液体制剂.ppt

第七章各类型中药制剂的分析,丸剂胶剂膏药颗粒剂滴眼剂散剂合剂露剂糖浆剂软膏剂片剂酒剂茶剂滴丸剂注射剂锭剂酊剂搽剂胶囊剂滴鼻剂栓剂巴布膏剂橡胶膏剂气雾剂喷雾剂煎膏剂（膏滋）流浸膏剂与浸膏剂,中药制剂分类,物态,制法,给药途径,分散系统,中药制剂分类,液体制剂半固体制剂固体制剂外用膏剂中药注射剂,综合分类法,口服液合剂酊剂酒剂注射剂,浸膏流浸膏糖浆剂煎膏剂,丸剂、滴丸剂片剂散剂颗粒剂栓剂,软膏剂膏剂凝胶膏剂橡胶膏剂,中药制剂的质量标准,*中国药典附录“制剂通则”项下对各种剂型的一般规定,*中国药典各药品项下的规定,分析方法,常用的提取方法冷浸法回流提取法超声提取法,制备工艺不同剂型不同赋型剂的特点被测成分的理化性质和存在状态各类成分之间的相互干扰程度,中药制剂中对分析有干扰的成分,含有药材细粉,丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂,含有防腐剂,合剂、口服液、糖浆剂,含有矫味剂,口服液、酒剂,细粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末。,例儿童清肺丸（麻黄、苦杏仁、石膏、甘草、桑白皮、瓜蒌皮、黄芩、板蓝根、橘红、法半夏、紫苏子、葶苈子、浙贝母、紫苏叶、细辛、薄荷、枇杷叶、白前、前胡、石菖蒲、天花粉、青礞石【制法】以上二十二味，粉碎成细粉，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜170180g制成大蜜丸，即得。,例小建中合剂（桂枝、白芍、甘草、生姜、大枣）【制法】以上五味，桂枝提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与甘草、大枣加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，浓缩至约560ml；白芍、生姜照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法（附录Q），用稀乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集漉液，回收乙醇后与上述药液合并，静置，滤过，另加饴糖370g，再浓缩至近1000ml，加入苯甲酸钠3g和桂枝挥发油，调整总量至1000ml，搅匀，即得。,例急支糖浆（鱼腥草、金荞麦、四季青、麻黄、紫菀、前胡、枳壳、甘草）【制法】以上八味，鱼腥草、枳壳加水蒸馏，收集蒸馏液；药渣与其余金荞麦等六味加水煎煮两次，滤过，合并滤液，浓缩至适量；取适量蔗糖，加水煮沸，滤过，与上述蒸馏液、浓缩液合并，加入适量的甜叶菊及防腐剂，加水至规定量，混匀，分装，即得。,例三两半药酒（当归、黄芪、牛膝、防风）【制法】以上六味，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录Q），用白酒2400ml与黄酒8000ml的混合液作溶剂，浸渍48小时后，缓缓渗漉，在漉液中加入蔗糖840g搅拌溶解后，静置，滤过，即得。,第一节液体中药制剂的分析,合剂口服液酒剂酊剂注射剂,合剂(Mixture)系指药材用水或其它溶剂，采用适宜方法提取、纯化、浓缩制成的内服液体制剂。,（单剂量灌装者也可称“口服液”）,合剂是在传统汤剂基础上改进后的一种新剂型,例八正合剂（瞿麦、车前子、萹蓄、大黄、栀子等九味）【制法】以上九味，车前子用25%乙醇浸渍，收集浸渍液。大黄照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录O），用50%乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇。其余七味加水煎煮三次，与浸渍液、渗漉液合并，静置，滤过，滤液浓缩至近1000ml，加入苯甲酸钠3g，加水使成1000ml，搅匀，分装，即得。【规格】每瓶装（1）100ml（2）120ml（3）200ml,（口服，1520ml/次）,例玉屏风口服液（黄芪、防风、白术）【制法】以上三味，将防风酌予碎断，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣及其余黄芪二味加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加适量乙醇使沉淀，取上清液减压回收乙醇，加水搅匀，静置，取上清液滤过，滤液浓缩。另取蔗糖400g制成糖浆，与上述药液合并，再加入挥发油及蒸馏后的水溶液，调整总量至1000ml，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。【规格】每支装10ml（口服，10ml/次）,例生脉饮（人参、麦冬、五味子）【制法】以上三味，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录O），用65%乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集渗漉液4500ml，减压浓缩至约250ml，放冷，加水400ml稀释，滤过，另加60%糖浆300ml及适量防腐剂，并调节pH值至规定范围，调整总量至1000ml，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌，即得。【规格】每支装10ml（口服，10ml/次）,酒有行血通络，易于发散和吸收、助长药性等特点。,酒剂（药酒）(Medicinalliquor)系指药材用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂。,内服酒剂应以谷类酒为原料,蒸馏酒系以白糖或淀粉为原料，经糖化发酵蒸馏而得的白酒。,蒸馏酒外观应无色透明，无沉淀杂质，无异臭,甲醇量每100ml不得超过0.12g杂醇油每100ml不得超过0.15g氰化物每100ml不得超过0.20.5mg铅每100ml不得超过0.1mg,例冯了性风湿跌打药酒（丁公藤、桂枝、麻黄、羌活、当归等27味）【制法】以上二十七味，除乳香、五灵脂、木香、没药、麻黄、桂枝、白芷、小茴香、羌活、猪牙皂外，其余丁公藤等十七味混匀，蒸2小时，取出，放冷，与上述各味药合并，置容器内，加入白酒10kg，密闭浸泡3040天，滤过，即得。,*新配制的酒剂有刺激性异味、生酒味,经贮存一定时间，发生复杂的物理、化学变化，酒液变得醇厚、芳香，易于服用。*滋补药酒除要求滋补外，还要求味觉柔和。*贮存时间一般为三个月，最长不超过半年。,例三两半药酒（当归、黄芪、牛膝、防风）【制法】以上六味，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录Q），用白酒2400ml与黄酒8000ml的混合液作溶剂，浸渍48小时后，缓缓渗漉，在漉液中加入蔗糖840g搅拌溶解后，静置，滤过，即得。,酊剂(Tincture)系指药物用规定浓度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液体制剂。亦可用流浸膏稀释制成。,乙醇相对密度、酸度、水不溶性物质、杂醇油、甲醇、易氧化物、丙酮或异丙醇、戊醇或不挥发的易炭化物，不挥发物。,例颠茄酊【制法】取颠茄草粗粉1000g，照颠茄浸膏的制法项下制得稠膏，测定定生物碱的含量后,加85%乙醇适量，并用水稀释，使含生物碱和乙醇量均符合规定，静置，俟澄清，滤过，即得。,例远志酊【制法】取远志流浸膏200ml，加60%乙醇使成1000ml，混合后，静置，滤过，即得。,酒剂与酊剂的区别,例三两半药酒加入蔗糖舒筋活络酒加入红糖,*酒剂可加入糖或蜂蜜矫味,*酒剂用蒸馏酒而酊剂用乙醇制备,液体中药制剂的一般【检查】项目,照中国药典“制剂通则”（附录）项下的规定检查。,一、液体中药制剂的一般质量要求,合剂应澄清。不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象。在贮藏期间允许有少量轻摇易散的沉淀。,（一）性状,例四物合剂【性状】本品为棕黑色的澄清液体；,例心通口服液【性状】本品为红棕色的澄清液体。,例小青龙合剂【用法与用量】口服，一次10-20ml，一日3次，用时摇匀。,例舒筋活络酒【性状】本品为棕红色的澄清液体；,例烧伤灵酊【性状】本品为红棕色或深棕色的澄清液体；,酒剂应澄清。在贮藏期间允许有少量轻摇易散的沉淀。,酊剂应澄清。久置产生沉淀时，在乙醇和有效成分含量符合各该品种项下规定的情况下，可滤过除去沉淀。,在贮藏期间产生少量沉淀的原因有温度改变浸提与贮存的温度不一致，使溶解度小的成分在低温下析出包装不严密因挥发，酒度降低而析出沉淀某些高分子化合物可形成胶体溶液，受pH、温度等影响，胶体聚沉，产生沉淀,（二）相对密度和总固体含量（合剂）（酒剂）,相对密度系指在相同的温度、压力条件下，某物质的密度与水的密度之比。除另有规定外，测定温度为20。,合剂与口服液的相对密度与溶液中含有可溶性物质的总量有关。,例银黄口服液【检查】相对密度应不低于1.05（附录A)。,例复方扶芳藤合剂【检查】相对密度应不低于1.20（附录A)。,总固体量,与溶液中含有可溶性物质的总量有关。,例冯了性风湿跌打药酒【检查】总固体精密量取本品25ml，置称定重量的蒸发皿中，蒸干，在105干燥至恒重，遗留残渣不得少于1.2%。,一般液体药品比重瓶,易挥发液体药品韦氏比重秤,相对密度,比重瓶法1取洁净、干燥并精密称定重量的比重瓶，装满供试品（温度应低于20或各品种项下规定的温度）后，装上温度计（瓶中应无气泡），置20（或各品种项下规定的温度）的水浴中放置若干分钟，使内容物的温度达到20（或各品种项下规定的温度），用滤纸除去溢出侧管的液体，立即盖上罩。,然后将比重瓶自水浴中取出，再用滤纸将比重瓶的外面擦净，精密称定，减去比重瓶的重量，求得供试品的重量后，将供试品倾去，洗净比重瓶，装满新沸过的冷水，再照上法测得同一温度时水的重量，按下式计算，即得。,比重瓶法2取洁净、干燥并精密称定重量的比重瓶，装满供试品（温度应低于20或各品种项下规定的温度）后，插入中心有毛细孔的瓶塞，用滤纸将从塞孔溢出的液体擦干，置20（或各品种项下规定的温度）恒温水浴中，放置若干分钟，随着供试液温度的上升，过多的液体将不断从塞孔溢出，随时用滤纸将瓶塞项端擦干，,待液体不再由塞孔溢出，迅即将比重瓶自水浴中取出，再用滤纸将比重瓶的外面擦净，精密称定，减去比重瓶的重量，求得供试品的重量后，将供试品倾去，洗净比重瓶，装满新沸过的冷水，再照上法测得同一温度时水的重量，按下式计算，即得。,韦氏比重秤法,一定体积的物体在各种溶液中所受的浮力与该液体的密度成正比。,玻璃锤、秤臂、支柱、游码、玻璃量筒,韦氏比重秤法取20时相对密度为1的韦氏比重秤，用新沸过的冷水将所附玻璃圆筒装至八分满，置20（或各品种项下规定的温度）的水浴中，搅动玻璃圆筒内的水，调节温度至20（或各品种项下规定的温度），将悬于秤端的玻璃锤浸入圆筒内的水中，秤臂右端悬挂游码于1.0000处，调节秤臂左端平衡用的螺旋使平衡，,然后将玻璃量筒内的水倾去，拭干，装入供试液至相同的高度，并用同法调节温度后，再把拭干的玻璃锤浸入供试液中，调节秤臂上游码的数量与位置使平衡，读取数值，即得供试品的相对密度。,*应注意使玻璃锤全部浸入液体中，同时在校正和测量中玻璃锤浸入液体的深度前后一致,（三）pH值（合剂、酒剂）,*对药液的稳定性有影响*对微生物的生长有影响*对防腐剂的抑菌能力有影响,除另有规定外，水溶液的pH值应以玻璃电极为指示电极，用酸度计进行测定。,例化积口服液【检查】pH值应为5.57.5（附录G）。,例柴胡口服液【检查】pH值应为3.05.0（附录G）。,例胡蜂酒【检查】pH值应为4.05.0（附录G）。,*口服液应作装量检查。,（四）装量或最低装量,*合剂、酒剂、酊剂照最低装量检查法（附录C）检查，应符合规定。,【装量】检查法取供试品5支，将内容物分别倒入经校正的干燥量筒内，在室温下检视，每支装量与标示装量相比较，少于标示装量的不得多于1支，并不得少于标示装量的95%。,附录C最低装量检查法重量法（适用于标示装量以重量计）容量法（适用于标示装量以容量计）取供试品5个（50ml以上者3个），分别精密称定重量或量出体积，并计算平均装量。将平均重量或装量、每个容器装量与药典规定比较，均应符合规定。如有1个容器不符合规定，则另取5个（或3个）复试，应全部符合规定。,固体、半固体、液体,平均装量,每个容器装量,20g(ml),20g(ml)50g(ml),50g(ml)500g(ml),标示装量,标示装量的93%,标示装量,标示装量,标示装量的95%,标示装量的97%,黏稠液体（容量法）,平均装量,每个容器装量,20g(ml),20g(ml)50g(ml),50g(ml)500g(ml),标示装量的90%,标示装量的93%,标示装量的95%,标示装量的95%,标示装量的95%,标示装量的97%,（五）乙醇量（酒剂、酊剂）,*不同浓度乙醇对药材中各成分溶解度不同（有效成分、杂质）*对制剂稳定性有影响*对微生物生长有影响,例国公酒【检查】乙醇量应为55%60%（附录M)。,例姜酊【检查】乙醇量应为80%88%（附录M)。,例正骨水（酊剂）【检查】乙醇量应为56%66%（附录M)。,1.GC法测定各种制剂中在20时乙醇的含量。,测定方法（附录M乙醇量测定法）,固定相有机高分子多孔小球柱温120150内标正丙醇,2.蒸馏法用蒸馏后测定相对密度的方法测定各种制剂中在20时乙醇的含量。,测定馏出液的相对密度，查“乙醇相对密度表”（药典附录）,（六）甲醇量（酒剂、酊剂）,测定方法GC法,ChP规定每1L供试液含甲醇量不得超过0.4g。,（七）防腐剂量（合剂）,含水較多、特別是含糖和营养物质较多的口服液常加入一定量的防腐剂。,苯甲酸苯甲酸钠羟苯乙酯山梨酸,常用防腐剂,在乙醇、氯仿、或乙醚中易溶，在沸水中溶解，在水中微溶。在热空气中微有挥发性。广泛应用于制药和食品工业作防腐剂。,苯甲酸,最佳抑菌pH条件2.54.0,苯甲酸钠,在水中易溶，在乙醇中略溶。,羟苯乙酯,在乙醇或乙醚中易溶，在氯仿中略溶，在甘油中微溶，在水中几乎不溶。,酸性、中性、碱性均有防腐作用酸性溶液中防腐效果最佳,对羟基苯甲酸酯类对羟基苯甲酸乙酯尼泊金乙酯,山梨酸,在乙醇中易溶，在乙醚中溶解，在水中极微溶解。,最佳抑菌pH条件56,（八）微生物限度标准,细菌霉菌大肠金黄色铜绿假酵母菌杆菌葡萄球菌单胞菌合剂100100酒剂500100外用500100酊剂100100外用100100,（个/ml）,液体制剂质量检验项目,二、液体中药制剂质量分析特点,*摇匀后取样,*防止防腐剂、矫味剂等附加剂对分析的干扰,合剂,*含杂质量大，具有一定的粘度，直接分析较困难,*药味多，成分复杂,*与其他制剂相比，所含蛋白质、黏液质、树脂等成分较低,酒剂、酊剂,*含剧毒成分的酊剂，在半成品时就应进行含量测定，及时调整,实例分析,例小青龙合剂【处方】麻黄125g，桂枝125g，白芍125g，干姜125g，细辛62g，甘草（蜜炙）125g，法半夏188g，五味子125g,【性状】本品为棕黑色的液体；气微香，味甜、微辛。,汉代张仲景伤寒论小青龙汤近代由重庆桐君阁中药厂改汤剂为合剂本方治疗伤寒表不解，心下有水气，干呕，发热而咳。近代也用于慢性支气管炎，支气管哮喘、肺气肿，均见咳、喘、痰白清稀者。,【功能与主治】解表化饮，止咳平喘。用于风寒水饮，恶寒发热，无汗，喘咳痰稀。,方药分析君麻黄发汗臣桂枝解表佐甘草恐发汗太过,佐以甘草缓之使白芍、干姜、细辛、法半夏、五味子几药合力共为使可外发汗，内行水，散表里之邪,（麻黄碱）,【制法】以上八味，细辛、桂枝提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与白芍、麻黄、五味子、甘草加水煎煮至味尽，合并煎液，滤过，滤液和蒸馏后水溶液合并，浓缩至约1000ml。法半夏、干姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录O），用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，漉液浓缩，与上述药液合并，静置，滤过，滤液浓缩至1000ml，加入苯甲酸钠3g与细辛、桂枝挥发油，搅匀，即得。,【鉴别】（1）取本品10ml，加浓氨试液数滴使成碱性，用氯仿振摇提取2次，每次15ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录B）试验，吸取上述两种溶液各5ml，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水（8:2:1）为展开剂，展开，取出，晾干，,喷以茚三酮试液，在105加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。,麻黄碱（苯烃胺类）,（可发生茚三酮反应）,【鉴别】取本品13g，研细，加无水乙醇30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液置水浴上浓缩至约1ml，加适量中性氧化铝在水浴上搅拌，干燥，装在一预先装填好的中性氧化铝小柱（200300目，10g，内径15mm）上，以乙醇70ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。,另取盐酸麻黄碱对照品，加乙醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录B）试验，吸取上述两种溶液各5ml，分别点于同一用2%氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以环己烷-氯仿-乙醇(1:3:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。,【鉴别】（2）取本品10ml，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，弃去乙醚液，水溶液用正丁醇振摇提取2次，每次15ml，合并正丁醇液，加水20ml洗涤，弃去水溶液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录B）试验，,吸取上述两种溶液各23ml，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-浓氨试液（8:1:4:1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。,【鉴别】（3）取甘草对照药材0.5g，加水10ml，加热回流30分钟，滤过，取滤液，同鉴别（2）项下的供试品溶液制备方法制成对照药材溶液。另取甘草酸铵对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录B）试验，吸取鉴别（2）项下的供试品溶液及上述对照药材、对照品溶液各1ml，,分别点于同一用1%氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水（15:1:1:2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105加热至斑点显色清晰，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，分别在与对照药材及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。,【检查】应符合合剂项下的各项规定(附录J）装量微生物限度pH值相对密度,照“最低装量检查法”检查,细菌、霉菌100个/ml不得检出大肠杆菌,【含量测定】HPLC法色谱柱C18流动相乙腈-水（15:85）检测波长230nm对照品芍药苷,例复方扶芳藤合剂【处方】扶芳藤，黄芪，红参,【性状】本品为红棕色的澄清液体；气芳香，味甜、微苦。,【功能与主治】益气补血，健脾养心。用于气血不足，心脾两虚，症见气短胸闷，少气懒言，神疲乏力，自汗，心悸健忘，失眠多梦，面色不华，纳谷不馨，脘腹胀满，大便溏软，舌淡胖或有齿痕，脉细弱；神经衰弱、白细胞减少症见上述证候者。,【制法】以上三味，红参用65乙醇加热回流提取三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用；药渣加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.06（600C），放冷，冷藏48小时以上