甲状腺功能亢进症.ppt

甲状腺功能亢进症,概述,甲亢(hyperthyroidism)广义上是指多种原因引起甲状腺合成和/或释放过多的甲状腺激素（thyroidhormone,TH）,而导致的以高代谢为主要表现的一组临床综合征，其中以自身免疫紊乱所导致的弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进、即Graves病（GD)最为常见,正常甲状腺解剖示意图,甲状腺,气管,甲状腺的位置,甲状旁腺附着在甲状腺的背面,甲状软骨,甲状腺毒症(thyrotoxicosis):组织暴露于过多的甲状腺激素条件下产生的高代谢综合征机制：甲状腺合成、分泌的甲状腺激素过多(甲亢),或甲状腺因破坏而单纯释放甲状腺激素过多(甲状腺炎)或其他原因(如异位甲状腺组织的功能亢进或外源性甲状腺素的使用等)甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism):狭义上指甲状腺本身合成并分泌过多的甲状腺激素,释放到血液,产生甲状腺毒症,甲状腺毒症病因,一、甲状腺性甲亢1.弥漫性毒性甲状腺肿（Gravesdisease）占甲亢的80%95%2.桥本甲状腺毒症3.新生儿甲亢4.多结节性毒性甲状腺肿5.甲状腺自主高功能腺瘤6.滤泡状甲状腺癌7.碘甲亢8.HCG相关甲亢(绒毛膜癌、葡萄胎)9.垂体性甲亢(腺瘤或TSH细胞增生,甲状腺吸碘131率升高）,二、非甲状腺功能亢进型1.亚急性肉芽肿性甲状腺炎2.亚急性淋巴细胞性甲状腺炎3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎症4.产后甲状腺炎5.外源甲状腺激素替代6.异位甲状腺激素产生(如卵巢畸胎瘤含异位甲状腺组织,吸碘率降低）,Graves病(GD)的发病机制,Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病临床表现有：1.甲状腺毒症2.弥漫性甲状腺肿3.Graves眼病4.胫前黏液性水肿和指端粗厚,（一）自身免疫甲状腺内有TSH受体(TSHR)特异性的T细胞浸润，活化后释放细胞因子,其中IL-10刺激B细胞分泌TSH受体抗体（TRAb，IgG1型），也叫TBII(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin）TRAb有3种(classificationbybiologiceffects)1)TSAb:thyroid-stimulatingantibody2)TSBAb:TSH-stimulatingblockingantibody3)TGI:thyroidgrowthimmunoglobulin,Graves病(GD)的发病机制,GD免疫异常发生机制：1.免疫耐受异常:自身反应的T细胞攻击甲状腺组织2.甲状腺细胞表面的免疫相关蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)异常表达，使其成为抗原呈递细胞(APC)，诱发加重针对甲状腺的自身免疫反应3.遗传决定的抑制性T细胞功能缺陷，辅助性T细胞和B细胞功能增强。GD是Th2细胞介导的体液免疫反应,（二）环境因素（1）感染（2）应激:诱发自身免疫反应（3）性激素:女性多见,（三）遗传倾向是一种多基因的复杂遗传病，与HLA相关单卵双生子的共显率30%76%发病率：女性：男性=4-6:1,病理,1.甲状腺:甲状腺弥漫性肿大,淋巴细胞浸润2.Graves眼病:淋巴细胞浸润,眼外肌肉肿胀,脂肪细胞浸润,纤维组织增生,糖胺聚糖沉积3.胫前黏液性水肿:纤维组织增生,糖胺聚糖沉积,临床表现,（一）甲状腺毒症表现(甲状腺激素分泌过多)1.高代谢综合征：疲乏无力、怕热多汗、多食善饥、体重下降2.神经精神系统：多言好动、紧张焦虑、焦躁易怒、失眠不安、记忆力减退、思想不集中、手和眼睑震颤3.心血管系统：心动过速，房性心律失常，房颤，房扑，脉压增大，心脏扩大，心力衰竭4.消化系统：胃肠蠕动增快，腹泻、肝功能异常、黄疸5.肌肉骨骼系统:肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎，周期性麻痹，6.生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育7.造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少,弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节自主高功能腺瘤-单结节,（二）甲状腺肿大,甲状腺左叶、右叶和峡部弥漫性肿大,（三）突眼（25%50%）包括：1.非浸润性（单纯性、良性突眼）（1）上睑挛缩（2）上睑迟滞（vonGraefer征）（3）瞬目减少、凝视（Stellwag征）（4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）（5）辐辏不良（Mobius征）（6）一般突眼度18mm,单纯性突眼（1）,甲亢患者双侧眼球对称性突出，上睑挛缩,甲亢患者单纯性突眼，同时可见双侧甲状腺弥漫性肿大,单纯性突眼（2）,2.浸润性(恶性突眼):*眶后组织的自身免疫炎症*可单侧突眼*和甲亢的发生不同步,也可见于其他自身免疫性甲状腺疾病*眼局部症状和体征明显*需要免疫抑制治疗,浸润性突眼（1）,眼球突出，球结膜充血水肿，眼睑肿胀,球结膜充血水肿，角膜溃疡,浸润性突眼（2）,美国甲状腺协会Graves眼病的分级(ATA,NOSPECS),分级眼部症状和体征0(N)无症状和体征(Nosignsorsymptoms)1(O)仅有体征,无症状(Onlysigns,nosymptoms)2(S)软组织受累(Softtissueinvolvement)(既有体征又有症状,signsandsymptoms）3(P)突眼(Proptosis,18mm)4(E)眼外肌受累Extaocularmuscleinvolvement5(C）角膜受累(Cornealinvolvement)6(S)视力丧失Sightloss(opticnerveinvolvement）,（四）其他表现1.局限性黏液性水肿（胫前黏液性水肿）好发于胫前区、足背局部皮肤厚而硬，酷似橘皮无压痛，淡红色或淡紫色毛孔粗，内陷明显，压之无凹陷切迹2.指端粗厚,胫前黏液性水肿(1),胫前黏液性水肿(2),胫前黏液性水肿(3),杵状指,Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生,特殊的临床表现和类型,1.甲状腺危象(thyroidcrisis)是甲状腺毒症急性加重的一个综合征机制（1）血液中甲状腺激素(FT3,FT4)急剧增高（2）应急因素使机体各系统对儿茶酚胺的敏感性急剧增高诱因感染,手术,创伤,放射性碘治疗等,临床表现（1）高热，体温超过39，大汗（2）心动过速，心率超过140次/分，房颤，房扑（3）神志障碍，躁动，昏迷（4）恶心，呕吐，腹泻，偶有黄疸（5）循环衰竭休克（6）心衰，肺水肿,2.甲状腺功能亢进性心脏病由于甲亢长时间未控制所并发的心脏并发症,特点为:（1）心律失常：房颤最常见。10%甲亢发生房颤（2）心脏扩大：心房和心室均可扩大（3）心力衰竭：右心衰或者全心衰（4）甲亢治疗后心衰可明显好转,3.淡漠型甲亢,（1）多见于老年患者（2）高代谢症和甲状腺肿大以及眼征不明显（3）消瘦,腹泻（4）房颤,易患甲亢心脏病（5）表情淡漠,4.T3和T4型甲亢T3型甲亢：T3升高，T4正常，TSH降低。见于缺碘地区和老年患者（病因可为GD,毒性结节和腺瘤）T4型甲亢：T4升高，T3正常，TSH降低。见于碘甲亢和伴全身严重疾病患者5.亚临床型甲亢多见于疾病的早期和恢复期间，T4、T3正常,TSH降低,6.妊娠期甲亢,（1）一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进(transienthyperthyroidismofhyperemesisgravidarum,THHG),仅发生于妊娠期间（2）甲亢合并妊娠（3）产后GD（4）产后甲状腺炎症（PPT）,因为甲状腺激素结合球蛋白增加,所以妊娠期甲状腺功能异常的诊断主要根据FT4和FT3以及TSH作出病因,实验室和其他检查,一、甲状腺激素二、自身抗体三、影像学,T4,T3和rT3的分子结构,一、甲状腺激素,直接反映甲状腺毒症的指标1.TT4、FT42.TT3、FT3综合反映甲状腺合成和分泌甲状腺激素的指标1.131I摄取率2.甲状腺SPECT,反映垂体-甲状腺轴负反馈调节的指标,1.TSH测定2.TRH兴奋试验3.T3抑制试验,下丘脑-垂体-甲状腺轴调节图,TRH:thyrotropinreleasinghormone促甲状腺素释放激素TSH:thyroidstimulatinghormone,促甲状腺素:刺激:抑制,下丘脑,垂体,甲状腺,甲状腺激素,1.TRH兴奋实验：鉴别甲亢,TSH(mU/L),时间,30,60,90,120min,正常,甲亢,静脉推注人工合成的TRH500g前、后15、30、60、90和120分钟分别测定TSH，血中TSH在30min可达高峰，常比基础值升高2倍（较注射前约增加29.512.2mU/L）。注射TRH24小时后，血清TSH水平恢复至基础水平,2.131I摄取率,24小时,3小时,吸碘率(%),正常,甲亢,测定甲状腺基础吸碘率：试验当日空腹以及口服131INal74185kBq（25uCi）后3、24小时用同位素计数器测定其甲状腺的放射性脉冲数，与标准源比较，求出相对百分比（吸碘率）甲状腺吸131I率：正常值为3小时5%25%，24小时为1545，高峰在24小时出现甲亢患者各时相值均大于正常上限，摄131速度加快，部分患者高峰可前移至3小时。此方法诊断甲亢的符合率可达90，但没有观察疗效的意义,3.T3抑制试验,口服甲状腺素片60mg，tid14d或T320g,tid6d，前后分别测定一次甲状腺吸碘率，计算抑制率抑制率（）=（第一次24h摄131I率-第二次24h摄131I率）/第一次24h摄131I率）100%,也叫TBII(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin）阳性率75%96%,平均30%40%检测原理:抗原-抗体反应,不反映生物活性,因此包括了TSAb(thyroid-stimulatingantibody)和TSBAb(TSH-stimulatingblockingantibody),1.TRAb,二、自身抗体,TSAb采用转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵巢细胞为效应细胞,测定cAMP水平阳性率85%100%,三、影像学,核素扫描（SPECT）甲状腺超声甲状腺CT眼部CT/MRI,甲亢患者SPECT，双侧甲状腺呈热结节显像,甲状腺核素扫描,二维超声图像显示肿大的甲状腺,甲状腺超声（1）,甲状腺超声（2）,CDFI显示甲状腺内“火焰样”血流,甲状腺CT,气管两侧较高密度的软组织影为甲状腺,Graves眼病眼外肌增粗,双侧内直肌梭形肿胀,诊断标准,（一）功能诊断1.确定甲状腺毒症（1）高代谢临床表现（2）甲状腺激素水平增高的依据TT4，FT4(或TT3、FT3)增高及TSH降低（必须测定）2.反映垂体甲状腺轴调节异常（多用于病因鉴别诊断）（）TRH兴奋试验,已经被高敏感的TSH测定所替代（）T3抑制试验,(二)病因诊断GD的诊断甲亢诊断明确+浸润性突眼/胫前黏液性水肿/指端粗厚,GD毒结节腺瘤.1生率80%10%5%2PECT均匀性增强灶状分布仅肿瘤部位增强3超声波弥漫性肿大多个结节单个肿瘤,有包膜4GD的其他表现有无无,GD与结节性毒性甲状腺肿、腺瘤的鉴别要点,治疗,治疗的理论基础Graves病是一种自身免疫性疾病，有发作与自发缓解的倾向（规律）在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围等待自身免疫反应消退除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病，一般不用免疫抑制剂Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗,（一）一般治疗：饮食、营养、休息，禁用高碘食物或药物（二）甲亢的治疗:药物,放射性碘和手术治疗1.抗甲状腺药物治疗1硫脲类和咪唑类药理：通过抑制过氧化物酶抑制甲状腺素合成用途：主要治疗/辅助治疗主要药物:甲硫咪唑(methimazole,MM)丙基硫氧嘧啶(PTU)疗程：12年,适应证：病情轻、甲状腺轻中度肿大年龄在20岁以下，孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等病而不宜手术者术前准备，或手术后复发不宜用131I治疗作为放射性131I治疗前后的辅助治疗,评价：应用最广，疗效肯定，一般不会引起永久性的甲状腺功能减退。但仅能获得40%60%治愈率，且疗程较长，需12年或更长，停药后复发率较高。药物的副作用时有发生,给药方式：逐渐减量方式（back-titrationregimen）控制期-减量期-维持期不良反应(前3月多见)：严重的(必须停药）粒细胞缺乏症剥脱性皮炎中毒性肝炎（黄疸）一般的（对症处理）皮疹白细胞减少转氨酶轻度升高,粒细胞缺乏症,发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等一般不需要停药，减少抗甲状腺药物，加用一般升白细胞药物。白细胞3109/L，中性粒细胞1.5109/L应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子（G-CSF）,粒细胞缺乏治疗,立即停用抗甲状腺药物禁止使用其他抗甲状腺药物采取无菌隔离措施广谱抗生素皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）2-5mg/kg.d，或重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）3-10g/kg.d，白细胞恢复正常后即停用,抗甲亢药物致肝损,发生率低于0.5%，机制不清，多由硫脲类药物引起。硫脲类药物肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主主要表现为转氨酶升高他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症主要表现为胆红素升高,停药与复发问题复发系指甲亢完全缓解，停药半年以后再度发生甲亢者。主要在第1年。3年后则明显减少停药前除临床表现及T3、T4、rT3和TSH正常外，如T3抑制试验和TRH兴奋试验正常，血TSAb浓度明显下降或阴转者复发的可能性较小,2碘作用机制抑制T4的释放抑制T4的合成（Wolff-Chaikoffeffect)抑制T4向T3的转化适应证甲状腺危象手术前准备甲亢患者应低碘饮食,否则甲亢不易控制,3受体阻滞剂改善交感神经兴奋性增高的症状与碘剂等合用于术前准备131I治疗前后及甲状腺危象哮喘、喘息型支气管炎患者禁用心衰患者慎用,2.放射性131I治疗原理适应证(1)中度甲亢、年龄在25岁以上的患者(2)对抗甲状腺药有过敏等反应而不能继续使用，或长期治疗无效，或治疗后复发者(3)不宜手术，或术后复发或不愿手术者,禁忌证（1）妊娠、哺乳期妇女(131I可进入胎盘和乳汁)（2）年龄在25岁以下者（3）有严重心、肝、肾等功能衰竭或活动性肺结核者（4）白细胞在3109/L以下或中性粒细胞低于1.5109L者（5）重症浸润性突眼症（6）甲状腺危象,剂量及疗效剂量根据甲状腺估计重量及最高摄131I率推算病情较重者特别是合并甲亢性心脏病伴心衰者先用抗甲状腺药物治疗3个月，待症状减轻后，停药35d，然后服131I治疗后24周症状减轻，甲状腺缩小，体重增加，34个月后60%以上可治愈。如半年后仍末缓解可进行第2次治疗,并发症（1）放射性甲状腺炎：见于治后7l0d，个别可诱发危象（2）突眼的变化：不同的患者结果不一致（3）甲减：暂时和永久性,适应证（1）中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者（2）甲状腺巨大，有压迫症状者（3）胸骨后甲状腺肿伴甲亢者；结节性甲状腺肿伴甲亢者,3.手术治疗,3.手术治疗的适应症和禁忌症,适应症中、重度甲亢长期药物治疗无效者停药后复发，甲状腺较大结节性甲状腺肿伴甲亢对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿疑似与甲状腺癌并存者儿童甲亢用ATD药物治疗效果差者妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺药物方能控制症状者（可在妊娠中期第13-24周进行手术治疗）,禁忌症严重突眼患者妊娠第3个月之前和第6个月之后全身状态差不能耐受手术者,手术治疗,手术治疗前准备前应使用抗甲状腺药物和-受体阻滞剂使甲状腺功能恢复正常术前1周加用复方碘溶液，以防止术后甲状腺危象的出现手术方式：一侧甲状腺全切另一侧次全切，留4-6g甲状腺组织也可行双侧甲状腺次全切除;每侧留2-3g甲状腺组织,手术治疗的并发症甲状旁腺和喉返神经损伤，发生率约为1-2%永久性甲减患者在术后1-16年，平均发生率为28%术后25年，平均发生率为50%TPOAb阳性的患者术后甲减的出现率较高。,防治感染和充分的术前准备是防治危象发生的关键。一旦发生则急需抢救(1