LuminalA型乳腺癌的辅助化疗策略.doc

ER阳性HER-2阴性(Luminal A型)乳腺癌的辅助化疗策略福建省肿瘤医院乳腺内科刘健李娜妮陈心华洪熠李重颖激素受体阳性乳腺癌约占乳腺癌的75%80%，其中ER阳性HER-2阴性(luminal A型)乳腺癌约占65%70%1。NCI、NCCN和St.Gallen等世界性权威指南对ER阳性乳腺癌的辅助化疗指导原则不尽相同，对于ER阳性HER-2阴性(luminal A型)乳腺癌是否需要辅助化疗以及选择何种化疗方案，目前尚无统一标准。2009年St.Gallen专家共识2中的早期乳腺癌辅助化疗策略与以往不同，主要根据ER和HER2状态将乳腺癌分为三组，即HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌和ER阳性HER-2阴性乳腺癌；原则上对于HER2阳性乳腺癌采取曲妥株单抗和化疗联合为主治疗，对于三阴性乳腺癌以化疗为主，但对于ER阳性HER-2阴性乳腺癌，共识建议要参考临床病理学特征、生物学特征以及基因表型等特点加以选择治疗方案，目前尚缺乏标准治疗。以下就近年来尤其是2009年ASCO上有关ER阳性HER-2阴性亚型乳腺癌的研究进展进行综述：一、早期乳腺癌辅助化疗的演进乳腺癌辅助化疗的目的是杀灭亚临床病灶，辅助化疗效果必须经过长期随访才能评估，因此，循证医学的证据是推动乳腺癌辅助化疗不断进步的动力和指导临床实践的依据。三十年来乳腺癌辅助化疗在形式和内容上都取得长足的进步：70年代以Gianni Bonadonna发明的CMF方案为代表3标志着早期乳腺癌辅助化疗循证医学的开端，30年的随访结果表明，乳腺癌辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组，CMF辅助方案化疗使复发风险降低了34%(P=0.005)，死亡风险降低了22%(P=0.04)。80年代的蒽环类药物又将早期乳腺癌辅助化疗效果推进一大步，NSABP B-154研究结果发现乳腺癌术后行AC方案辅助化疗4周期的疗效与CMF方案化疗6周期的疗效相同；EBCTCG5对14000例的分析结果表明，含蒽环类的化疗方案与CMF方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了11%及16%，5年及10年的死亡率绝对值分别降低了3%及4%。90年代的紫杉类药物问世是乳腺癌药物治疗的又一个里程碑，Nowak6发表了含紫杉类方案和与不含紫杉类方案的meta分析结果：20个临床研究平均随访54.6月，19943例乳腺癌可进行DFS分析，17056例乳腺癌可进行OS分析，与非紫杉类组比较，紫杉类组复发风险下降19% (HR=0.81，95%CI：0.750.86，P0.00001)，死亡风险下降19% (HR=0.81，95%CI：0.750.88，P0.00001)。2000年以来，靶向药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、酪氨酸激酶抑制剂、EGFR单抗(Cetuximab)等层出不穷，新的疗法革新面世，如密集化疗、序贯和联合方案改进、应用生物标志物和基因特征指导化疗方案的选择等等，乳腺癌辅助化疗的研究迈进了分子医学阶段，乳腺癌辅助化疗策略进入了个体化治疗时代。二、乳腺癌的分子分型乳腺癌的病理学分型分期对临床治疗具有重要的指导意义，但传统病理学方法已经不能满足临床需要，诺丁汉预后指数7(Nottingham Prognostic Index, NPI)是最好的病理学预后评估方法，NPI是根据肿瘤大小(cm)、淋巴结分期(1期无淋巴结转移，2期13个淋巴结转移，3期4个淋巴结转移)和组织学分级来计算：NPI=大小(cm)0.2淋巴结分期(13)分级(13)。对乳腺癌的预后具有良好的预测作用，NPI5.4的乳腺癌15年生存率分别为80%、42%和13%。随着医学分子生物学的进步，乳腺癌分子分型、基因分型是传统病理学分型的发展与补充。Perou1等根据乳腺癌的分子特征(ER、PR、HER-2状态等)将乳腺癌分成不同亚群，即Luminal A型(ER/PR+, HER-2-)、Luminal B型(ER/PR+, HER-2+)、HER-2型(ER-, PR-, HER-2+)、Basal-like型(ER-, PR-, HER-2-)和Normal-like型，它们所占的比例分别为：65%70%、10%、10%、10%15%。Luminal亚型是乳腺癌的最常见类型，Badve8发现，Luminal A亚型患者的生存预后与FOXA1基因相关，该基因表达者DFS明显延长(P=0.009)；Luminal B亚型CK8、CK18表达水平低，对三苯氧胺(TAM)耐药，而对芳香化酶抑制剂(AIs)敏感；Elli9发现在Luminal B患者AIs有效率可高达88%；St.Gallen共识建议对于早期Luminal亚型乳腺癌患者可采用单独内分泌治疗，但是有部分患者早期就发生复发转移。HER-2阳性是指FISH阳性或IHC+；在HER-2型患者中，ER+约占50%；与Luminal亚型患者相比，Carey10发现该亚群对蒽环类新辅助化疗更敏感，AC新辅助化疗的临床缓解率和病理缓解率明显高于Luminal 亚型，分别为70%比47%(P=0.0001)和36%比7%(P=0.01)；对于HER2型临床上常采用曲妥株单抗加化疗的治疗方法11，能显著降低复发风险。三阴型(Basal-like，ER-, PR-, HER2-)乳腺癌起源于乳腺导管基底细胞，表达肌上皮CK5/6和CK17，而不表达ER、PR和HER-2；三阴型乳腺癌中也有一部分是ER+的，约占4%12；1601名乳腺癌患者的研究中13，三阴性乳腺癌患者占11.2%，随访8.1年后发现，5年内三阴性乳腺癌远处转移风险明显增加(HR=2.6，95% CI：2.03.5，P=0.0001)，尤其是前3年内，死亡风险也明显增加(HR=3.2，95% CI：2.34.5，P=0.001)；Weshi14研究结果显示，ER-/PR-/HER2-患者无事件生存期(EFS)和OS较ER+/PR+/HER2+患者明显缩短(P=0.04，P=0.008)；三阴性乳腺癌目前没有标准治疗，强烈化疗、紫杉类、含铂方案和分子靶向治疗等正在研究中。Normal-like型，即“正常乳腺样”群，表达脂肪细胞和其它非上皮细胞起源的基因，高表达基底上皮细胞基因，由于它同时高表达基底细胞基因，该型在Basal-like中分布较多15，预后不良。乳腺癌的分子分型在预后判断和指导治疗上的作用日趋重要。三、ER阳性HER-2阴性(luminal A型)乳腺癌辅助化疗中存在的问题2005年早期乳腺癌试验者协作组(EBCTCG)报告16：辅助化疗和内分泌治疗使乳腺癌的年死亡率下降大约20%。但NCI、NCCN和St.Gallen三大指南中对luminal A型的治疗指导不尽相同17，一方面，ER阳性乳腺癌单用内分泌治疗就能取得良好效果，但即便早期，仍有一部分患者早期就出现复发转移；另一方面，ER阳性乳腺癌应用内分泌治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但其中相当一部分存在过度治疗。PACS-01试验18的亚组分析：ER阳性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益。IBCSG(International Breast Cancer Study Group) trial IX的结果19：ER(+)乳腺癌患者CMF辅助化疗加TAM与单用TAM的比较，未能从辅助化疗中受益，ER表达中、高组亦未能从CMF辅助化疗中受益。BCIRG001、CALGB9344、GECAM、TACT四组试验的mata分析发现：对于ER阳性、HER-2阴性的早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益。EBCTCG的最新数据16：接受CMF方案为主和含蒽环类为主术后辅助治疗的10年复发率分别是36.5%和31.8%(P=0.00001)，死亡率分别是27.1%和22.4%(P=0.00004)，其中ER阴性患者的死亡率分别是36.5%和30.4%(P=0.0005)，ER阳性患者是27.1%和23.0%(P=0.01)，ER阳性乳腺癌患者并不能从蒽环类药物中获益。Hugh20等根据BCIRG 001研究中1350例患者的肿瘤特征，将其分为4组不同分子表型的乳腺癌：luminal A型(ER or/and PR+/HER2+/orKi67低表达)，luminal B型(ER or/and PR+/HER2+/orKi67高表达)，HER2过表达型(ER-/PR-/HER2+)，三阴性(ER-/PR-/HER2-)；四型所占比例分别为，15.9%、61.1%、8.5%和14.5%；与FAC方案相比，TAC方案3年DFS率改善存在于luminal B组(P=0.025)、三阴性组(P=0.051)和HER2过表达组(P=0.068)；TAC方案不能改善luminal A型患者的3年DFS率(93%和96.6%，HR=0.97；95%CI：0.462.06；P=0.90)。CALGB 9344/INTO148试验21与BCIRG001有相似的结果，ER+HER-2-乳腺癌不能从4周期AC之后加用4周期紫杉类方案获益。Berry22的报告结果也相类似。ECOG 2197研究23比较AC方案和AT方案，两组的4年DFS均为87%；两组的4年OS分别为94%和93%；DFS的亚组分析：ER-/PR-性乳腺癌AT方案有优势(HR=1.30，95% CI：0.961.20)；ER+/PR-性乳腺癌有利于AT方案(HR=1.64，95% CI：0.962.80)；ER-/PR+性乳腺癌AC方案获益(HR=0.30，95% CI：0.100.95)；ER+/PR+性乳腺癌AC方案优于AT方案(HR=0.79，95% CI：0.581.10)；其结果证实，与AC方案相比，AT方案并不能降低ER+/PR+性乳腺癌患者复发和死亡风险，紫杉类方案的疗效可能受到激素受体状态的影响。Ohashi24联合分析N-SAS-BC01研究和CUBC研究的1057例(CMF n=528，UFT n=529)，中位随访6年，CMF方案与单药UFT比较，总体RFS(无复发生存)HR=1.04 (95% CI：0.781.40)，ER+患者HR=0.79 (97.5% CI：0.491.27)。按ER状态和年龄分层：50岁/ER-组 HR=1.74(0.883.42)；50岁/ER+组 HR=1.25 (0.642.46)；50/ER-组 HR=1.07 (0.621.86)；50/ER+组 HR=0.58 (0.341.01)；该研究提示对于绝经后ER阳性乳腺癌在TAM基础上单药UFT就能获得良好的治疗效果。以上的资料提示对于ER阳性乳腺癌(包括部分ER阳性HER-2阴性乳腺癌)的辅助化疗紫杉类方案不优于蒽环类方案，蒽环类方案不优于CMF方案，CMF方案不优于单药UFT(限老年患者)，因此，Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group5的mata分析结论是：ER+乳腺癌主要从内分泌治疗中获益。四、肿瘤分子特征与ER阳性HER-2阴性的早期乳腺癌辅助化疗效果的关系(一)ER预测作用ER表达与乳腺癌的预后密切相关，ER表达的数量与预后之间也有明确的关系25，但ER是否能预测化疗的效果，或者说能否根据ER表达水平来选择治疗方案，目前尚无定论。Laurentiis的meta分析26比较紫杉类和蒽环类化疗方案对早期乳腺癌的疗效，纳入13个试验共22903例乳腺癌患者，结果提示在蒽环类的基础上加用紫杉类药物能提高早期乳腺癌患者的DFS和OS；DFS与ER状态、淋巴结状态、紫杉类药物种类、年龄、月经状态和给药时间无关；ER并不能作为紫杉类药物敏感性预测指标。针对一些研究提示细胞毒药物对ER阳性乳腺癌作用差的现象，Andre27试图了解在蒽环类基础上加用紫杉类能否使这类患者获益，该研究以BCIRG001和PACS01入组的乳腺癌患者为研究对象，Cox风险模式评估多西紫杉醇与ER表达之间的关系，共有3329例患者的ER状态可供研究，约占所有病例的95%，其中2493例是ER阳性乳腺癌(占75%)，多西紫杉醇对ER阳性和ER阴性乳腺癌的死亡风险下降了30%和31%(P=0.87)，复发风险下降了21%和31%(P=0.30)，ER表达无法预测多西紫杉醇的效果。(二)Ki-67预测作用Penault-Llorca28通过分析Ki67、HER2和PR表达，探讨多西紫杉醇对ER阳性/淋巴结阳性乳腺癌治疗效果，试图解开ER阳性乳腺癌化疗是否有益的争议问题；用IHC方法检测PACS01试验中的789例ER阳性乳腺癌的Ki67、HER2和PR表达情况，以Cox模型进行分析；样本中Ki67、HER2和PR表达情况分别为21%、9%和62%；复发风险比在ER阳性/Ki67阳性乳腺癌为0.51(95% CI：0.261.01)，ER阳性/Ki67阴性乳腺癌为1.03(95% CI：0.691.55)；5年DFS在加用多西紫杉醇组，ER阳性/Ki67阳性乳腺癌为84%(95% CI：75%93%)，ER阳性/Ki67阴性乳腺癌为81%(95% CI：76%86%)；在FEP组(fluorouracil, epirubicin and cisplatin)ER阳性/Ki67阳性乳腺癌为62%(95% CI：52%72%)，ER阳性/Ki67阴性乳腺癌为81%(95% CI：76%86%)；多西紫杉醇与HER2(HR=0.83；95% CI：0.351.94；P=0.66)、与PR(HR=0.89；95% CI：0.471.66；P=0.71)之间没有相关性；Ki67高表达对多西紫杉醇治疗ER阳性乳腺癌的效果具有预测价值，Ki67低表达的乳腺癌不能从多西紫杉醇治疗中获益。(三)HER-2预测作用Lyndsay Harris29认为没有证据证明HER-2过表达可以提示对紫杉类药物敏感，因此，HER-2单独不能作为紫杉类药物敏感性指标。Penault-Llorca28研究结论也证实这一观点。(四)ER、Ki-67、HER-2联合预测在乳腺癌领域，分子标志物如HR、Her-2和Ki-67等表达状态能否预测辅助化疗的效果，有关研究很多，结论不一，目前更趋向联合两种以上指标进行预测。Hugh20根据ER、PR、HER2和Ki67的表达情况将BCIRG 001研究中1350例乳腺癌患者分为ER-/PR-/HER2-型、ER-/PR-/HER2+型、ER或PR+/HER2+/Ki67+型和ER或PR+/HER2-/Ki67-型。TAC方案与FAC方案相比，对ER或PR+/HER2+/Ki67+组(P=0.025)、ER-/PR-/HER2-组(P=0.051)和ER-/PR-/HER2+组(P=0.068)，能改善3年DFS，但不能改善ERorPR+/HER2-/Ki67-组的3年DFS率(93%和96.6%，HR=0.97；95%CI：0.462.06；P=0.90)。Cheang30报道，入组MA5病例中710例的549例适合基因分析，511例获得ER、PR、HER2、Ki67、CK5/6和EGFR免疫组化的资料，比较Luminal A型乳腺癌接受CEF方案或CMF方案的获益情况，CEF组和CMF组的5-Year OS分别为93%(95% CI：87100)和CMF90%(95%CI：8397)，含蒽环类方案与传统CMF方案比较并不能使ER+/HER2-型(Luminal A)乳腺癌获益，该研究中显示含蒽环类方案最能获益的类型为ER-orER+/HER2+型(Luminal B和HER2+型)。Piccart-Gabhart31认为，ER+HER-2-型乳腺癌患者紫杉类药物获益小，ER+Ki67低表达乳腺癌患者紫杉类药物获益小或不获益，ER或HER-2不能单独预测紫杉类药物敏感性，高增殖性肿瘤紫杉类获益更多。目前可用于选择辅助治疗方案的参考因素有ER、HER-2、Ki67、Top-II、Tau等：ER阳性预示对内分泌治疗敏感，但通常对化疗敏感性较差；HER-2过度表达预示可从HER-2靶向治疗中受益，且对蒽环类和紫杉类敏感；Ki67高表达预示着对化疗敏感；Top-II可能预示对蒽环类敏感；Tau高表达可能预示对紫杉醇药物效果差；uPA/PAI-1的作用现在还没有被广泛认同，有待进一步研究。(五)基因预测作用传统病理学检查在肿瘤诊断、治疗选择和预后判断上起着重要作用，然而，肿瘤的形态学特点与临床生物学行为常不一致。仅根据传统的病理学预后评估决定治疗策略存在局限性，如乳腺癌根治术后，约80%患者接受辅助化疗，但只有40%患者复发和转移；50岁以下乳腺癌患者接受化疗后15年生存率与对照组相比增加10%而老年患者只增加3%5；许多乳腺癌患者通过局部治疗即能治愈，无需接受辅助化疗。因此，在传统的病理学预后评估基础上还需要有新的技术共同评估乳腺癌患者的复发风险，以明确是否需要辅助化疗。70-基因芯片32(Mammaprint)技术是2002年由荷兰癌症研究所开发的，研究人员研究了117例乳腺癌中与肿瘤相关的全部25000个肿瘤基因的表达，根据切除手术五年后癌细胞是否转移为标准将肿瘤样本分为两组，对各组同时表达的基因进行比较，结果显示有70个基因的表达与肿瘤转移密切相关。Snoo33试图将70-基因用于预测哪些乳腺癌患者在内分泌治疗之外是否还需辅助化疗，收集566例ER阳性Her2阴性淋巴结阴性乳腺癌患者的肿瘤标本进行70-基因检测，将其分为预后好和预后差两组，比较70-基因和NCCN指南两种预后评估方法对10年乳腺癌生存专率(BCSS)预测的准确性，中位随访3.5年。70-基因分组：67%患者(380/566)为预后好，33%患者(186/566)为预后差；NCCN指南分组：7%患者风险低，93%患者风险高。全组中的62%患者(349/566)未接受辅助治疗、17%单独内分泌治疗、2%单独化疗和20%内分泌加化疗。10年乳腺癌生存专率，在70-基因预后好和预后差组分别为91% vs. 67% (HR=4.0；95%CI：2.07.9；P0.001)；NCCN指南风险低和风险高组分别为86% vs. 83%(HR=1.11；95%CI：0.34.6；P=0.888)；经多变量分析，70-基因(HRs=2.8，1.36.1，P=0.008)和组织学分级(HRs=1.9，1.13.1，P=0.015)是10年乳腺癌生存专率的独立预后指标。由此可见，70-基因是ER阳性Her2阴性淋巴结阴性乳腺癌患者强有力的独立预后指标，70-基因技术将对激素反应型早期乳腺癌辅助治疗选择具有重要的指导意义。由于已证实70-基因对于T1-2、淋巴结阴性或阳性乳腺癌患者是独立的预后指标而不受激素状态影响，Bender34欲探讨70-基因与辅助治疗的关系，收集欧洲7大资料库中1637例T1-2、淋巴结阴性或阳性侵润性乳腺癌患者资料，进行meta分析，中位随访7.1年。70-基因分析为低风险占47%(772/1637)，高风险53%(865/1637)；其中349人单独接受内分泌治疗，226人接受内分泌加化疗；在高风险组，辅助化疗可以将5年DDFS(无远处转移生存)从单独内分泌治疗的69%提高到88%(HR=0.28，95%CI：0.140.56，P0.001)，低风险组则不能从额外的辅助化疗中获益(P=0.962)。因此，70-基因不仅是早期乳腺癌的强而独立的预后指标，而且还是70-基因高风险患者辅助化疗的预测指标，70-基因低风险患者仅需单独内分泌治疗。70-基因已被证实是淋巴结阴性或阳性乳腺癌的独立预后指标，2007年美国FDA已经批准Amsterdam70-基因芯片上市35。2008年NCCN乳腺癌指南第一次推荐21基因检测技术用于辅助治疗的指导。21基因是由Paik36应用RT-PCR技术从NSABP B-14试验的组织标本中发现的，在检测250个基因中筛选出21个与他莫昔芬治疗的淋巴结阴性ER阳性乳腺癌患者远处复发密切相关基因，包括16个肿瘤基因和5个参考基因；16个肿瘤基因包括：促进增殖基因(Ki-67，STK15，Survivin，Cyclin B1，and MTBL2)；促进肿瘤转移基因(Stromolysin 3，Cathepsin L2)；激素相关基因(ER，PGR，Bc12，SCUBE2)；ER2相关基因(GRB7，HER2)；5个参考基因：Beta-actin，GAPDH，RPLPO，GUS，TFRC。21个基因经过计算得出RS(Recurrence Score，0-100分)，分成3组，分别为低风险组(RS18)、中度风险组(RS=18-31)和高风险组(RS31)。按RS将NSABP B-14试验的患者分为高风险组、中风险组、低风险组，三组的10年远处复发率分别是30.5%、14.3%和6.8%。因此，21基因RS在预测他莫昔芬治疗的ER阳性淋巴结阴性乳腺癌患者预后方面是独立预后因素。NSABP B-14试验37和NSABP B-20试验38证实：淋巴结阴性、雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获益。但是，由于单用他莫昔芬治疗后的10年复发风险仅约15%，若对所有患者行辅助化疗，则至少有85%的患者是被过度治疗的。究竟哪些患者能从辅助化疗中获益？21基因复发评分能否作为辅助化疗预测指标？NSABP B-20的研究数据结果显示39，辅助化疗与RS显著相关(P=0.038)。RS31者，10年远处复发率的绝对下降为27.6%8.0%；RS18者10年远处复发率的绝对下降为-1.1%2.2%；中复发风险者没有显示其辅助化疗获益有显著差异，从中可知RS30%、N4个、脉管侵犯、pT5.0cm、基因复发指数评分高；不确定是否辅助化疗条件：组织学2级、Ki-67 16%30%、N 13个、pT 2.15.0cm、基因复发指数评分中等。单独內分泌治疗条件：ER/PR高表达、组织学1级、Ki-6715%、N-、无脉管侵犯、pT2.0cm、基因复发指数评分低。对于pT1a pN0 ER阳性乳腺癌只需单独內分泌治疗，不管是否存在上述化疗指证。六、2009 NCCN乳腺癌指南44对ER阳性HER-2阴性早期乳腺癌辅助化疗的指导性建议HER-2阴性指FISH或CISH检测阴性，或IHC()()。pT1、pT2、pT3和pNO或PN1min(腋窝淋巴结转移2mm)：肿瘤0.5cm或微浸润；或肿瘤0.61.0cm，但分化好者，没有不良预后因素；如果没有淋巴结转移，一般不考虑辅助治疗，但如果病理结果显示是pNlmi者，则可考虑内分泌治疗；肿瘤0.61.0cm，中/低分化浸润性癌或有血管淋巴侵犯、高核分级、高组织学分级等不良预后因素的患者，或肿瘤1cm的患考，则考虑检测21基因(2B类证据)。对于后者：(i)如果未做21基因检测，则选择辅助内分泌治疗助助化疗(一类证据)；(ii)21基因复发分数18分，给予辅助内分泌治疗(2B类证据)；(iii)21基因复发分数1830分，给予辅助内分泌治疗辅助化疗(2B类证据)；(iv)21基因复发分数31分，给予辅助内分泌治疗+辅助化疗(2B类证据)。淋巴结阳性(2mm的转移灶)：辅助内分泌治疗辅助化疗(1类证据)。七、展望越来越多的循征医学证据有助于将ER阳性HER-2阴性乳腺癌这一亚群治疗细化，从而避免过度化疗。近年来分子生物学的进步，对乳腺癌分子异质性有了更深入的了解，新型技术将有助于指导ER阳性HER-2阴性乳腺癌亚群的临床个体化治疗。目前TAILORx(Trial Assessing Individualized Options for Treatment)的研究对象是激素受体阳性腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌，力图寻找更多的生物学信息，目的是评估该亚群乳腺癌在内分泌治疗基础上辅助化疗的价值。PACCT-1研究的对象是ER和/或PR阳性HER-2阴性淋巴结阴性的乳腺癌，按基因复发风险评分高、中、低三组，随机接受内分泌治疗或内分泌加辅助化疗，试图区分需要和不需要辅助化疗的乳腺癌群体。此外，还有多项研究试图从基因学和生物学表型的角度探索乳腺癌个体化治疗策略，如TEACH研究、ALTTO研究、EORTC-BIG研究、E5103研究等等。相信在不久的将来ER阳性HER-2阴性亚群的乳腺癌可以根据基因学和生物学特征选择更具针对性的治疗方案，该群体中的相当一部分可以避免细胞毒性化疗。参考文献1Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours J. Nature, 2000；406:747-752.2A. Goldhirsch, J. N. Ingle, R. D. Gelber, et al.Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Annals of Oncology Advance Access published June 17, 2009.3Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med. 1976; 294:405-410.4Fisher B, Brown AM, Dimotrov NV, et al. Two Months of Doxorubicin-Cyclophosphamide With and Without Interval Reinduction Therapy Compared with Six Months of Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Positive-Node Breast Cancer Patients with Tamoxifen-Nonresponsive Tumors: Results from NSABP B-15. 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