AntiEGFR作用机制.ppt

,南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院,Anti-EGFR的作用机制,EGFR（表皮生长因子受体）简述,HER2高表达导致信号传导增加,作用机制：一个靶点，四种途径,作用机制：一个靶点，四种途径,细胞信号传导的模式图,LC-0902-IR-0008,EGFR信号通路,EGFR可被配体（EGF和TGF-）激活EGFR活化可导致受体的二聚体化受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,Baselga.EurJCancer2019;37Suppl4:S16-S22.,EGFR靶点的重要作用,*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的低分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭,Baselga.EurJCancer2019:37Suppl4:S16-S22.,EGFR在特定人类癌症中的表达情况,Salomon(2019);Chow(2019),31-48%,膀胱癌,Salomon(2019);Watanabe(2019);Rieske(2019),40-63%,神经胶质瘤,Bartlett(2019);Fischer-Colbrie(2019),35-70%,卵巢癌,Klijn(1992);Bucci(2019);Walker(2019),14-91%,乳腺癌,Salomon(2019);Yoshida(2019),50-90%,肾癌,Fujino(2019);Fontanini(2019),40-90%,非小细胞肺癌,Salomon(2019);Uegaki(2019),30-95%,胰腺癌,Salomon(2019);Grandis(2019),95-100%,头颈部肿瘤,Salomon(2019);Messa(2019),72-82%,结直肠癌,参考文献,肿瘤的EGFR表达百分比,肿瘤类型,EGFR表达的临床意义,Neal(1985),差,膀胱癌,Sainsbury(1985),差,乳腺癌,Volm(2019)Veale(1993)Ohsaki(2000)Pavelic(1993),增加,降低OS,差差,非小细胞肺癌,Dong(2019)Yamanaka(1993),降低OS,差,胰腺癌,Grandis(2019)Maurizi(2019),降低DFS降低OS,差,头颈部癌,Mayer(1993)Hemming(1992),增加,差,结直肠癌,参考文献,转移风险,生存,预后,肿瘤类型,DFS=disease-freesurvival;OS=overallsurvival;,EGFR单克隆抗体的作用机制,EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、TGF-）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。,爱必妥（Erbitux）西妥昔单抗（cetuximab）,爱必妥的特征,爱必妥是一种IgG1的单克隆抗体(MAb)爱必妥有四条多肽链组成:2条重链和2条轻链爱必妥以比自然配体更高的亲和力与EGFR结合，从而完全抑制了自然配体与EGFR的结合爱必妥促进了EGFR受体的内化和降解，导致细胞表面受体的下调及减少受体信号传导,ERBITUX,爱必妥的作用机制(1),爱必妥被证实与化疗和放疗具有协同作用,CourtesyofJosBaselga(modified).,爱必妥的作用机制(2),爱必妥阻断了受体的二聚体化、酪氨酸激酶的磷酸化和信号传导爱必妥防止被放化疗破坏的肿瘤细胞DNA的修复爱必妥促进了细胞凋亡爱必妥抑制了细胞周期的进程和肿瘤细胞的侵袭和转移爱必妥下调了血管生长因子的水平爱必妥能与突变的EGFR结合爱必妥能引发抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC),EGFR,爱必妥,Tumourcell,+,ADCC（爱必妥）重要的作用机制之一,FcgRIII,NKcell,ADCC,爱必妥的临床前研究,爱必妥抑制了侵袭和转移,Brunsetal.ClinCancerRes2000;6:1936-1948,中位肿瘤体积,mm3,淋巴结转移,肝转移,治疗方案,5/10,肿瘤发生,爱必妥+吉西他滨细胞内灌注减缓了鼠胰腺癌的发展爱必妥+吉西他滨减小了肿瘤的体积并降低了肝和淋巴结转移的发生率,爱必妥增强了伊立替康的抗肿瘤效应,Prewettetal.ClinCancerRes2019;8:994-1003.,Meantumorvolume(mm3),Days,0,安慰剂爱必妥伊立替康爱必妥+伊立替康,Initiationoftreatment,10,20,30,40,50,0,1000,2000,3000,4000,HT29人结肠癌细胞模型,爱必妥+伊立替康用于伊立替康治疗失败的肿瘤有效,Prewettetal.ClinCancerRes2019;8:994-1003.,*“failed”:2foldincreaseintumorvolume,Irinotecantherapy,Randomize“failed”*miceinto3groups,爱必妥(p=NSvsirinotecan)伊立替康爱必妥+伊立替康(p0.01vsERBITUXoririnotecan),Meantumorvolume(mm3),Days,0,10,20,30,40,50,0,500,1500,2000,2500,1000,人HT29结肠癌细胞模型,爱必妥+奥沙利铂用于奥沙利铂治疗失败的肿瘤有效,Meantumorvolume(mm3),Daysoftreatment,0,安慰剂爱比妥奥沙利铂爱比妥+奥沙利铂(p0.0001vsERBITUXp=0.0002vsoxaliplatin),10,20,30,40,50,0,1000,2000,3000,Prewett,etal.AACR-NCI-EORTC2019;B68.,人HT29结肠癌模型,500,1500,2500,安慰剂5-FU爱必妥爱必妥+5-FU,爱必妥增强了5-FU的抗肿瘤效应,Overholseretal.Cancer2000;9:74-82.,Meantumorvolume(mm3),Daysaftertumorimplantation,人胰腺癌BxPC-3细胞模型,爱必妥+10Gy,爱必妥,10Gy,对照组,爱必妥增强放疗的抗肿瘤效应,Salehetal.CancerBiotherRadiopharm2019;14:451-463.,Percentageoforiginaltumorvolume(300mm3-baseline),Time(days),10,50,100,150,200,250,0,100,200,300,400,爱必妥的临床药理学,爱必妥的血浆清除率（CL）,当爱必妥的单次剂量200mg/m2时,CL稳定在0.02L/h/m2左右。因此，当使用推荐剂量时(首剂400mg/m2,随后每周250mg/m2),爱必妥的药代动力学为线形并可预测。,CL(L/h/m2),0.000,500,Dose(mg/m2),450,400,350,300,250,200,150,100,50,0,0.020,0.040,0.060,0.080,0.100,0.120,ConstantErbituxclearancebetween200and500mg/m2,Erbitux多次给药后的峰谷浓度,当使用推荐剂量时(首剂400mg/m2,随后每周250mg/m2),爱必妥的峰谷浓度稳定。爱必妥的药代动力学在重复给药后仍保持稳定。,Concentration(g/mL),0,Week,1,StabletroughandpeakErbituxconcentrationsafterrepeateddosing,2,3,4,5,50,100,150,200,250,Mean(SD)troughandpeakconcentrationofErbitux,Thanks!,）“和而不同”，多元发展。近年来，中医药在防治非典、禽流感和艾滋病方面发挥的独特作用也证实了二者的有机结合，具有肯定的临床疗效。编辑本段东西方医学交融（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）不管是中医学还是西医学，从二者现有的思维方式的发展趋势来看，均是走向现代系统论思维，中医药学理论与现代科学体系（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）之间具有系统同型性，属于本质相同而描述表达方式不同的两种科学形式。可望在现代系统论思维上实现交融或统一，成为中西医在新的发展水平上实现交融慢性胃炎分类慢性胃炎的命名很不统一。依据不同的诊断方法而有慢性浅表性胃炎、慢性糜烂性胃炎、慢性萎缩性胃炎、慢性胆汁返流性胃炎、慢性疣性胃炎、药物性胃炎、乙醇性胃炎等等。慢性胃炎大体可分为三种类型：慢性肥厚性胃炎、慢性浅表性胃炎以及慢性萎缩性胃炎。慢性肥厚性胃炎在临床上较为少见，一般也不会发生癌变。慢性浅表性胃炎主要是指胃粘膜的浅表性炎症，这类炎症主要表现为胃粘膜的固有膜宽度增大并伴有水肿，被炎症细胞浸润，但胃腺体多属正常这类胃炎在临床上较多见，一般也不会发生癌变。只要经过恰当治疗之后，炎症可消退，但如治疗不当，往往可发展成萎缩性慢性胃炎慢性萎缩性胃炎是指胃粘膜除有浅表性胃炎病变外，胃腺体明显减少，脉管间隙扩大，胃粘膜层有全层性细胞浸润，常伴有肠上皮化生，即胃型上皮变为肠型上皮这种性质的慢性胃炎与胃癌的关系密切，特别是有肠上皮化生者更是如此或统一的支撑点，希冀籍此能给（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）中医学以至生命科学带来良好的发展机遇，进而对医学理论带来新的革命。在胃镜问世以前，胃炎的主要诊断依据是依靠临床症状和上消化道钡餐检查。随着纤维胃镜的临床应用，特别是经胃镜对胃粘膜的活组织检查，对越来越多的胃炎有了较明确的认识。1982年，国内胃炎会议上根据国内外经验，将慢性胃炎分为浅表性和萎缩性两大类。而在浅表性胃炎的命名上，又常常使用病理、部位、形态等含义的词，如“慢性疣状胃炎”、“慢性出血性胃炎”、“慢性糜烂性胃炎”、“慢性胆汁反流性胃炎”等等。1990年8月，在澳大利亚悉尼召开的第九届世界胃肠病学大会上，又提出了新的胃炎分类法，它由组织学和内镜两部分组成，组织学以病变部位为核心，确定3种基本诊断：急性胃炎；慢性胃炎；特殊类型胃炎。加上前缀病因学诊断和后缀形态学描述，并对炎症、活动度、萎缩、肠化、幽门螺杆菌感染分别给予程度分级。内镜部分以肉眼所见描述为主，分别区分病变程度。1慢性糜烂性胃炎内镜下常表现为多发性点状或阿弗他溃疡。慢性非糜烂性胃炎可为特发性，也可由药物(特别是阿司匹林和非甾体类消炎药，参见消化性溃疡的治疗部分)，克罗恩病或病毒感染所引起。幽门螺杆菌可能在此不发挥重要作用。症状多为非特异性的，可包括恶心，呕吐和上腹部不适。内镜下显示在增厚的皱襞隆起边缘有点状糜烂，中央有白斑或凹陷。组织学变化多样。尚无某种方法具有广泛疗效或可治愈。治疗多为对症治疗，药物包括制酸剂，H2拮抗剂和质子