多发性骨髓治疗.ppt

多发性骨髓瘤的诊断治疗,MM的定义,多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是一种恶性浆细胞克隆性增生的肿瘤。因恶性浆细胞增殖导致的一系列临床表现：骨髓中恶性浆细胞增多，血清或尿中见单克隆球蛋白，骨质破坏，髓外浆细胞瘤，肾功能衰竭，终末期可见造血功能衰竭：贫血、白细胞减少、血小板减少。,MM流行病学,约占血液系统恶性肿瘤10%，恶性肿瘤的1%，发病率有增加趋势，美国NCI数据：1994年新诊MM约12000例，2019年约20520例；好发于老年人，随着年龄的增长，MM的发病率增加；2019年美国NCI统计数据显示：MM发病中位年龄为男性62岁（70%70岁），女性61岁（79%70岁）,不同年龄段的MM患者比例,MM常见临床表现,骨痛；贫血；感染发热；肾功能异常；高钙血症；其他：出凝血异常、高粘滞血症、淀粉样边等。,MM的诊断,白蛋白12血清蛋白电泳,脊柱MRI，T2压脂象,MM诊断标准,血清或尿有M蛋白（除外无分泌型）；骨髓有克隆性浆细胞增生或活检证实为浆细胞瘤；有浆细胞增殖导致的器官或组织损伤的证据：高钙血症：血清钙11.5g/dl；肾功能损害：血清肌酐1.73mmol/L(2mg/dl)或肌酐清除率40mL/min；贫血：血红蛋白10g/dl，或小于正常值2g；骨骼病变：溶骨性病变、严重的骨质疏松或病理性骨折。,冒烟型MM诊断标准,血清M蛋白（IgG或IgA型）30g/L有或没有骨髓克隆性浆细胞10；无浆细胞增殖导致器官或组织损伤表现如：高钙血症，肾功能损害，贫血，骨骼病变等。,鉴别诊断,不明原因的单克隆球蛋白增高症（MGUS）：1、血清M蛋白30g/L；2、骨髓克隆性浆细胞10%；3、无浆细胞增殖导致器官或组织损伤表现；如为IgM型MGUS则无贫血、高粘滞血症及其他临床症状并排除淋巴增殖性疾病。,MM分型,按浆细胞分泌的免疫球蛋白类型将MM分为：IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、轻链型、轻链型、无分泌型及多克隆型。,MM分期,Durie-Salmon分期系统；国际分期系统（InternationalStagingSystem，ISS）。,Durie-Salmon分期,国际分期系统（InternationalStagingSystem，ISS）,亚型A肾功能正常（血清肌酐2.0mg/dL）B肾功能异常（血清肌酐2.0mg/dL）,MM分子遗传学预后指标,IMWG的多发性骨髓瘤的疗效评价标准,IMWG的多发性骨髓瘤的疗效评价标准,IMWG的多发性骨髓瘤的疗效评价标准,MM治疗,MM诊断治疗发展史,2019,2019,Cytogeneticclassification,Internationalstagingsystem,2019,Thalidomide,2019,2019,Bortezomib,Lenalidomide,184018501860187018801890190019101920193019401950196019701980199020002019,HSP-90inhibitorsHDACinhibitorsPomalidomideCarfilzomib,ReprintedfromKyleRAandRajkumarSV.Blood.2019;111:2962-2972.,MM治疗常用药物,传统化疗药物：马法兰（M）环磷酰胺（C）阿霉素：吡柔吡星（A）脂质体阿霉素（D）糖皮质激素（D、P）新药：免疫调节剂：沙利度胺（T）雷那度胺（R）蛋白酶体抑制剂：硼替唑咪（V）,MM治疗常用化疗方案,传统方案：MP、VAD、DVD含新药方案：VD、VTD、PAD、VDD、VRD、VCD；RD/Rd、TD、TAD、CTD；VMP、VMPT、MPT、MPR；,不同时代MM治疗的疗效,ReprintedfromKumarSKetal.Blood.2019;111:2516-2520.,Survival,20,40,60,80,100,120,140,0,Time(months),1971-761977-821983-881989-941994-002019-06,Overallsurvivalfromdiagnosis,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,含新药方案与传统化疗方案疗效比较,MM治疗常用药物的常见毒性,初诊MM的治疗,拟行HDT+Auto-SCT：年龄65岁；没有严重并发症或合并疾病不行HDT+Auto-SCT：年龄65岁,29,*,NCCN：CurrentStandardsforPrimaryTherapy,Bortezomib-basedregimensarewidelypreferredinEuroperegardlessoftransplantstatusBothbortezomibandIMIDshavebeeneffectivelycombinedwithmelphalanandprednisonecombinationstoimproveoutcomesinnontransplant-eligiblepatients,拟行HDT+Auto-SCT患者的治疗,诱导缓解化疗,三药方案两药方案VCDVDPADTDVRDRD/RdVTDCTDTADVAD（DVD）,CR或VGPR继续原方案化疗4-6疗程,PR可继续原方案化疗或更换方案以获得更好的缓解,无效或PD,单次或双次HDT+ASCT,CR、VGPR或PR,PD,临床研究Auto-SCTAllo-SCT,维持治疗：沙利度胺，雷那度胺或硼替唑咪,巩固化疗,治疗策略,诱导缓解化疗,诱导缓解化疗的目的：1、尽快达到最佳疗效：达到VGPR,nCR,CR水平；2、迅速逆转疾病相关并发症：高钙血症，肾功能衰竭，贫血等；3、改善疾病症状；4、成功收集干细胞，减少干细胞损伤；含新药方案疗效优于传统方案；疗程数：4-6疗程；,标准剂量化疗与HDT治疗初诊MM的随机对照研究,a:有显著差异；b：无显著差异,在新药治疗MM的时代HDT的作用？,含新药方案与传统方案疗效比较,HDT+Auto-SCT提高新药诱导化疗后的缓解率,16%,4450%,39%,47%,VAD,42%,24%,33%,42%,62%,VD,RD,Rd,TAD,PAD,VTD,74%,RVD,49%,59%,76%,诱导化疗后CR+VGPR率,HDT后CR+VGPR率,*Pvaluestatisticallysignificant.1.BarlogieB,etal.NEnglJMed.2019;354:1021-1030;2.LokhorstHM,etal.Blood.2019;115:1113-1120;3.HarousseauHL,etal.JClinOncol.2019;28:4621-4629;4.SonneveldP,etal.Blood.2019;116.Abstract40;5.CavoM,etal.Lancet.2019;376:2075-2085;6.RosiolL,etal.Blood.2019;116(21).Abstract307;7.Moreauetal.Blood.2019;118(22):5752-8.,含新药方案的3期临床研究,双移植的价值及时机,目的：进一步清除微小残留病灶。IFM94结果显示双移植7年EFS及OS明显优于单次移植：EFS率（20%vs10%），OS率（42%vs21%）。分层分析第一次移植后未达CR或VGPR的病人从第二次HDT+Auto-SCT中获益更大。第二次移植一般在第一次移植后3-6个月内进行。,移植的时机,HDT+Auto-SCT什么时候进行最好？在新药治疗MM疗效明显提高的时代，HDT+Auto-SCT是否能延迟到初次治疗失败来进行？Mayo临床研究收集了290例初诊MM，以免疫调节剂为基础的方案进行诱导缓解化疗，定义MM诊断后12个月内行HDT+Auto-SCT的为早期移植，超过12个月的为晚期移植，结果显示两组有效率相似，移植后到肿瘤进展时间（20个月vs16个月）没有显著差异。,IFM正在进行一项随机对照临床研究：初诊MM患者分为两组各予3疗程VRD方案化疗后收集造血干细胞（5106CD34+细胞/公斤）；一组予HDT（马法兰200mg/m2）+Auto-SCT，然后行2疗程VRD巩固化疗，接着予雷那度胺维持治疗；另一组予VRD化疗5疗程，接着予雷那度胺维持治疗至复发后行HDT+Auto-SCT，结果未出。,HDT后的巩固治疗,Bortezomib-thalidomide-dexamethasoneissuperiortothalidomide-dexamethasoneasconsolidationtherapyafterautologoushematopoieticstemcelltransplantationinpatientswithnewlydiagnosedmultiplemyeloma.,MicheleCavo,etal.Blood,2019,120:9-19,HDT后的维持治疗,HDT后的维持治疗,JCO2019HOVON-65/GMMG-HD4，3期随机对照研究，827例,VAD,PAD,HDT,T50mg/d2y,万珂1.3mg/m2/2w2y,异基因造血干细胞移植在MM治疗中的应用,老年MM患者的治疗,年龄65岁的初诊MM患者,诱导缓解评估患者体质是否能接受足量化疗,首选：MPTVMPCTDaVMPTMPRVMPRdVD其他方案：DVD，MP，TD，VAD,肾功能损害、有血栓或心脏疾病：以硼替唑咪为基础的方案；有外周神经炎病史的：以雷那度胺为基础的方案。,低剂量的方案：低剂量MPT；硼替唑咪每周方案；低剂量MP；低剂量地塞米松；低剂量Rd；CDTa；CP,是,否,维持治疗：沙利度胺、雷那度胺、硼替唑咪,不行Auto-SCT的初诊MM的治疗策略,特殊并发症,老年及体质差,是,否,老年MM化疗方案的选择,CRCorrelatesWithLong-termPFSandOSinElderlyPatients,Retrospectiveanalysis3randomizedtrialsofGIMEMAandHOVONgroups(n=1,175)First-linetreatmentMP(n=332),MPT(n=332),VMP(n=257),VMPT-VT(n=254),PFS,OS,P.001,P75years)andstage(ISSI/IIvsIII)Primarycomparison:MPR-RvsMP,MPM:0.18mg/kg,days1-4P:2mg/kg,days1-4PBO:days1-21,MPRM:0.18mg/kg,days1-4P:2mg/kg,days1-4R:10mg/daypo,days1-21,Placebo,Placebo,MPR-RM:0.18mg/kg,days1-4P:2mg/kg,days1-4R:10mg/dayPO,days1-21,RANDOMIZATION,Double-BlindTreatmentPhase,DiseaseProgression,Maintenance,Lenalidomide(25mg/day)+/-Dexamethasone,Open-LabelExtensionPhase,Lenalidomide10mg/daydays1-21,Cycles(28-day)1-9,Cycles10+,MM-015:Updatedresultsforpatients65to75yearsMedianfollow-up30months,DatafromPalumboA,etal.Blood.2019;118.Abstract475.,非移植患者T维持治疗,非移植患者R维持治疗,Maintenancetherapywithbortezomibplusthalidomide(VT)orbortezomibplusprednisone(VP)inelderlymyelomapatientsincludedintheGEM2019MAS65trial,MateosMV,etal.PresentedatASH2019.Abstract477.,260例65岁初诊MM患者，随机接受6疗程VMP或VTP方案化疗,178例患者再次随机进行VT或VP维持治疗.硼替唑咪1.3mg/m2d1,4,8,11每3个月强的松50mg隔日沙利度胺50mg/d3年,Efficacy:Responseratetomaintenancetherapy(n=178),NosignificantdifferencesbetweenVT/VP.CR=completeresponse;IF=immnofixation(assessmentofMprotein)DatafromMateosMV,etal.PresentedatASH2019.Abstract477.,Afteramedianof20monthsofmaintenancetherapy(range,1-36months)CR(IF-negative)increasedfrom24%(afterinduction)upto42%(maintenance),Outcomeaccordingtomaintenancearm,MedianPFS,VT:39m,VP:32m,P=0.1,Medianfollow-up:46m(range,17-67months),VT:Notreached5-yOS:69%,VP:60m,P=0.1,MedianOS,MateosMV,etal.PresentedatASH2019.Abstract477.,67,*,NCCN指南对MM维持治疗的推荐,Overall,maintenancetherapyimprovescancer-relatedoutcomesBortezomibandIMIDsareused,维持治疗方案,维持治疗需关注的两个问题,诱发多药耐药细胞株的产生；诱发第二肿瘤。所以维持治疗的最佳用药剂量及持续时间有待进一步证实。,老年MM治疗小结,新诊断老年MM治疗首选：含新药方案VMP，MPT，Rd等，RR、CR、VGPR率及PFS/OS均优于MP方案但含新药方案与MP方案比较，严重的治疗相关事件增加,根据年龄及化疗毒性推荐的剂量减低方案,新药治疗MM的常见毒副反应,RichardsonPG,etal.Oncologist.2019;12:664-684.,DelforgeM,etal.LancetOncol.2019;11:1086:1095RichardsonP,etal.Leukemia2019,23DecEpubaheadofprint,新药治疗MM的常见毒副反应,PeripheralNeuropathy:ManagementThroughDoseModificationofBortezomib,1.Velcadepackageinsert.Cambridge,MA;MillenniumPharmaceuticals,Inc.;2019;2.RichardsonP,etalLeukemia2019,23DicEpubaheadofprint,Once-weeklyadministrationofbortezomib,DiscontinuationsduetoSAEs.,1.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2019;359:906-917;2.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2019;359:906-917.(SupplApp);3.MateosMV,etal.JClinOncol.2019;28:2259-2266;4.PalumboA,etal.JClinOncol.2019;28:5101-5109;5.BringhenS,etal.Blood.2019;116:4745-4753;6.MateosMV,etal.LancetOncol.2019;11:934-941;7.MateosMV,etal.Haematologica.2019;96(s1):S81.AbstractP-175,PosterpresentationatIMW2019.,*3%discontinuedVMP;11%selectivelydiscontinuedbortezomibduetoPN.,PeripheralNeuropathy:ManagementThroughDoseModificationofThalidomide,1.MileshkinLetal,JClinOncol2019;24:4507-45142.MohtyBetal,Haematologica2019;95:311-319,Myelosuppression:ManagementThroughDoseModification,Lenalidomide1Discontinuetherapywhenplateletsfallto30,000/LRestartat15mgdailywhenplateletsreturnto30,000/LDiscontinuetherapyforeachsubsequentdropto8cycles;treatmentdiscontinuation:20%,088:Vorinostat+BortezomibinRRMM-RandomizedPhaseIIITrial,n=637MMpatients;medianage,61years(65years=37%);1to3priorlines(20%priorBort)Treatment(21-daycycles):Bort1.3mg/m2Days1,4,8,11Vor400mg/dDays1-14,HDAC-Inhibition:Vorinostat-Vantage095+088Results,Vorinostatatlowerdoses(300mg)bettertolerated,Progression-FreeSurvivalandOverallSurvival,DimopoulosMA,etal.ASH2019;Abstract811(oral).,100,*,PX-171-0031:n=266,80%RelapsedafterBtzandLen/Thal+refractorytolastregimenPX-171-0042,3:n=129，Btz-nave，Relapsedafter1to3previouslines,aFirstcycle:20mgIVQD2for3weeks(28-daycycle);subsequently,27mg.Datafrom:1.diCapuaSiegelDS,etal.ASH2019;Abstract985;2.VijR,etal.ASCO2019;Abstract8000;3.VijR,etal.ASH2019;Abstract813.,ORRPR,ActivityofCarfilzomibinRelapsed/RefractoryMM,ActivityofCarfilzomibinNewlyDiagnosedMM,期临床试验，n=53，方案：CRd，49例患者完成4个疗程，CR67%，sCR45%。其中完成8个疗程的36例患者中nCR78%，sCR61%。24mPFS92%。2019-7-20，FDA批准上市,102,*,1.LacyMQ,etal.JCO.2009;27:5008-5014;2.MikhaelJR,etal.ASH2019;Abstract2942;3.LacyMQ,etal.ASH2019;Abstract3963;4.LacyMQ,etal.Leukemia.2019;24:1934-1939;5.LeleuX,etal.ASH2019;Abstract812;6.LacyMQ,etal.Blood.2019;118:2970-2975;7.RichardsonPG,etal.ASH2019;Abstract634;8.WeberD,etal.NEJM.2019;357:2133-2142(Updated;WeberD,etal.ASH2019;Abstract412);9.DimopoulosM,etal.NEJM.2019;357:2123-2132(Updated;WeberDM,etal.ASH2019;Abstract412).,ActivityofPomalidomide+Dexamethasone,双磷酸盐在MM治疗的应用,104,*,MRCMyelomaIXTrialDesign,Intensive,ClodronateCVAD,ZoledronicacidCVAD,ClodronateC-TD,ZoledronicacidC-TD,MEL-200ASCT,Thal,+Thal,Non-Intensive,ClodronateMP,ZoledronicacidMP,ClodronateC-TDa,ZoledronicacidC-TDa,MaxResponse,Thal,+Thal,Primaryendpoints:PFS,OS,ResponseSecondaryendpoints:SREs(timetofirstSRE,SREincidence),Safety,andQoLZoledronicacid(4mgIVq3-4wk);Clodronate(1,600mg/dPO),CVAD=cyclophosphamide(500mgPOdays1,8,and15),vincristine(0.4mg/dIVdays1-4),doxorubicin(9mg/m2/ddays1-4),dexamethasone(40mg/dPOdays1-4,12-15q3wk);C-TD=cyclophosphamide(500mgPOdays1,8,and15),thalidomide(100-200mg/d),dexamethasone(40mg/dPOdays1-4,12-15q3wk);C-TDa=C-TDexceptthalidomide50-200mg/d,