（物理化学专业论文）两亲性聚合物pluronicchitosan的合成及聚集性质研究.pdf

中文摘要 本文以温敏性材料p l u r o n i cf 一12 7 和p h 敏感性材料壳聚糖( c h i t o s a n ) 为 原料合成了两亲性聚合物p l u r o n i c - c h i t o s a n ( p - c s ) 。该类聚合物在水中能自组 装形成纳米胶束，可以作为药物增溶、缓释和控制释放的载体，具有潜在的应 用前景。主要进行了以下工作： ( 1 ) 以p l u r o n i cf 一1 2 7 和不同分子量的c h i t o s a n 为原料，摸索合适的连接桥 及反应介质，确定适宜的反应条件合成三种p - c s 。研究表明，以琥珀酸酐为连 接桥较为适宜，以l 一( 3 一二甲基氨基丙基) - 3 一乙基碳二亚胺盐酸盐( e d c h c i ) 为偶联剂和脱水剂、n 一羟基琥珀酰亚胺( n h s ) 为催化剂、p h 值为4 5 的 h c l m e s 盐缓冲溶液作为反应介质，反应效果最好。红外光谱( i r ) 分析证实， 所得产物即为目标产品。 ( 2 ) 利用粘度法、荧光探针法测定了聚合物的分子量m 和临界胶束浓度 c m c ，利用动态光散射对p - c s 在水中形成的胶束进行了粒径及粒径分布分析， 利用透射电镜观测了胶束的尺寸及形貌特征。结果显示，p - c s 5 0 k 、p - c s 8 5 k 和 p c s l 3 0 k 三种聚合物的分子量分别为：9 5 8 0 0d a 、1 3 7 5 0 0d a 和2 1 5 5 0 0d a ：c m c 值分别为：1 8 6 x 1 0 。6t 0 0 1 d m 一、9 1 5 x 1 0 t 0 0 1 d m 3 和3 2 4 x 1 0 t 0 0 1 d m 一；p c s 8 5 k 和p c s l 3 0 k 胶束的粒径分别为1 2 0r n l 和3 9 0n m ；聚合物胶束大体呈球形。 ( 3 ) 研究了温度、p h 值、添加剂( 盐n a c l 、表面活性剂s d s 、s d b s 、c t a b 和p e g ) 对聚合物溶液性质、胶束稳定性和聚集特性的影响。研究表明，添加 少量n a c l 时，p - c s 溶液粘度下降、散射光强度降低、胶束平均粒径减小( 由 3 9 0l l n l 变化到3 5 0n 1 1 ) ；n a c l 浓度较大时，随着n a c i 浓度升高，p - c s 溶液粘 度增大、散射光强度升高。说明添加少量的盐有助于聚合物胶束分散和稳定， 较多的盐类物质将破坏胶束，造成聚合物分子聚并( 甚至析出) 。添加s d s 时， p c s 溶液粘度降低、散射光强度升高，胶束平均粒径增大( 由3 9 0n i l 变化到 4 2 0r i m ) ，胶束形貌呈棒状：添加剂s d b s 、c t a b 的作用效果与s d s 类似。添 加非离子表面活性剂p e g 时，对聚合物胶束没有明显影响。温度升高，聚合物 溶液粘度降低；p h 值增加，聚合物溶液散射光强度显著增强，说明碱性环境会 降低胶束稳定性，促进聚合物分子聚并。 关键词：p l u r o n i cf - 1 2 7 壳聚糖p l u r o n i c - c h i t o s a n 胶束聚集 a b s t r a c t a m p h i p h i l i cc o p o l y m e rp l u r o n i c - c h i t o s a n ( p - c s ) c o n t a i n i n gt h e r m o - s e n s i t i v e p l u _ r o n i cf - 12 7a n dp h s e n s i t i v ec h i t o s a nw a ss y n t h e s i z e d t h e 虹n do fc o p o l y m e r m a y i n c r e a s et h es o l u b i l i t yo fh y d r o p h o b i cd r u g sa n dc o n t r o lt h e i rr e l e a s ei nv i v od u e t ot h ef o r m a t i o no fs e l f - a s s e m b l e dm i c e l l e s ，s oi tm a yh a v ep o t e n t i a la p p l i c a t i o ni n d r u gd e l i v e r ys y s t e m t h ef o l l o w i n gw o r kh a sb e e nd o n ei nt h et h e s i s ： 1 p - c sw a ss y n t h e s i z e dt h r o u g ht h er e a c t i o no fp l u r o n i cf 一12 7w i t hd i f f e r e n t m o l e c u l a rw e i g h tc h i t o s a n s u c c i n i ca n h y d r i d ew a ss e l e c t e da st h es p a c e rt ob i n dt h e t w op a r t st o g e t h e r 1 - ( 3 - d i m e t h y l a m i n o p r o p y l ) - 3 一e t h y lc a r b o d i i m i d e ( e d c h c i ) w a su s e da sd e h y d r a t i n ga g e n ta n dn - h y d r o x y s u c c i n i m i d e ( n h s ) a st h ec a t a l y s t h c l - m e ss a l tb u f f e rs o l u t i o nw i t hp ho f 和5w a sp r o v e dt ob et h ea p p r o p r i a t e r e a c t i o nm e d i u m w h i t ep o w d e rp r o d u c tw a sf m a u yo b t a i n e da n da t t e s t e dt ob et h e a i mp r o d u c to fp - c sb yi ra n a l y s i s 2 m o l e c u l a rw e i g h t ( m r ) a n dt h ec r i t i c a lm i c e l l ec o n c e n t r a t i o n ( c m c ) o f p sw e r ed e t e r m i n e db yv i s c o s i t ym e a s u r a t i o na n df l u o r e s c e n c es p e c t r o s c o p y a n a l y s i s t h es i z ea n dm o r p h o l o g yo fp - c sm i c e l l ei nw a t e rw e r ec h a r a c t e r i z e db y d y n a m i cl i g h ts c a t t e r i n g ( d l s ) a n dt r a n s m i s s i o ne l e c t r o nm i c r o s c o p y ( t e m ) ， r e s p e c t i v e l y t h er e s u l ts h o w e dt h a tt h em ro ft h et h r e ep - - c s sw e r e9 5 8 0 0d a ， 1 3 7 5 0 0d aa n d2 1 5 5 0 0d ar e s p e c t i v e l ya n dt h ec m cv a l u e sw e r e1 8 6 x 1 0 。6 m o l d m 一，9 1 5 x 1 0 。m o l d m 。3 a n d3 2 4 x 1 0 。7m o i d m 一t h ea v e r a g es i z eo fp _ c s 8 5 k m i c e l l e sw a sf o u n dt ob e1 2 0n ma n dt h a to fp - - c s l 3 0 km i c e l l e sw a s3 9 0n l n t h e s h a p eo fp c s l 3 0 k m i c e l l e sw a sa p p r o x i m a t e l ys p h e r i c a lb yt e me x a m i n a t i o n 3 t h ee f f e c to ft e m p e r a t u r e ，p hv a l u ea n dd i f f e r e n ta d d i t i v e s ( s u c ha sn a c l ， s d s ，s d b s ，c t a ba n dp e g ) o nt h ec h a r a t e ro fp o l y m e rs o l u t i o n , t h es t a b i l i t ya n d a g g r e g a t i o np r o p e r t i e so fm i c e l l e sw a ss t u d i e d t h er e s u l ts h o w e dt h a ta d d i n ga s m a l la m o u n to fn a c lc o u l dd e c r e a s et h es o l u t i o nv i s c o s i t y , t h el i g h ts c a t t e r i n g i n t e n s i t yo fp - - - c ss o l u t i o na n dt h em e a ns i z eo fm i c e u e ( f r o m3 9 01 1 1 1 1t o3 5 0n m ) t h ev i s c o s i t ya n dl i g h ts c a t t e r i n gi n t e n s i t yo fp - - c ss o l u t i o ni n c r e a s e dw i t ht h e i n c r e a s eo ft h ec o n c e n t r a t i o no fn a c l ，w h i c hm e a n tt h a ts m a l la m o u n to fn a c l w o u l db eh e l p f u lt ot h ed i s p e r s i o na n ds t a b i l i t yo fm i c e l l es o l u t i o nw h i l el a r g e a m o u n to fn a c lc o u l dd e s t r o yt h em i c e l l e sa n dl e dt oc o a l e s c e n c eo re v e n p r e c i p i t a t i o no fp - - c s t h ev i s c o s i t yo fs o l u t i o nr e m a r k a b l yd e c r e a s e da n dl i g h t s c a t t e r i n gi n t e n s i t yi n c r e a s e dw i t hs d si nt h ep 0 ss o l u t i o n t h ea v e r a g es i z eo f m i c e l l e si n c r e a s e df r o m3 9 0n n lt o4 2 0n ma n dt h em i c e l l e sc h a n g e dt h es h a p ef r o m s p h e r i c a li n t or o d l i k e t h es d b ss h o w e dt h es a m ei m p a c to nt h ep o l y m e rs o l u t i o n a st h es d sw h i l et h ec t a b ，a l la n i o n i cs u r f a c ea c t i v ea g e n to n l yh a dal i t t l ee f f e c t e f f e c to fn o n i o n i cs u r f a c t a n tp e go nt h es o l u t i o nl i g h ts c a t t e r i n gi n t e n s i t yw a s i n d i s t i n c t i v e t h ea b o v em e n t i o n e dr e s u l t sd e m o n s t r a t e dt h a tt h ei o n i cs u r f a c t a n t s c o u l de n l a r g et h em i c e l l e sw h i l et h en o n i o n i co n es h o w e dw e a ki n f l u e n c e t h e v i s c o s i t yo f p c ss o l u t i o nr e d u c e da st h et e m p e r a t u r ei n c r e a s e d t h el i g h ts c a t t e r e d i n t e n s i t yo f s o l u t i o ns t r e n g t h e n e dw i t ht h ei n c r e a s i n go fp hv a l u e ，w h i c hs u g g e s t e d t h a ta l k a l i n ec o n d i t i o nc o u l dd e s t r o y 也em i c e l l e sa n dh e l p e dt h ep - c sm o l e c u l a rt o c o n g r e g a t e k e yw o r d s ：p l u r o n i cf 一1 2 7 ，c h i t o s a n ，p l u r o n i c - - c h i t o s a n , m i c e l l e ， a g g r e g a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得 的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他入已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得丕盗盘鲎或其他教育机构的学 位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已 在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：李南垒 签字日期： 加7 年f 月多日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫盗盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤凄盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学 校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：李壳垒 箐字日期： 加哆年6 月7 日 导师签名：，弓荡 签字日期： z 口。7 年6 月岁 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 两亲性高聚物及其研究进展 两亲性高聚物( a m p k i p h i | i cp o l y m e r ) 是指分子中既有疏水链段又有亲水链段 的聚合物，亦可称为高分子表面活性剂。与小分子表面活性剂和普通聚合物不同， 两亲性高聚物兼具高分子的增粘性及低分子的表面活性，对水相和油相都有很强 的亲和性，表现出很多独特的性质，应用领域十分广泛。近年来，相关的研究工 作进展迅速，许多新的产品、技术和方法得到开发应用。 两亲性高聚物根据亲水性链段与疏水性链段的相对位置和结构，大致可以分 为嵌段、接枝和网状三种类型，如图1 1 所示。 接枝型： 网状型： 嘶叫均： 亲水段 _ ： 疏水段 图1 1 两亲性高聚物模拟结构图 f i g 1 1t h es i m u l a t i o ns t r u c t u r eo f a m p h i p h i l i cp o l y m e r 1 1 1 嵌段型高聚物 近年来，国内外学者围绕新型嵌段共聚物开展了广泛的研究n 埘，开发出了 许多性能优良的材料，如合成橡胶、药物辅料、纤维、粘合剂和高分子表面活性 剂等。这些材料具有独特的物理化学性能，应用范围十分广泛。目前，由亲水链 和疏水链交替构成的两亲性嵌段共聚物引起广泛关注。分子中的亲水基团对高聚 第一章文献综述 物的性能有很大的影响，目前研究较多的亲水链段主要有5 种，聚氧乙烯( p e o ) 是其中最为常用的一类。j h l e e 课题组【4 】对p e o 进行过详细的研究。许多以p e o 为亲水链段的聚合物已实现商业化生产。 常见的两嵌段或三嵌段共聚物，其亲水和疏水链段都位于共聚物主链上，在 溶剂中分子链将发生卷曲，形成单分子或多分子胶束【5 】，利用该特性，人们研发 出了许多功能材料。 1 1 2 接枝型高聚物 聚合物接枝前后的物理化学性质发生明显改变。因此，人们可以根据生产生 活需要，对已知众多的高聚物进行化学修饰，得到性能优良的接枝型聚合物。 杨卓理【6 】等将适量聚l - 醇单甲醚与d ，l _ 丙交酯( p l a ) 于1 2 0 下，以异 辛酸亚锡为催化剂聚合反应4 0 d x 时，得到p e g p l a 接枝共聚物。其胶束冻干品 具有纳米分散特性，是一类具有广泛应用前景的药物载体，可用于静脉注射剂、 片剂和胶囊等剂型中，促进药物的溶解和吸收。 合成接枝型高聚物的原料可以是天然的或合成的高分子物质。与合成高分子 相比，天然高分子具有廉价易得，无毒安全，可生物降解等优点，广泛用于食品、 医药、化妆品，洗涤剂等领域里，目前关于天然高分子改性的研究十分活跃。多 糖类物质是一类重要的天然高分子，将其改性为高分子表面活性剂的研究报道很 多【7 硼。壳聚糖就是一类重要的天然多糖类物质，具有粘度大、无毒、可生物降 解、生物相容性好等优点，有关壳聚糖的开发利用十分活跃。例如，将壳聚糖酰 基化后再硫酸酯化，得到的水溶性产品能够形成高分子胶束，可增加疏水性化合 物偶氮苯在水中的溶解度 1 0 】；m e r r i f i e l d 等】制备了壳聚糖一巯基丙氨酸接枝共聚 凝胶，与单纯的壳聚糖相比，该产物可在更广泛的p h 范围内应用，有望用于处 理污水中的重金属离子。 1 2p l u r o n i c 概述 p l u r o n i c ，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，是一类新型的非离子型表面活 性剂。近年来在科研与工业领域有着广泛的研究与应用。德 亘b a s f 公司【坦】已经 研制出多种系列该类型的产品，并已实现工业化生产，注册商品名p l u r o n i c r 。 目前该公司主要生产a 型和b 型两种嵌段形式的聚合物，见图1 2 。a 型为聚氧丙 烯一嵌一聚氧乙烯一嵌一聚氧丙烯三嵌段聚合物，通式为 h ( o c 3 h 6 ) b ( o c 2 h 4 ) 。( c 3 h 6 0 ) b h ，简写为( p p o ) b ( p e o ) 。( p p o ) b ，商品英文名称为 2 第一章文献综述 m e r o x a p o l ；b 型为聚氧乙烯一嵌一聚氧丙烯一嵌一聚氧乙烯三嵌段聚合物，通式为 h o ( c 2 h 4 0 ) 。( c 3 h 6 0 ) b ( c 2 h 4 0 ) 。h ，简写为( p e o ) 。( p p o ) b ( p e o ) 。，商品英文名称为 p o l o x a m e r 。 如 p p op e o p p o b ： l 廿叫峭邺啦埔 p e o p p o 岬哪 p e o 图1 - 2m e r o x a p o l 系列和p o l o x a m e r 系列的结构图 f i g 1 - 2t h es t r u c t u r eo fm e r o x a p o la n dp o l o x a m e r m e r o x a p o l 系列和p o l o x a m e r 系列的区别在于聚合物分子中疏水链聚氧丙烯 和亲水链聚氧乙烯的位置不同，两者在溶液中具有不同的性质。通常情况下前者 疏水性更强，能够在大多数有机溶剂中溶解；后者水溶性较好，应用范围更广， 对其开发研究和应用也较多。 1 2 1p l u r o n i c 的种类 德国b a s f 公司在对相关理论、工艺和合成方法进行大量研究基础上，开发 出了多个系列的p l u r o n i c 产品。p l u r o n i c 是一种( p e o ) 。( p p o ) b ( p e o ) 。型非离子表面 活性剂，疏水链段p p o 与亲水链段p e o 的聚合度a 、b 值不同，使得p l u r o n i c 的种类 非常庞大，部分型号的产品及其物理化学性质见表1 1 。p l u r o n i c 名称中首个字母 表示物理状态：l ( 1 i q u i d ) ) 白液体，p ( p a s t e ) 为粘稠浆膏状，f ( f l a k e ) 为片状固体。前 一或两位数字与p p o 的分子量相关，末位数字与p e o 的百分含量有关。比如 p l u r o n i cl 一1 0 1 ，p 一1 0 4 和f 一1 0 8 具有相同的p p o 链段，p p o 的分子量约为3 0 0 0 ； l 一1 0 1 为液体，p e o 含量为1 0 ( 质量比) ：p 一1 0 4 为膏状，p e o 含量为4 0 ( 质量比) ； f 一1 0 8 为同体，p e o 含量为8 0 ( 质量比) b 】。 p l u r o n i c 三种系列产品的差异主要是由于平均分子量不同以及所含有的疏 水链段的比例不同造成的。这些性质在某种程度上具有定的递变规律，可以 根据这些规律寻找合适的产品，以满足众多生产领域中的需求。 第一章文献综述 1 2 2p l u r o n i c 的特性 p l u r o n i c 是三嵌段聚醚型非离子表面活性剂，具有典型的两亲性，可以用 作乳化剂、破乳剂、润滑剂、增稠剂、洗涤剂以及作为化妆品、食品和药品的 添加剂等。近年来，其在药物增溶和缓释、废水处理、介孔材料制备、动物细 胞培养和生物大分子分离等方面也受到广泛关注。 1 2 2 1 物理性质 p l u r o n i c 种类繁多，不同的分子量和p e o p p o 比值，其物理性质不同。但是 由于属于同一种结构类型，某些性质又有一定的相似性和递变性。 溶解性绝大部分p l u r o n i c 在水中有较好的溶解性，液体p l u r o n i c 可以与水 以任意比例互溶，固体p l u r o n i c 溶解度相对较小，但还是要高于其它类型的高分 子物质。通常升高温度有利于p l u r o n i c 溶解，但是温度升高到某一点时，聚合物 又会沉淀出来，溶液变浑浊或者成为胶体。该析出温度取决于聚合物的浓度、分 子量和p e o p p o 的比值。浓度越高，析出温度越低；相同浓度下，分子量越大， 析出温度越高；同一型号不同牌号的p l u r o n i c ，p e o p p o 越小，析出温度越低。 胶束化p l u r o n i c 具有两亲性，因而有良好的表面活性。其水溶液浓度足 够大时，液面上p l u r o n i c 分子定向排列成单分子膜，在溶液内部则形成具有一定 形状( 球状，棒状，盘状等) 的胶束，疏水基团向内构成胶核，亲水基团朝外形 成胶壳。正是由于p l u r o n i c 在水中容易形成胶束，才有广泛的用途，也因此吸引 了国内外广大学者的关注。 4 第一章文献综述 粘度p l u r o n i c 水溶液的粘度一般都比较大。分子量越大，浓度越高，水 溶液的粘度也就越大。此外，溶液温度、无机盐等对其粘度也有明显影响。例如 无机盐会降低高分子的流体动力学容积，从而降低粘度。温度对粘度影响一般是 随着温度的升高粘度降低。赵剑曦等 4 j 5 1 比较了不同温度下p l u r o n i cf - 1 2 7 和 p l u r o n i cp 一1 2 3 的特性粘度【棚，发现p l u r o n i cf 一1 2 7 的特性粘度明显l 匕p l u r o n i c p 一1 2 3 的大；温度上升，p l u r o n i cf - 1 2 7 粘度减小，这和大多数p l u r o n i c 嵌段共聚 物温度效应是一样的。但p l u r o n i cp 一1 2 3 情况则相反，温度上升其粘度反而增加。 原因是前者有相当长的p e o 嵌段，与水之间作用较强，胶束外壳很厚，对溶液粘 度影响较大。温度升高，外壳与水的作用减弱，溶液流动件增大。另外，相同温 度下p l u r o n i cp 一1 2 3 胶束的聚集数几乎是p l u r o n i cf 一1 2 7 的3 倍【1 6 1 ，聚集数大意味着 胶束体积大，形状不可能是球形，因此认为p l u r o n i cp 一1 2 3 分子形成的是非球形 胶束，升高温度对p e o 嵌段水化度影响不明显，所以没有影响到特性粘度，但温 度上升导致聚集数增大，这可能是影响p l u r o n i cp 一1 2 3 胶束特性粘度随温度不降 反增的原因。 增溶性p l u r o n i c 在水中易于形成胶束，其中疏水嵌段p p o 作为胶核，亲 水链段p e o 作为胶壳，形成了一定的疏水“空腔”。这样水溶液中的疏水性物质 就会自动进入到胶核腔内，达到增溶的目的【1 7 1 9 1 。 除了以上的物理性质外，p l u r o n i c 还具有吸湿性，凝聚性，减阻性，低毒性 等性质，这些性质大大拓宽了p l u r o n i c 的应用范围。 1 2 2 2 化学性质 缔合络合物p l u r o n i c 是聚醚嵌段共聚物，分子中有许多氧原子，因此使 整个分子链上具有众多的孤对电子，这些电子使聚合物有很强的氢键亲和力，所 以p l u r o n i c 能与许多种物质形成配合物，包括脲、硫脲、无机盐、聚丙烯酸以及 丹宁酸、丙烯酸、酚等与顺丁烯二酸形成的共聚物等。 易氧化环氧乙烷的高分子聚合物无论在存储、加工、还是在溶液中，对 氧化降解都是比较敏感的。例如，室温下p l u r o n i c 水溶液长时问放置粘度会下降， 且下降速度与痕量过氧化物、氯气、高锰酸钾、过硫酸盐和某些氧化性金属离子 ( j t i f e ”、c u ”) 的存在有关。 热稳定性p l u r o n i cf - 1 2 7 固体加热至t j 6 0 左右就会软化，甚至变为液体， 继续升温将发生分解，表明温度对其稳定性有一定影响。 生物毒性近年来，人们对p l u r o n i c 在食品、药物、化妆品等方面的用途 表现出极大的兴趣，因为p l u r o n i c 不仅有许多优良的物理化学性质，更具有低毒、 生物相容性好的优点。p h l a v e r t y 等 2 0 】给狗注射药用级p i u r o i l i c ，在6 8 周的实 第章文献综述 验过程中未观察到意外的临床反应，也未发现动物死亡，证明p l u r o n i c 对动物是 安全的。r c j e w e l l 等【2 l 】在3 6 名健康男性志愿者中进行了药用级p l u r o n i c 的体内 代谢动力学研究。实验结果表明，p l u r o n i c 主要从肾脏排出，其清除速率为常数。 也有研究表明【2 2 1 ，静脉注射药用级p l u r o n i c 可能产生某些非免疫球蛋白e 介导的过 敏反应，但是这只在少数患者身上出现过。目前p l u r o n i c 及其衍生物已经应用于 药物载体或者添加剂中，部分产品正在开发和临床实验阶段。 可修饰性p l u r o n i c 分子两端有活性o h ，具有脂肪族羟基化学反应的通 性，如氧化，酯化，氰乙基化等。同时p l u r o n i c 分子中含有醚键，易于断裂生成 过氧化物。人们可以据此对p l u r o n i c 进行化学修饰和改性，得到性能更加优良的 产品。 1 2 3p l u r o n i c 的衍生物及其应用 k y c h o 等【2 3 】经三步反应合成- j p o l o x a m e r4 0 7 ( p l u r o n i cf - 1 2 7 ) 一乙二胺一 透明质酸聚合物。用该聚合物包埋眼科用药环丙沙星，考察了体外释放药物的情 况。研究发现，2 0 t j , 时后9 0 的环氧沙星释放出来，释放速度与接枝透明质酸的 量有关。接枝率越高，药物停留时间则越长。此p l u r o n i c 衍生物有望用于眼科药 物的载体，解决频繁给药的难题。 钱志勇等【2 4 】在p l u r o n i c 聚合物中引入聚己内酯( p c l ) 链段，得到白色 p c l p l u r o n i c - p c l 聚合物。在p l u r o n i c 链中引入可生物降解且疏水性更强的p c l 链段，不仅提高了该物质的体内排出速度，而且降低了临界凝胶转变浓度。当该 共聚物水溶液浓度高于临界凝胶浓度时，随温度变化呈现出凝胶一溶胶转变特性。 因此，p c l p l u r o n i c - p c l 水凝胶在药物输送系统中具有潜在的应用价值。 l e vb r o m b e r g 等t 2 5 】用分散聚合法合成了p l u r o n i c 一接枝一聚丙烯酸。该聚合物 具有温度敏感性和p h 敏感性。对该聚合物的聚集行为、流变力学性质及其对药 物的增溶性能进行了研究，结果表明该凝胶具有良好的药物负载功能。 k y u n gm i np a r k 等【2 6 】通过两步反应将p l u r o n i c 接枝到壳聚糖氨基上，得到温 敏性c h i t o s a n p l u r o n i c 高聚物。该物质c m c 值较低，对疏水物质的增溶性较好， 一定浓度、温度条件下可以发生溶胶一凝胶转换。将此聚合物用于疏水药物吲哚 美辛的缓控释放，取得了良好的效果。 1 3 壳聚糖性质及其应用 壳聚糖( c h i t o s a n ) 是生物多糖甲壳素( c h i t i n ) 脱去n 一乙酰基后形成的一 6 第一章文献综述 类衍生物。近年来人们发现，一些甲壳素和壳聚糖的低聚糖具有重要的生物活性， 引起了众多科学家对这类多糖的浓厚兴趣。 甲壳素是一种天然高分子化合物，属于碳水化合物中的多糖，是由n 一乙酰 氨基葡萄糖以肛1 ，4 糖苷键缩合而成的，结构式见图1 - 3 。基本结构单元为中括号 内的二糖，基本组成单位为n 一乙酰氨基葡萄糖单元。 图1 3 甲壳素的结构式 f i g 1 - 3t h es l r u c t t t r eo f c h i t i n h 壳聚糖分子链上含有许多一o h 、- n h 2 和部分n 一乙酰氮基，能形成分子内和 分子间氢键，使壳聚糖表现出一些特殊的理化性质。 1 3 1 壳聚糖的物理性质 纯的壳聚糖足白色、无味的半透明固体，平均分子量从几万至数百万不等。 原料和制备方法不同，得到的壳聚糖的色泽、形态也不同。壳聚糖不溶于水、碱 性溶液、稀硫酸和磷酸，可溶于稀的盐酸、硝酸等无机酸和大多数有机酸中。通 常，壳聚糖的溶解能力与其脱乙酰度、平均分子量和酸的种类有关。脱乙酰度越 高、分子量越低的壳聚糖越易溶于稀酸溶液中。 壳聚糖分子结构比较规整，又含有大量的分子内和分子间氢键，因此有较高 的结晶度，固体稳定性比较好。但是由于壳聚糖的糖苷键是半缩醛结构，该结构 对酸比较敏感，因此，壳聚糖酸性溶液在放置的过程中会发生酸催化的水解反应， 造成主链降解，平均分子量不断降低。 粘度是壳聚糖的重要性能指标，可通过粘度的变化考察其稳定性。壳聚糖溶 液的粘度与p h 值有密切的关系，p h 值降低粘度不断下降。不同的分子质量、脱 乙酰度也会对粘度产生一定的影响。平均分子量越高，溶液粘度越大；脱乙酰度 越低，溶解过程越困难，溶液的粘度就越高。 除上述物理性质以外，壳聚糖还具有吸湿、保湿、成膜、成纤、吸附和保 鲜杀菌等物理性能。这些性能使得壳聚糖具有广阔的应用前景。 7 第。章文献综述 1 3 2 壳聚糖的化学性质 壳聚糖分子的糖基链上含有大量的游离_ n h 2 和o h ，具有一定的化学活性， 为壳聚糖的改性提供了可能。改性可以达到两个目的：一是解决它在水中和有机 溶剂中的溶解性；二是获得性能更加良好的壳聚糖及其衍生物，扩大应用范围。 常用的改性方法主要有以下几种：羧甲基化、羧乙基化、烷基化、乙酰化、硫酸 酯化、缩合、接枝与交联等。 壳聚糖的糖基上具有活泼性的一o h ，能被各种酸、酸酐及其衍生物酯化，生 成的酯化产物根据酸的种类不同主要分为无机酸脂和有机酸酯。如与浓硫酸酯化 反应生成硫酸壳聚糖脂，该酯具有抗凝血作用，可以根据其结构和分子量设计新 型抗凝血剂；与p 2 0 5 在甲磺酸溶液中反应生成磷酸壳聚糖酯，该酯在水中具有很 好的溶解能力。 壳聚糖上的活泼o h 还可以与羟基化试剂反应生成醚，如羟甲基醚，羟乙基 醚。如壳聚糖与聚氧乙烯反应生成的醚化物有良好的保湿增亮性能，在化妆品领 域中有广泛应用。 壳聚糖分子上的- n h 2 含有孤对电子，能够发生亲核反应，通过卤化或环氧 反应可以在氨基上接入脂肪链或其衍生物；与酰氯、酸酐等酰基化试剂作用，可 以得到n 一取代酰胺或者n ，n 一二取代酰胺；与磺酰基作用可以得到磺酰化壳聚糖。 壳聚糖的糖残基在c 2 上有一个乙酰氨基或者氨基，在c 3 上有一个羟基，从结 构上看，糖残基是椅式结构，上述这些键都处于平伏键状态，与具有空轨道的一 定半径的金属离子具有很强的螯合作用，被广泛用于污水处理中。由于碱金属和 碱土金属的离子半径比较小，壳聚糖与其不发生螯合作用。利用这一性质，可以 在碱金属或者碱土金属离子存在的环境中螯合分离其它金属离子。 此外，壳聚糖还可以被氧化剂氧化、吸附酸性物质等化学性能。综合利用壳 聚糖的这些性质，寻找合适的反应物，设计合理的反应路程，可以得到很多种类 的壳聚糖衍生物，满足人们的特殊需求。 1 3 3 壳聚糖衍生物及其应用 壳聚糖具有特殊的性质，已广泛用于生物物质的同收、废水处理、食品加工、 化妆品、医药、生化制品等领域。对壳聚糖结构进行化学修饰，制备性能更加优 良的衍生物，不断扩大其应用的范围，提高产品附加值，这是壳聚糖应用领域的 持续性研究课题。 为了提高稳定性和溶解性，许晨掣27 】用缩水甘油三甲基氯化铵、乙基缩水甘 油醚在异丙醇中对壳聚糖进行化学改性，制得了在壳聚糖氨基n 上接枝羟丙基三 第一章文献综述 甲基氯化铵和羟丙基乙基醚基的壳聚糖衍生物。此衍生物有极好的水溶性，而且 能溶解在甲醇、丙三醇、乙二醇等醇溶剂中，在p h2 1 2 的范围内稳定存在，是 一种水溶性良好的壳聚糖衍生物。霍美蓉等【2 8 】合成了n - 辛基一o n 一羧甲基壳聚 糖，研究发现，引入辛基后衍生物分子间和分子内的氢键减弱，在水中能够形成 具有淡蓝色乳光的纳米胶束溶液，对疏水性药物紫杉醇表现出优良的增溶能力。 a m m s a d e g h i 掣2 9 】合成了n 一三甲基壳聚糖季铵盐和n 一二乙基甲基壳聚糖季铵 盐。这两种物质都是阳离子型聚电解质，能够有效地破坏壳聚糖分子内和分子间 的氢键，在水中有比较理想的溶解度，用这两种壳聚糖衍牛物制成的纳米级胶束 包埋胰岛素，包封率较高，药物稳定性和吸收率也很好。这类衍生物还对革兰氏 阳性杆菌具有明显的抑制和消除作用，有望作为抗菌药物添加剂或者药物器械包 装材料。k y l e e 等【3 0 】合成了脱氧胆酸一壳聚糖，这种壳聚糖衍生物在水中能够 自组装成纳米胶束，胶柬稳定性良好，平均粒径为1 6 0n m 且分布单一，在基因输 送系统中有潜在的应用价值。m p r a b a h a r a n 等 3 l 】以e d c 为偶联剂，制备了磷酸酰 乙醇胺一壳聚糖共聚物。该共聚物具有两亲性，可形成具有p h 敏感性的凝胶，对 疏水性药物酮洛芬进行缓慢释放，效果较好。c p r e g o 等 3 2 】利用壳聚糖与聚乙二 醇接枝制成了两种纳米囊。在胃酸溶液中，二者都比单纯的壳聚糖更加稳定，并 且细胞毒性降低，能够提高肠道对鲑鱼降钙素的吸收。 壳聚糖在水处理方面也有广泛应用。m i n g s h e nc h i o u 等【3 3 】将壳聚糖溶于乙 酸溶液中，加入三聚磷酸钠溶液得到离子型壳聚糖交联衍生物，对酸性染料m y 和活性染料r b l 5 有很高的吸附率。d o ow h a nk a n g 等瞰】制得偕胺肟化壳聚糖 - p a n 。该产物对许多重金属离子( 女 1 c u 2 + ，p b 2 + ，z 1 1 2 + ，c d 2 + ) 有很好的吸附性 能，可用作吸附剂，从海水和废水中提取金属离子。 1 4 胶束及其聚集特性研究进展 两亲性高分子聚合物在水中自发形成胶束，带来了一些重要应用。实际上， 胶束的形成是高聚物为缓和水与疏水基之间的排斥作用而采取的一种稳定化方 式。胶束与分子或者离子处于动态平衡状态，它起到高聚物分子仓库的作用。 两亲性高聚物在水溶液中具有表面活性剂的作用，当达到一定浓度一临界胶 束浓度( c m c ) 后，聚合物分子就会在溶液内部按照一定的排列形成胶束及胶 束聚集体，溶液的性质随之发生明显变化，表现出许多独特性能。 高聚物胶束的存在使得溶液中难溶性物质的溶解度显著增加。胶束结构是一 种核壳结构，通过x 射线衍射、紫外光谱及核磁共振等分析方法研究发现，增溶 9 第章文献综述 作用主要有以下四种方式：非极性分子在胶束核内的增溶，胶束体积变大【3 5 ，3 6 】： 在分子间的增溶，增溶后胶束体积并不变大，被增溶物一般是长链的醇、脂肪酸、 胺、极性染料等 3 7 , 3 8 】：在胶束表面的吸附增溶，被增溶物通常是一些不溶于水和 油的物质【3 9 】；在亲水链之间的增溶，被增溶物质主要是苯、苯酚等短链芳香烃化 合物【矧。 近几年，聚合物胶束在医学、药学领域内的应用比较广泛。p r a v e e nk s h a r m 等【4 1 】研究了各种疏水药物和添加剂对p l u r o n i cf - 1 2 7 的影响。疏水性药物在共聚 物中的溶解度高度依赖于胶束的结构特性，例如胶束形状、胶核大小、聚集数、 胶束之间的距离等。研究发现，不同类型的疏水药物和添加剂对胶束的影响程度 不同，绝大多数疏水药物溶解于胶核中，引起胶核体积变大，胶束间距变长，聚 集数和c m c 降低。由疏水基团p p o 组成的胶核能够与疏水性药物“结合”在一起， 亲水基团又进一步包围这些疏水性胶核，在一定程度上保证了胶束作为疏水药物 载体的稳定性【4 2 1 。也有研究发现4 3 1 ，亲水性的胶壳能够保证药物处于分散状态， 而且一定程度上可以降低药物与细胞、蛋白质等不良接触，减少抗癌药物对正常 组织的毒副作用。目前，多种以p l u r o n i c 及其衍生物形成的胶束为载体的给药系 统已经实现工业化生产，包括治疗脑血栓的药物】、安定药【4 5 1 、胰岛素、部分 抗肿瘤药【拍j 等。 胶束的稳定性决定了增溶药物的稳定性和用药安全性，深入认识胶束的聚集 特性、稳定性及其影响因素，对于开发新的药物输送载体有重要的意义。 1 5 本课题的研究内容及其意义 如上所述，由两亲性高分子聚合物形成的胶束具有特殊的功能，在水溶液 中疏水性药物与p l u r o n i c 胶束发生作用后，药物的溶解度、稳定性得到提高， 药物代谢动力和生命力得到改善，而且可以降低药物对正常细胞组织的毒副作 用，具有广阔的应用前景。但是由于p l u r o n i c 是化学合成的非离子表面活性剂， 用量越多对人体血管的刺激作用就越厉害。为了能够降低病人痛苦，将无毒、 生物相容性好的壳聚糖接枝到p l u r o n i c 上，希望得到具有更低c m c 的聚合物。 目前把壳聚糖接枝到p l u r o n i c 上的研究报道比较少，对该类型聚合物形成胶束 的稳定性、c m c 、聚集特性等情况了解较少，对合成过程中各种影响因素和控 制条件也缺乏深入的研究。据此，本论文设计了以琥珀酸酐为连接臂，将不同 分子量的壳聚糖接枝到p l u r o n i cf 一1 2 7 上，得到p l u r o n i c - c h i t o s a n 聚合物，拟 对制备过程中合成方法、条件进行研究。并且研究所得高聚物胶束聚集特性、 1 0 第一章文献综述 各种条件下对其聚集行为的影响等，为其作为药物载体进行前期的研究。 本论文将围绕以下几个方面进行研究： ( 1 ) 选择反应条件，