对乙酰氨基苯酚的合成新工艺研究 论文集论文.doc

对乙酰氨基苯酚的合成新工艺研究王强 王俊*（化学与制药工程学院,制药工程0501班）摘要: 对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药物。本课题研究了以HZMS-5分子筛为催化剂,由对苯二酚和乙酰胺为原料直接催化合成对乙酰氨基酚。研究结果表明，合成对乙酰氨基酚过程中，最优条件下，HZMS-5催化剂催化合成对乙酰氨基酚的转化率可达97%以上,选择性可达87%以上, 产率可达86%以上。关键词：对苯二酚，乙酰胺，对乙酰氨基酚，催化，合成对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药物,其解热作用缓慢而持久,与阿斯匹林相比,具有刺激性小,极少有过敏反应等优点。此外,它还可用于药物扑炎痛的合成,以及作为有机合成中间体、照相用化学药品和过氧化氢的稳定剂等1。随着对乙酰氨基酚新应用的不断发现,它的应用越来越广,市场非常畅销。我国生产APAP 大都采用对硝基氯苯水解制对硝基酚,再经铁屑还原,酰化而得。该法不但成本高,且铁泥及酸污染严重、操作复杂、收率较低,急需工艺改进2。因此开发新的工艺提高其产量,减少环境污染成为亟待解决的问题。而本研究开发以对苯二酚、乙酰胺为原料直接合成对乙酰氨基酚的技术路线，其意义在于改进了从前的合成路线实现了真正意义上绿色合成，开发原料易得、无副产物、工艺简单、节省能源，为对乙酰氨基酚的合成开辟新的方法，从而为实现工业化奠定基础，极具推广和应用价值36。本课题以HZMS-5为催化剂,采用一步法直接催化合成对乙酰氨基酚，主要通过考察催化剂用量、反应原料配比、反应温度、反应时间等因素来确定最佳反应条件，并利用气相-质谱联用技术对产品进行定性，以气相色谱技术分析对乙酰氨基酚的产率。1 实验部分1.1实验仪器气相质谱联用仪GC/MS-2010，毛细管色谱柱 Rtx-5(30 m0.32 mm0.25 m)，气相色谱仪GC2014 ，毛细管色谱柱Rtx-1(30 m0.32 mm，0.25 m)。1.2实验药品对苯二酚、乙酰胺、无水乙醇、ZMS-5均为分析纯，药品使用前未经进一步纯化。1.3反应原理1.4 实验步骤1.4.1催化剂的制备1.4.1.1 H-BEA催化剂的制备称取20 g硝酸胺，500 ml去离子水于500 ml圆底烧瓶中，再加入10 g BEA分子筛催化剂。在室温下使用电磁搅拌器连续搅拌3 h。抽滤得滤饼，烘干，与20 g硝酸胺，500 ml去离子水加入500 ml圆底烧瓶中，室温下电磁搅拌器连续搅拌3 h。继续抽滤得滤饼，烘干，与20 g硝酸胺，500 ml去离子水加入500 ml圆底烧瓶中，室温下电磁搅拌器连续搅拌3 h。抽滤得滤饼，105 下干燥2 h，再高温炉中 550 下培烧15h后置干燥器内备用，即得0.5 mol/l的H-BEA分子筛催化剂。1.4.1.2 HZMS-5催化剂的制备称取20 g硝酸胺，500 ml去离子水于500 ml圆底烧瓶中，再加入10 g ZMS-5分子筛催化剂。在室温下使用电磁搅拌器连续搅拌3 h。抽滤得滤饼，烘干，与20 g硝酸胺，500ml去离子水加入500 ml圆底烧瓶中，室温下电磁搅拌器连续搅拌3 h。继续抽滤得滤饼，烘干，与20 g硝酸胺，500 ml去离子水加入500 ml圆底烧瓶中，室温下电磁搅拌器连续搅拌3 h。抽滤得滤饼，105 下干燥2 h，再高温炉中 550 下培烧15 h后置干燥器内备用，即得0.5 mol/l的HZMS-5分子筛催化剂。1.4.2催化合成对乙酰氨基酚在高压反应釜中加入一定量的原料（对苯二酚和乙酰胺）和催化剂（HZMS-5分子筛）后把反应釜拧紧,将高压反应釜放入高温炉中，对其加热（每次都要根据实验要求确定温度和时间）, 待冷却后,把反应好的高压釜起开，加入少量乙醇溶解,然后把反应液进行减压抽滤，将滤饼干燥保留,收集滤液,并将其编号,并用薄层色谱法进行分析、色谱-质谱测定结构，最后用气相色谱确定产率。 1.4.3分析产物用毛细管气相色谱柱Rtx-5(30 m0.32 mm0.25 m)，氦气作为载气，采用程序升温在GC/MS-2010仪器上进行鉴别8。产物组成用毛细管气相色谱柱Rxt-1(30 m0.32 mm0.25m)，氮气作为载气，采用程序升温，用GC2014气相色谱仪进行定量分析7。2 结果与讨论本实验从多方面考察了HZMS-5直接催化合成对乙酰氨基酚的选择性及产物的收率。其中包括：催化剂的用量、反应时间、反应的原料配比、反应温度等，从而进一步确定了最佳工艺条件9。2.1 催化剂用量的影响固定原料苯二酚0.01 mol、乙酰胺0.015 mol、反应温度300 、反应时间2.5 h 的条件下,研究了催化剂用量对对乙酰氨基酚产率的影响,结果见图1。通过分析图1，我们可以得出：随着催化剂用量增加，对乙酰氨基酚的选择性略微呈现下降趋势，而转化率逐渐上升，但整体上产物产率呈现上升趋势。当HZMS-5催化剂用量为30%时，产物转化率达90%以上。基于对产物产率及原料经济的考虑,我们选择催化剂用量为30 %作为最佳实验用量。 图1 催化剂用量对产率的影响 图2 物料比对产率的影响2.2 原料配比的影响在HZMS-5催化剂用量30%、反应温度300 、反应时间2.5 h 的条件下,研究了不同原料比对对乙酰氨基酚产率的影响, 实验结果见图2。通过对图2的分析，我们得出结论：乙酰胺作为原料，浓度增加有利于反应进行。增加反应原料中乙酰胺的量,产物对乙酰氨基酚的选择性呈现上升趋势,而转化率及产率也均呈现上升趋势。当对苯二酚与乙酰胺配比为1：3.0时,产物的转化率近100。因此，基于对原料经济的考虑,本实验中选择最佳原料配比为1：3.0。2.3反应温度的影响固定原料苯二酚0.01 mol、乙酰胺0.03 mol、HZMS-5催化剂用量30%、反应时间2.5 h 条件下,研究了反应温度对对乙酰氨基酚产率的影响, 实验结果见图3。由图3我们不难看出，反应温度对催化剂的活性有一定的影响。随着反应温度的升高,产物对乙酰氨基酚的选择性呈现下降趋势，而其转化率及产率则先随之增加到一定高度后，又呈现下降趋势。当温度达300 时，产品的转化率及产率达到最高点。因此，我们将300 作反应的最佳温度。 图3 反应温度对产率的影响 图4 反应时间对产率的影响2.4 反应时间的影响固定原料苯二酚0.01 mol、乙酰胺0.03 mol、HZMS-5催化剂用量30%、反应温度300 条件下,研究了反应时间对对乙酰氨基酚产率的影响, 实验结果见图4。由图4可以看出，反应时间对催化剂活性的的影响很大。产物对乙酰氨基酚的选择性随着反应时间的增加呈现下降趋势，这是由于反应时间越长其副产物就越多。而产物的转化率及产率则随着反应时间的增加而增加, 当2.5 h后产物的转化率及产率近趋于平衡状态。经过综合分析，确定反应时间以2.5 h为佳。3 结论通过对实验整体的进一步分析，我们得出结论：催化剂的用量及物料比因素对反应有显著影响。经工艺条件的优化，确定了最优实验条件为催化剂用量30 %，原料配比为1：3.0，反应温度300 ，反应时间2.5 h。在最优条件下产物转化率达到97%以上,选择性可达87%以上, 产率可达86%以上。研究中，由于此反应易发生氧化反应,因此应在氮气存在下进行反应。而在利用HZMS-5分子筛为催化剂催化合成对乙酰氨基酚反应方面也仍有待更深入的研究。参考文献1严新焕,许丹倩,怀哲明,等.扑热息痛合成工艺研究J.中国现代应用药学志,2000,17(1):32-33.2魏昭云,樊明月,陈自诚.合成扑热息痛新路线的研究I.对羟基苯乙酮肟的合成研究J.安庆师范学院学报(自然科学版),1997,3(3):42-43.3谢剑华,李光平,鲁晟.扑热息痛的又一合成路线J.中国医药工业杂志, 1999,30(7):294-301.4方岩雄,杨宗锦,牛凯,等.一步法合成对乙酰氨基酚工艺条件研究J.广东化工,1998,1(1):14-15.5方岩雄,牛凯,熊凌姝等.对乙酰氨基酚的合成与生产J.精细化工,1997,14 (5):49-51.6李平,李敏.HPLC法测定复方对乙酰氨基酚注射液的含量J.中国药师, 2002,5 (1):33-34.7赵志强,陈礼明等.血液中对乙酰氨基酚复方制剂的气相色谱测定法J.职业与健康, 2008,24 (11):1049-1050.8周昆，周清明，林跃平等.气相色谱质谱联用技术及其在烟草中应用研究进展J.作物研究.2007，21（5）：755-757.9Davenport Kenneth G, Hilton Charles B. Process for producing N - acyl - hydroxy aromatic aminesP .US 4524217,1985.10Fruchey O Stanley ,Horlenko Theodore, Fritch John R,etal. Production of Acet -aminophen P. EP,0469742. Feb. 05, 1992.A new process of synthesis of AcetaminophenWang Qiang Wang Jun*Abstract: Acetaminophen is a commonly used antipyretic analgesic drugs . The topic uses HZMS-5 as catalyst, takes the hydroquinone, acetamide as raw materials to directly catalysis synthesis acetaminophen. The results of synthesis of acetaminophen indicated that using HZMS-5 as catalyst and the percent conversion