有显著的差异性，p 0 0 5 。p 5 3 在g i s t 中阳性表 达率随着n i h 分级的提高、转移的出现、以及黏膜受侵均有显著提高。 1 0 一蕊薹 掰- 量二以乏靛萤乏巍 表格2 ，g i s t 中s u r v i v i n 与l 【i 6 7 表达的关系 ( 2 ) s u r v i v i n 、p 5 3 在g i s t 中表达相关性分析 本研究结果显示7 0 例s u r v i v i n 表达阳性者中5 2 例p 5 3 表达阳性，3 4 例s u r v i v i n 表达阴性者中p 5 3 表达阴性为1 7 例，g i s t 组织中s u r v i v i n 与p 5 3 蛋白的表达关 系，经s p e a r m a n 等级相关分析，r - - - o 2 4 1 ，p o 0 5 ，提示s u r v i v i n 表达与p 5 3 的表 达呈正相关。见表3 。 表3 ，g i s t 中s u r v i v i n 与p 5 3 表达的关系 ( 3 ) k i 6 7 、p 5 3 在g i s t 中表达相关性分析 本研究结果显示5 0 例虹一6 7 表达阳性者中4 4 例p 5 3 表达阳性，5 4 例l 【i 6 7 表 达阴性者中p 5 3 表达阴性为2 9 例，g i s t 组织中l 【i - 6 7 与p 5 3 蛋白的表达关系，经 s p e a r m a n 等级相关分析，r = 0 4 4 1 ，p 0 0 1 ，提示虹6 7 表达与p 5 3 的表达呈正相 关。见表3 。 表4 ，g i s t 中k i 一6 7 与p 5 3 表达的关系 讨论 g i s t 组织学形态多变，排列结构多样，以往常被诊断为平滑肌瘤或神经源性 肿瘤，现已明确肿瘤的发生不仅是细胞异常增殖的结果，还与细胞凋亡有密切的 关系。肿瘤生物学行为的多样性，如何准确判断其恶性程度尚缺乏明确指标。随着 组织病理学和分子生物学等的发展，免疫组化检测成为g i s t 诊断的必要手段。 研究表明【5 】，s u r v i v i n 是迄今发现最强的凋亡抑制因子，直接抑制c a s p a s e 末 端效应分子c a s p a s e 3 和c a s p a s e 7 ，s u r v i v i n 基因只表达于恶性肿瘤组织中，而在 正常分化的成人组织中无表达。本研究发现，s u r v i v i n 蛋白在g i s t 中均表达，且 有较高的阳性表达率( 6 7 3 ) 。同时发现其在胃间质瘤中的表达与n i h 分级、淋 巴结转移、黏膜受侵等因素有关( p 0 0 5 ) ，与组织学类型无关。s u r v i v i n 可能通 过抑制c a s p a s e 3 的表达，从而抑制胃间质瘤的凋亡。实验结果提示该凋亡抑制基 1 2 因表达改变可能对g i s t 的发生起了重要的促进作用，s u r v i v i n 有望作为判断g i s t 肿瘤侵袭程度的参考指标 6 1 。另外目前大多数的研究表明，伊马替尼作为胃间质 瘤的靶向治疗药物被广泛应用并疗效确切，但伊马替尼只能控制而不能根治胃间 质瘤，同时有效的病例也开始发现继发耐药现象，s u r v i v i n 正成为肿瘤靶向分子治 疗的一个研究热点，其能否成为g i s t 靶向治疗的选择点仍有待进一步研究。 在g i s t 中，c d l1 7 ( c k i t ) 的阳性表达率可达9 5 1 7 , 8 j ，还有病例表达c d 3 4 ( 7 0 3 0 ) 、结蛋白( 5 0 ) 以及s 1 0 0 蛋白( 1 0 ) l7 岿j ，虹6 7 在细胞增殖g l 期，s 期，g 2 期表达，g o 期不表达，检测虹6 7 是评估细胞增殖状态的简便方法， 是反应细胞增殖活性的重要指标，与肿瘤的恶性程度、种植、浸润、转移相关， 肿瘤组织中l 【i 6 7 阳性的细胞核愈多，患者的预后愈差，而且1 【i 6 7 还可以用作评 价肿瘤恶性潜能的指标，相关实验也证实与核分裂像数目、肿瘤直径及肿瘤坏死、 复发有关 9 1 。本实验中结果显示在g i s t 中l ( i 6 7 的阳性表达率为4 8 1 ，与其他 实验【1 0 , 1 1 , 1 2 】得出的结果5 0 极其接近。与a o y a g ik 等【1 3 】的研究结果一致：k i 6 7 的阳性指数、p 5 3 的高表达以及c k i t 的表达有助于判定肿瘤的潜在危险性。已经 有报道发现l 【i 6 7 预测g i s t 的侵袭行为和恶性潜能是非常有效的标志物，可作为 g i s t 的一项独立预测指标【1 4 15 1 。 p 5 3 蛋白参与细胞周期和细胞增殖的调节，若p 5 3 基因发生突变，则细胞凋 亡功能被抑制，细胞增殖失去控制，结果致癌发生1 1 6 1 。突变型的p 5 3 蛋白会因为 空间构象的改变而用免疫组织化学的方法检出，因此，当组织中有p 5 3 蛋白的高 表达，即表明有p 5 3 基因的突变【l 7 1 。本文检测的结果显示，p 5 3 蛋白的表达与g i s t 的发生、发展有关，随着g i s t s 风险分级的升高，或恶性程度的升高而升高。我 们还发现p 5 3 的表达与g i s t 有无远处转移有关，p 5 3 阳性表达率和表达强度的不 同提示g i s t 恶性程度的差别，其表达率越高，说明其恶性程度越高p 5 3 蛋白过 表达与g i s t 的风险分级呈正相关。p a u s e r 等【1 8 1 研究发现p 5 3 表达阳性的g i s t 患 者有着较p 5 3 表达阴性的g i s t 患者更差的预后，认为p 5 3 与高级别g i s t 高度相关 1 1 9 1 。但g u m u r d u l u 等【2 0 1 研究3 3 例患者资料却没有发现p 5 3 和肿瘤行为有任何的 相关性。而陈寅波等【2 1 】的研究则提示p 5 3 在低危肿瘤、中危肿瘤和高危肿瘤中的表达 阳性率呈现逐渐递增，并有显著性差异( p 0 0 5 ) 。研究结果不同可能是由于实验方法、 1 3 阳性结果判定标准、以及研究病例数量不同造成，p 5 3 可能成为判断g i s t 危险程 度的标志物之一。 本实验结果，s u r v i v i n 、k i 6 7 、p 5 3 三者的之间的表达经s p e a r m a n 等级相关分 析，s u r v i v i n 与l 【i 6 7 的表达之间r 值为0 4 2 1 ，s u r v i v i n 与p 5 3 的表达之间r 值为 0 2 4 1 ，k i 6 7 与p 5 3 的表达r 值为0 4 4 1 ，且p 值均小于o 0 5 ，有统计学意义，可 见三者在g i s t 的阳性表达有明显的正相关。可能三者协同表达于g i s t 中，其协 同表达可能是促进g i s t 的恶性进展的重要因素。 结论 由于g i s t 生物学行为的不确定性，如何界定其良恶性至关重要，s u r v i v i n 、 虹6 7 、p 5 3 在胃肠道间质瘤的生长、侵润以及转移中起着重要的作用，三者的阳 性表达随着n i h 分级的提高、转移的出现、以及黏膜受侵均有显著提高，三者可 能协同表达作用于g i s t 中，其表达率的高低对判断g i s t 的性质具有重要意义， 为g i s t 诊断和危险度判定提供了重要依据。 1 4 自我创新性评价 本实验采用免疫组织化学方法检测了1 0 4 例g i s t q b s u r v i v i n 、k i 一6 7 、p 5 3 的表达， 分析s u r v i v i n 、k i 6 7 、p 5 3 与临床病理因素的关系，探讨它们与g i s t 的恶性潜能之 间的关系，为寻找一条正确的预澳j g i s t 的发生发展并控制浸润与转移的途径提供 依据，为临床进一步了解g i s t 的生物学行为和判断预后提供了帮助。 1 5 参考文献 1 m i e t t i n e nm ，l a s o t aj g a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o r s d e f i n i t i o n , c l i n i c a l ，h i s t o l o g i c a l ， i m m u n o h i s t o c h e m i c a l ，a n dm o l e c u l a rg e n e t i cf e a t u r e sa n dd i f f e r e n t i a ld i a g n o s i s j v i r c h o w s a r c h , 2 0 0 l ，4 3 8 ( 1 ) ：1 1 2 2 c i c h o z - l a e hh ，k a s z t e l a n s z c z e r b i n s k ab ，s l o m k am g a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o r s ： e p i d e m i o l o g y , c l i n i c a lp i c t u r e ，d i a g n o s i s ，p r o g n o s i sa n dt r e a t m e n t j p o la r c hm e dw e w n , 2 0 0 8 1 l8 ( 4 ) ：2 16 2 21 3 f l e t c h e rc d ，b e r m a nj j ，c o r l e s sc ，e ta 1 d i a g n o s i so fg a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o r s ：a c o r l s e n s u sa p p r o a c h j i n tjs u r gp a t h o l ，2 0 0 2 ，10 ( 2 ) ：81 - 8 9 4 石素胜，孙耘田，刘秀云，等胃肠道质瘤中p 5 3 和b c l 2 表达与预后的关系叨临床与实验病理 学杂志，2 0 0 6 ，2 2 ( 2 ) ：14 6 - 14 9 5 s h i ns ，s u n g b j ，c h oy s ，e ta 1 a na n t i a p o p t o t i cp r o t e i nh u m a ns u r v i v i ni sad i r e c ti n h i b i t o ro f e a s p a s e - 3a n d - 7 阴b i o c h e m i s t r y , 2 0 0 1 ，4 0 ( 4 ) ：i1 17 - 112 3 6 c h i o us k , j o n e sm k , t a r n a w s k ia s s u r v i v i n - a na n t i - a p o p t o s i sp r o t e i n ：i t sb i o l o g i c a lr o l e sa n d i m p l i c a t i o n sf o rc a n c e ra n db e y o n d j m e ds c im o n i t , 2 0 0 3 ，9 ( 4 ) ：p 1 2 5 - 2 9 7 b l a yj y , b o n v a l o ts ，c a s a l i 只e ta 1 c o n s e n s u sm e e t i n gf o rt h em a n a g e m e n to fg a s t r o i n t e s t i n a l s t r o m a lt u m o r s r e p o r to ft h eg i s tc o n s e n s u sc o n f e r e n c eo f2 0 21m a r c h2 0 0 4 ，u n d e rt h e a u s p i c e so f e s m o j a n no n c o l ，2 0 0 5 ，16 ( 4 ) ：5 6 6 5 7 8 8 m i e t t i n e nm ，l a s o t aj g a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o r s - - d e f i n i t i o n , c l i n i c a l ，h i s t o l o g i c a l ， i m m u n o h i s t o c h e m i c a l ，a n dm o l e c u l a rg e n e t i cf e a t u r e sa n dd i f f e r e n t i a ld i a g n o s i s j v i r c h o w s a r c h , 2 0 0 1 ，4 3 8 ( 1 ) ：1 1 2 9 o z g u ch ，y i l m a z l a rt ，y e r c io ，e ta la n a l y s i so fp r o g n o s t i ca n di m m u n o h i s t o c h e m i c a lf a c t o r si n g a s t r o i n t e s t i n a l s t r o m a lt u m o r sw i t h m a l i g n a n tp o t e n t i a l j j o a s t r o i n t e s t s u r g , 2 0 0 5 ，9 ( 3 ) ：4 18 - 4 2 9 1 0 w a n gx ，m o di ，t a n gw ：e ta lg a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o r s ：c l i n i c o p a t h o l o g i c a ls t u d yo f c h i n e s ee a s e s j p a t h o li n t , 2 0 01 ，51 ( 9 ) ：7 01 - 7 0 6 11 w a n gx ，m o r ii ，t a n gw je ta 1 h e l p f u lp a r a m e t e rf o rm a l i g n a n tp o t e n t i a lo fg a s t r o i n t e s t i n a l s t r o m a lt u m o r s ( g i s t ) j j p njc l i no n c o l ，2 0 0 2 ，3 2 ( 9 ) ：3 4 7 - 3 51 12 w o n gn a ，y o u n gi lm a l c o m s o nr d ，e ta lp r o g n o s t i ci n d i c a t o r sf o rg a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a l t t l m o u r s ：ac l i n i c o p a t h o l o g i c a la n di m m u n o h i s t o c h e m i c a ls t u d yo f10 8r e s e c t e dc a s e so ft h e s t o m a c h j h i s t o p a t h o l o g y , 2 0 0 3 ，4 3 ( 2 ) ：11 8 - 1 2 6 13 a o y a g ik k o u h u j ik y a n os ，e ta 1 m a l i g n a n tp o t e n t i a lo fg a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o ro ft h e s t o m a c h j h a ts u r g ，2 0 0 9 ，9 4 ( 1 ) ：l - 9 1 4 n a k a m u r an ，y a m a m o t oh ，y a ot e ta 1 p r o g n o s t i cs i g n i f i c a n c eo fe x p r e s s i o n so fc e l l - c y c l e r e g u l a t o r yp r o t e i n si ng a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o ra n dt h er e l e v a n c eo ft h er i s kg r a d e j h u m p a t h o l ，2 0 0 5 ，3 6 ( 7 ) ：8 2 8 - 8 3 7 1 5 r u b i nb p g a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o u r s ：a l lu p d a t e j h i s t o p a t h o l o g y , 2 0 0 6 ，4 8 ( 1 ) ：8 3 - 9 6 16 s c h u m a e h e ru ，a d a me ，f e l d h a u ss ，e ta 1 c e l ld i f f e r e n t i a t i o na n dc h e m o t h e r a p yi n f l u e n c ep 5 3 a n dm d r n 2i m m u n o r e a c t i v i t yi nh u m a nh t 2 9c o l o nc a n c e rc e l l sg r o w ni ns c i dm i c e j c a n c e r l e t t , 2 0 0 1 ，1 6 6 ( 2 ) ：2 1 5 - 2 2 1 17 s o m a s u n d a r a mk t u m o rs u p p r e s s o rp 5 3 ：r e g u l a t i o na n d 觚c t o n j 】f r o n tb i o s e i ， 2 0 0 0 ，5 ：d 4 2 4 - 4 3 7 18 p a u s e ru ，d e rg u n n ens a ，k l o p p e lge la 1 p 5 3e x p r e s s i o ni ss i g n i f i c a n t l yc o r r e l a t e dw i t hh i i g h r i s ko fm a l i g n a n c ya n de p i t h e l i o i dd i f f e r e n t i a t i o ni ng i s t s a ni m m u n o h i s t o c h e m i c a ls t u d yo f 1 0 4e a s e s j b m cc a n c e r , 2 0 0 8 ，8 ：2 0 4 19 n e v e sl r , o s h i m ac ta r t i g i a n i - n e t ore ta 1 k i 一6 7a n dp 5 3i ng a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a l t u m o r s 一- g i s t j a r qg a s t r o e n t e r o l ，2 0 0 9 ，4 6 ( 2 ) ：11 6 - 1 2 0 2 0 g u m u r d u l ud ，e r d o g a ns ，k a y a s e l c u kf ，e ta 1 e x p r e s s i o no fc o x - 2 ，p c n a ，k i - 6 7a n dp 5 3i n g a s t r o i n t e s t i n a ls t r o m a lt u m o r sa n di t sr e l a t i o n s h i pw i t hh i s t o p a t h o l o g i c a