（药剂学专业论文）两性水溶性手性膦配体的合成.pdf

青岛科技大学研究生学位论文 两性水溶性手性膦配体的合成 摘 为了得到光学纯化合物人们采取了许多办法，其中采用手性催化剂进行不对 称合成的方法更是成为其中的热点，但是催化剂的回收困难造成成本提高限制它 们进一步的应用。为了解决这个问题，本论文首先合成了p p m ，在此基础上对其 进行修饰得到新型两性水溶性手性膦配体；然后又合成了两种b i n a p 的5 ，5 位衍 生物，并尝试用类似的方法用氨基酸进行修饰。本文内容主要包括以下部分： ( 1 ) 以n b o c - 4 羟基l - 脯氨酸甲酯为原料，经四步合成了p p m 。然后以 p p m 为母体合成了一种新型的手性膦配体一氨基酸型两性水溶性手性膦配体和 两个中间体。手性膦配体及其中间体结构被1 hn m r ，”pn m r 和1 3 cn m r 鉴定。 以上合成的化合物均为新化合物，未见文献报道。 ( 2 ) 以b i n o l 为原料，合成了b i n a p ，然后通过两条不同的反应路线将官 能团引入到b i n a p 上，合成了两种b i n a p5 5 位衍生物，最后对这两种衍生物 尝试做近一步的修饰，将氨基酸基团组装到分子结构中。 关键词：不对称催化、两性、手性、水溶性、膦配体 h 青岛科技大学研究生学位论文 s y t h e s i so fz t t e r 【o n i c 给t e r s o 岫l ec h i r a lp h o s p h i n el i g a n d a bs t r a c t i no r d e rt og e to p t i c a l l yp u r ec o m p o u n d s ，p e o p l ed oal o to fe f f o r t s ，a n dt h eu s eo f c h i r a lc a t a l y s t sf o ra s y m m e t r i cs y n t h e s i si so n eo ft h em o s te f f e c t i v ew a y s b u tt h e d i f f i c u l t yo fc a t a l y s tr e c o v e r yl i m i t st 1 1 e i rf u r t h e ra p p l i c a t i o n t os o l v et h i sp r o b l e m , t h i st h e s i ss y n t h e s i sp p ma tf i r s t ，a n dt h e nm o d i f i e dp p mt og e tan e wz w i t t e r i o n i c w a t e r - s o l u b l ea n dc h i r a ld i p h o s p h i n el i g a n d n e x t , w es y n t h e s i z e db i n a pa n dt w o b i n a pd e r i v a t i v e s ，a n dt r yt om o d i f yt h e ma tt h es i m i l a rw a y t h i st h e s i sm a i n l y i n c l u d e s ： ( 1 ) u s i n g4 一h y d r o x y - l - p r o l i n ea st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，p p mw a sp r e p a r e di nf o u r s t e p s a n dt h e nan e wz w i t t e r i o n i cw a t e r - s o l u b l ec h i r a lp h o s p h i n el i g a n dw i t ha m i n o a c i dm o i e t i e sw a sp r e p a r e d 1 h es t r u c t u r eo fn e wp h o s p h i n ea n dp r e c u r s o r sw e r e i d e n t i f i e db y1 hn m r 、1 3 cn m ra n d3 1 pn m r ( 2 ) b i n a pw a ss y n t h e s i z e df r o mb i n o l ，t h e nu s i n gb i n a pa s t h es t a r t i n g m a t e r i a l ，t w ob i n a pd e r i v a t i v e s ：5 , 5 - d i a m i n ob i n a pa n d5 , 5 - d i a m i n o m e t h y l b i n a pw e r ep r e p a r e d f i n a l l y , t h et w od e r i v a t i v e sw a st r i c dt 0b em o d i f i e dw i m a m i n oa c i d sa tt h es i m i l a rw a y k e yw o r d s ：a s y m m e t r i c ；z w i t t e r i o n i c ； w a t e r - s o l u b l e ；c h i r a l ；d i p h o s p h i n e l i g a n d i i i 青岛科技大学研究生学位论文 目录 1 上 j l 日o舂 第一章综述 1 1b i n a p 及其衍生物 1 1 1 苯环上的修饰 1 1 2 联萘基团上的修饰 1 1 2 13 ，3 位的修饰 1 1 2 24 4 位的修饰 1 1 2 2 1 磷酸型衍生物。 1 1 2 2 2 氨甲基型衍生物 1 1 2 2 3 多氟型衍生物 1 1 2 2 4 其它4 ，4 位取代衍生物 1 1 2 35 ，5 位的修饰 1 1 2 3 1 硝基和氨基型衍生物。 1 1 2 3 2 聚酯和聚乙二醇型衍生物 1 1 2 3 3 树枝型衍生物 1 1 2 3 4 双官能团b i n a p 聚合衍生物 1 1 2 3 5 磺酸型衍生物 1 1 2 3 6 氨甲基型衍生物 1 1 2 3 7 多氟型衍生物 1 1 2 3 8 其它5 ，5 取代衍生物 1 1 2 46 , 6 位的修饰 1 1 2 4 1 单官能团衍生物 1 1 2 4 2 双官能团衍生物 1 1 2 4 3 水溶性衍生物 1 1 2 4 4 磷酸型衍生物 1 1 2 4 5 多氟型衍生物 1 1 2 4 6b i n a p 在主链上的聚合物。 1 1 2 4 7 甲硅烷基作为连接基团的衍生物 1 1 2 4 8 其它6 , 6 位取代衍生物 1 1 2 57 ，7 位的修饰 1 2 以b p p m 配体为基础修饰而发展的手性双膦配体 1 3 选题背景及课题研究内容 两性水溶性手性膦配体的合成 第二章基于p p m 的两性水溶性手性膦配体的合成2 3 2 1 实验试剂和仪器2 3 2 1 1 实验试剂2 3 2 1 2 实验仪器2 4 2 2 实验操作2 5 2 2 1 ( 2 s ，4 s ) - n - b o c 一2 一羟甲基4 羟基四氢化吡咯制备2 5 2 2 2 ( 2 s ，4 s ) - n b o c 一2 - 对甲苯磺酰氧甲基4 对甲苯磺酰氧基四氢吡咯制备。2 5 2 2 3 ( 2 s ，4 s ) - b o c - 2 一二苯膦甲基4 二苯膦基四氢化吡咯( b p p m ) 的制备2 5 2 2 4 ( 2 s ，4 s ) - n - 2 二苯膦甲基4 二苯膦基四氢化吡咯( p p m ) 的制备2 6 2 2 5 化合物6 3 的合成2 6 2 2 6 化合物6 4 的合成2 6 2 2 7 化合物6 l 的合成。2 7 2 3 结果与讨论2 7 2 3 1p p m 的合成2 7 2 3 1 1p p m 的合成路线2 7 2 3 1 2 ( 2 s ，4 s ) 一n b o c 2 羟甲基4 羟基四氢化吡咯制备2 8 2 3 1 4 ( 2 s ，4 s ) b o c 2 二苯膦甲基4 二苯膦基四氢化吡咯的制备2 9 2 3 1 5 ( 2 s ，4 s ) - n 一2 二苯膦甲基4 二苯膦基四氢化吡咯的制备。3 0 2 3 2 化合物6 l 的合成3 0 2 4 本章小结3l 第三章基于b i n a p 的两性水溶性手性膦配体的合成3 3 3 1 实验部分3 3 3 1 1 实验试剂与仪器3 3 3 1 1 1 实验试剂3 3 3 1 1 2 实验仪器3 4 3 1 1 3 实验溶剂的处理3 5 3 1 1 3 1 无氧无水乙醚的处理3 5 3 1 1 3 2 无氧无水d m f ( n - n - 二甲基甲酰胺) 的处理。3 5 3 1 3 3 无氧无水甲苯的处理3 5 3 1 3 4 无氧无水二氯甲烷的处理。3 5 3 1 3 5 无氧无水二甲苯的处理。3 6 3 1 - 3 6 无氧无水四氢呋喃( t h f ) 的处理3 6 3 1 2 实验操作3 6 i i 青岛科技大学研究生学位论文 3 1 2 12 ，2 双三氟甲磺酸基联萘二酚的合成3 6 3 1 2 2 二苯基膦的合成3 6 3 1 3 3b i n a p 的合成。3 7 3 1 3 42 ，2 双二苯基氧化膦1 ，l 联萘的合成3 7 3 1 3 55 , 5 二硝基2 ，2 双二苯基氧化膦1 ，l 联萘的合成3 7 3 1 3 65 , 5 二胺基2 ，2 双二苯基氧化膦一l ，1 联萘的合成3 8 3 1 3 65 ，5 二胺基一2 ，2 双二苯基膦1 ，l 联萘3 8 3 1 3 7 两性水溶性手性膦配体前体6 5 的合成3 8 3 1 3 85 ，5 二溴2 ，2 一双二苯基氧化膦1 ，1 联萘的合成3 9 3 1 3 95 , 5 二氰基2 ，2 双二苯基氧化膦1 ，l 联萘的合成3 9 3 1 3 1 05 ，5 二氰基- 2 ，2 双二苯基膦1 ，l 联萘的合成4 0 3 1 3 1 l5 ，5 二胺甲基2 ，2 - 双- - 苯基膦1 ，1 联萘的合成4 0 3 1 3 1 2 两性水溶性手性膦配体前体6 6 的合成4 0 3 2 结果与讨论4 1 3 2 1b i n a p o 的合成：4 l 3 2 1 1b i n a p o 的合成路线4 l 3 2 1 2b i n a p 的合成反应机理4 2 3 2 1 3 合成二苯基膦反应中使用l i a i h 4 注意事项一4 3 3 2 2 两性水溶性手性膦配体前体6 5 的合成一4 3 3 2 2 1 两性水溶性手性膦配体前体6 5 的合成路线4 3 3 2 2 25 , 5 二硝基2 , 2 - 双二苯基氧化膦一1 ，1 联萘的合成反应机理4 3 3 2 2 35 ，5 二胺基2 ，2 双二苯基氧化膦一l ，l 联萘的合成方法改进4 4 3 2 2 4 合成5 ，5 二胺基2 ，2 双二苯基膦1 ，1 联萘反应的注意事项4 5 3 2 2 5 化合物6 5 的合成4 6 3 2 - 3 两性水溶性手性膦配体前体6 6 的合成4 7 3 2 3 1 两性水溶性手性膦配体前体6 6 的合成路线4 7 3 2 3 25 ，5 二溴2 ，2 双二苯基氧化膦1 ，1 联萘的合成反应机理4 8 3 2 3 35 , 5 二氰基一2 ，2 双二苯基氧化膦1 ，l 联萘的合成反应机理4 9 3 2 - 3 4 合成5 ，5 二氰基2 ，2 双二苯基膦1 ，l 联萘反应的注意事项5 0 3 2 3 55 , 5 二氨甲基2 ，2 双二苯基膦1 ，1 联萘的合成反应机理5 0 3 2 3 6 化合物6 6 的合成5 0 3 3 本章小结4 9 第四章结论5 3 i i i 两性水溶性手性膦配体的合成 参考文献5 5 附勇乏5 7 致谢。6 8 攻读学位期间发表的学术论文目录6 9 独创性声明7 0 i v 青岛科技大学研究生学位论文 二l - - 】- 刖吾 手性是自然界的基本属性之一。生命物质如蛋白质、核酸、多糖( 如淀粉、 纤维素等) 等都是手性的，并且其组成部分如氨基酸、核苷酸及单糖等也都是手 性的，他们在生命体内几乎都是以单一构型存在的。生物活性的手性化合物，如 药物，与它的受体部位以手性的方式相互作用。因此，药物的两个对映体以不同 的方式参与作用并导致不同的效果就不足为怪了。除了人体内广泛存在着手性识 别外，动植物及微生物体内也都存在着手性识别作用【l 】。 生物体的酶和细胞表面受体是手性的，外消旋药物的两个对映体在体内以不 同的途径被吸收、活化或降解。这两种对映体可能有相等的药理活性；或者一种 可能是活性的，另一种是无活性的甚至有毒的；或者二者可能有不同程度或者不 同种类的活性【2 j 。例如，( s ) - 普萘洛尔用作b 一受体阻断剂，它比相应的( r ) 一异构 体的体外活性高9 8 倍【3 】。各对映体可能表现不同的药理活性，这可以用2 0 世纪 6 0 年代发生在欧洲的一个悲剧来说明：外消旋的沙利度胺曾是有效的镇静剂和止 吐药，尤其适合在早期妊娠反应中使用。不幸的是，服用过这种药的孕妇产下了 双手像海豚前肢的畸形婴儿。后来很快就发现该化合物是极强烈的制畸剂，进一 步的研究表明其致畸性是由该药的( s ) 一异构体所引起，而( r ) 一异构体被认为即使 在高剂量时在动物中也不引起畸变【4 】。 获得光学纯化合物的方法很多，常见的有：拆分；天然产物的修饰； 生物转化；化学计量的不对称合成；不对称催化等。早期，手性化合物往往 是通过合成，在反应的最后阶段对相应的外消旋混合物进行拆分来获得。显然， 从制备的角度来看，这是一种浪费的方法。拆分通常是一项费时费功的过程。因 此，无论是从经济的角度还是从美学的角度出发，都要求通过手性中心的不对称 创建，在尽可能早的阶段排除非预期的光学异构体。从产率考虑，聪明的做法是 在合成路线中选择一个早期步骤来进行不对称操作，并仔细考虑简捷合成原则。 从工业生产的角度来看，不对称催化反应作为获得光学纯化合物的一种手段 在众多方法中最有经济效益，同时也最具有挑战性，因此寻找有效的不对称合成 方法成了二三十年来有机化学家致力的目标，研究者着重致力于发展不对称催化 方法。近年来，合成化学家发展了许多催化不对称合成方法，高选择性地将潜手 性或非手性底物转化为手性产品，这些发展对学术研究和工业生产都产生了巨大 的推动作用。一个简单的手性催化剂分子可以决定上百万的手性产物分子的立体 选择性，使得反应具备极高的生产力和经济效益。目前，不对称合成已在有机化 学中起着越来越多的作用。 两性水溶性手性膦配体的合成 2 青岛科技大学研究生学位论文 第一章综述 1 1b i n a p 及其衍生物 在从k n o w l e s 5 】与k a g a n 6 】发现可以应用的不对称催化剂到现在这4 0 年的时 间里，b i n a p 已经成为应用最广泛并且最有效的不对称催化配体。事实上，很多 底物的氢化都可以通过b i n a p 这个配体的金属络合物来实现并且得到非常高的 e c 值。许多其它的反应，例如c c 键的形成也可以通过这种方法来获得高的e e 值。从1 9 8 0 年n o y o r i 7 】发现b i n a p 以来，这个配体在不对称催化上的应用不论 是在科学研究方面还是在工业生产方面都取得了巨大的成功。有包括综述在内的 超过7 5 0 篇文献来阐述如何使用或者合成b i n a p ，同时更关键的是，有超过2 4 4 篇专利提出了b i n a p 新的合成方法或者它的特殊用途【8 l 。 b i n a p 自身是极少数可以通过工业化生产的手性配体之一【9 】，大多数的不对 称合成则是通过b i n a p 来实现。其中，t a k a s a k o 通过不对称异构化来合成l - 薄 荷醇被认为是第一个证明不对称催化可以大规模应用于工业生产的反应。 b i n a p 被用作工业化生产已经有很多年了，但是对于它的研究仍然在进行， 尤其是找到一种更简单和经济的方法来合成b 斟a p ；同时，通过对b i n a p 母体 进行修饰来提高它的效率和选择性或者使它能更加方便的从反应液中分离的研 究也在进行。为了更好地挖掘b i n a p 在工业生产中的潜力，人们把更多的精力 投入到如何方便地分离和回收b i n a p 上。通过把b i n a p 与有机或者无机载体结 合形成均相催化剂或者在聚合物的主链上连接b i n a p 形成的催化剂都兼顾了它 们的催化性和选择性。这些修饰后的催化剂可以溶解在水、离子液体和超临界二 氧化碳中。 b i n a p 是一种有着很强的手性识别能力的配体，它被广泛地应用于过渡金属 催化不对称反应中【l o 】，例如：氢化【l l 】、硅氢化【1 2 】等反应。b i n a p 钌是一种公认 的可以用于不对称氢化的高效催化剂，它被用于各种酮的氢化反应，例如： g 一( 酰胺基) 丙烯酸【1 3 】、q ，1 3 不饱和羧酸【1 4 】、烯膨15 1 、烯丙醇【1 6 1 、烷基内酯【1 7 1 、 1 3 酮类酣1 8 】、1 3 羟基酮和1 3 胺基酮【1 9 】等。但是尽管b i n a p 表现出很高的催化 效率，它在工业上的应用仍然很少【2 0 1 。这主要是由于金属和配体的成本过高。为 了克服这个缺点，人们研究出各种不同的方法用来提高催化剂的活性和可回收 性。大多数方法是通过改变它的空间或电子排布性质或者形成非均相催化剂来实 现的。苯环和萘骨架都可以被修饰，苯环上的修饰成功地提高了反应活性和选择 性，而萘环上的修饰主要是催化剂可以更加方便地从反应液中分离和回收。 两性水溶性手性膦配体的合成 1 1 1 苯环上的修饰 在b i n a p 苯环上的修饰主要是通过亲核取代的方法进行的。最早报道用这 种方法得到b i n a p 衍生物的是n o y o r i 2 ，他合成了两种 b i n a p 衍生物： p - t 0 1 b 1 n a p 和p - t - b u - b i n a p , 这两种衍生物在与钌结合形成催化剂以后在兼顾原 有选择性的同时表现出比b i n a p 更高的活性。一方面，苯环上空间位阻地增加 可以降低二面角：另一方面，烷基的给电子效应可以增加膦原子的电子云密度。 m e lt o i b i n a p2t b u b r n a p 图1 - 1b n a p 苯环上的修饰1 f i g 1 - 1m o d i f i c a t i o no f t h ep h e n y lm o i e t yo f b i n a p1 , 后来t a k a s a g oi n t e r n a t i o n a lc o r p 【2 2 】合成了p m e o b i n a p ，在接下来的几年里， 他们又合成了一系列的此类b i n a p 衍生物【2 3 之5 1 。h o f f m a n n - l a r o c h ea g 2 6 1 也在 1 9 9 5 年的时候报道合成了一种水溶性的b i n a p 衍生物。 。 s 0 3 n a 3p - m c o - b i n a p 4 图l - 2b n a p 笨环上的修饰2 f i g 1 - 2m o d i f i c a t i o no ft h ep h e n y lm o i e t yo fb i n a p2 4 s 0 3 n a s o a n a 青岛科技大学研究生学位论文 r i 扣t o i - b 嘲a p 沙蠢曩鸯仉翻群a p m - t o i - b 烈a p 3 , x y l y i - b i n a p 5 露q 务8 羽a p - p f - b i h a p 妒a - b i n a p c y - b i n a p 4 - c h 3 c 洮 4 - c h 妇l c 舶 3 茁秘，c i 磁 纛“c h ，翳嘞 3 ，双羽阳知i i 鞫曝 奎刚 4 o 讯 c y d o l 鼢, y ! 表1 1b i n a p 苯环上的修饰 t a b l e 1 - 1m o d i f i c a t i o no f t h ep h c n y lm o i e t yo f b i n a p e r k e y 和d o n g l 2 7 】合成了一种在芳环上被o c f 3 取代的b i n a p 衍生物 p - o c f 3 - b i n a p 。它与钌络和形成的催化剂可以用作q 甲基巴豆酸的氢化反应中。 近年来，还有许多此类b i n a p 衍生物被合成，例如k u m o b a y a s h i 等渊合成 的c p b n q a p ；k e a y 等【2 9 1 合成的t e t f u - b i n a p ；以及p r e g o s i n 等【3 川合成的 扣p r - b i n a p 。 5 p p 6e p - b i n a p p f u 2 p f u 2 f 庐勺 7 扣p r - b i n a p8t e t - f u - b i n a p 图1 - 3b i n a p 苯环上的修饰3 f i g 1 - 3m o d i f i c a t i o no f t h ep h e n y lm o i e t yo f b i n a p3 5 o 吣 两性水溶性手性膦配体的合成 1 1 2 联萘基团上的修饰 一般说来，联萘基团上的修饰主要是为了方便分离，萘环这个大的共轭结构 由于电子效应不那么容易被取代。对于b i n a p 在苯环上的修饰，苯环在被取代 以后与磷原子相连，不但能增加磷原子周围的电子云密度，还能增加它周围的空 间位阻。出于这个目的，对于b i n a p 萘环上的修饰主要通过三种方法实现：一 是用b i n a p 或者通常是它通过氧化或者其它方法将磷原子保护起来的产物作为 起始物，通过亲电反应或者去质子化使其与相应的官能团连接；另一种，在少数 实例中是应用其它的前体例如b i n o l 作为起始物，首先修饰萘环使其与相应的 官能团连接，然后再通过2 , 2 位上的取代把磷原子基团引入，c a i 等【3 1 】的方法提 供了一种简单的由修饰过的b i n o l 得到b i n a p 衍生物的途径；最后一种方法是 通过氧化作用与萘酚连接形成磷酸酯来得到相应的产物。通过观察我们可以发 现，b i n a p 上有许多位置可以被修饰( 如图) ，因此人们研究了不同的方法来达 到相应的目的。3 ，4 ，5 ，6 位的修饰是目前为止研究最多的，这主要是因为在7 ，8 位 的修饰要比其它位置困难的多。另外，在7 ，8 位的修饰会改变b i n a p 的空间构型 进而影响到配体的性质。大多数在萘环上的修饰的目的是为了方便b i n a p 的分 离和回收。因此，人们会理所当然的优先选择对配体性质影响小的位置进行修饰， 例如4 6 位，或者再增加一个3 位。 5 4 图l _ 4b i n a p 的位置标号 f i g 1 - 4b i n a pn u m b e r i n g 1 1 2 13 ，3 位的修饰 b i n a p3 ，3 位的修饰通过邻位效应可以最大程度地影响磷原子的电子云密度 和催化部位的空间位阻。3 ，3 位的修饰可以直接通过b i n a p 氧化物与正丁基锂或 者l d a 的去质子化作用来实现【3 2 1 。 6 青岛科技大学研究生学位论文 9 p o p h 2 p o p h 2 图1 5b i n a p 氧化物的去质子化反应 f i g 1 - 5d e p r o t o n a t i n go f b i n a po x i d e 1 0 l i p o p h 2 p o p h 2 l i ：kar=me,ar=-phii ? 三篥c r = 搿3 , 5 - m e 2 c 6 5 h 4 , a r 掣= - p h 4 1 2 图1 - 6b i n a p3 , 3 位修饰化合物 f i g 1 - 6f u n c t i o n a l i z a t i o ni nt h e3 , 3 - p o s i t i o n s 1 1 2 24 ，4 位的修饰 由于亚磷基团对氧化试剂特别是二卤化物例如c 1 2 、b r 2 敏感，使得4 ，4 位的 修饰在很长一段时间内没有进展。直到k a n t 等【3 3 】报道使用一种简单的方法，用 溴和嘧啶在二氯甲烷中对b i n a p 的氧化物进行溴化得到4 ，4 位的修饰产物。这个 反应非常有选择性，它只会在b i n a p o4 , 4 位生成单溴代和双溴代产物，而且可 以更进一步的反应生成单一的双溴代产物。但是缓慢的反应速率成为该反应应用 的一个限制因素。它为人们接下来的研究提供了一个可行的方法。 7 两性水溶性手性膦配体的合成 9 p ( o ) p h 2 p ( o ) p h 2 p ( o ) p h 2 p ( o ) p h 2 图i - 7b n a p o4 ，4 ，位溴化反应 f i g i - ? s e l e c t i v eb r o m i n a t i o no f b i n a p o i np o s i t i o n s4a n d4 ) p h 2 ) p h 2 按照b n a p4 , 4 位连接的官能团的不同，我们可以分为以下几种类型：磷酸 型衍生物、氨甲基型衍生物、多氟型衍生物等。 1 1 2 2 1 磷酸型衍生物 合成b i n a p 这种磷酸型衍生物是通过以下反应步骤来实现的： 1 4 p ( o ) p h zl ，h p ( o x o e t h ，p d ( p p h 3 ) 4 娜3 p ( o ) p h 2 2 p h s i h 3 p ( o x o e t ) 2 p p h 2 p p h 2 p ( o ) ( o e t ) 2 p ( o x o h ) 2 1 5 图l - 84 , 4 位b t n a p 磷酸型衍生物的合成 f i g 1 - 8s y n t h e s i so f 4 , 4 p h o s p h o n i ca d d d e r i v a t i v e s p p h 2 p p h 2 ，p ( o ) ( o h ) 2 i o 这种配体可以与铑络和形成催化剂来催化苯乙烯和醋酸乙烯的氢甲酰化反 应，同时它在均相反应中的选择性也比b i n a p 有了小幅度地提高。o h k u m a 等【划 把这种配体与铑络和形成催化剂前体r u ( 1 i g a n d x d m f h c l 2 ，并将其应用到室温离 子液体( r t i l s ) 中对b 一酮酯氢化，取得了成功。这种催化剂在均相r t i l m e o h 体系的不对称氢化反应中具有很高的活性。后来，l i n 等【3 5 】又在此基础上合成了 一种可以更好的回收和再利用的催化剂，它对p 一酮酯的催化氢化可以达到 9 5 2 e e 。 1 1 2 2 2 氨甲基型衍生物 在b i n a p 上引入两个氨基有两方面的作用：一方面可以得到一种具有水溶 性的催化剂；另一方面，它还可以通过聚酰胺等聚合作用形成聚合物。4 4 二溴 b i n a p o 可以通过三步反应得到4 4 二氨甲基b i n a p 3 6 1 。 青岛科技大学研究生学位论文 图1 - 94 , 4 二氨甲基b i n a p f i g 1 - 94 ，4 - d i a m i n o m e t h y lb i n a p 为了测试这种配体的性能，g e n e t 等【3 7 】把它与 ( c o d ) r u ( 2 m e t h a l l y l ) 2 】结合 形成催化剂，并将其应用到甲基或者乙基乙酰乙酸的氢化反应中。结果表明，这 种催化剂在两相体系中可以方便地回收；同时，由于4 ，4 位的氨基对催化剂的活 性和选择性没有影响，使得它具有和b i n a p 同样的效果。这种催化剂在循环使 用八次以后才会由于催化剂的氧化作用而逐渐失活。 1 1 2 2 3 多氟型衍生物 通过含有氟链的b i n a p 形成的催化剂可以在超临界c 0 2 和含氟溶剂中使用。 然而要达到我们要求的溶解度需要在每个分子中包含相当大比例的氟。但是向 b i n a p 中引入氟链不是一件容易的事情。之前的很多例子都是通过使用酯、胺基 化合物或者其它的亲水集团作为耦合剂实现的。这种方法有两种缺点：一是反应 步骤多、反应复杂；二是由于引入亲水基团，使其很难兼顾亲脂性。c h e r t 等网 研究出一种通过铜媒介使氟链直接于b i n a p 氧化物连接的方法，产率可以达到 8 5 。 1 4 p ( o ) p h 2 p ( o ) p h 2 1 8 r f p ( p ( 图1 1 04 4 氟烷基b g , i a p f i g 1 - 1 04 , 4 - p e r f l u o r o a l k y l - b i n a ps y n t h e s i s p p h 2 p p h 2 这种配体的催化性能通过乙基乙酰乙酸在乙醇中催化氢化来测试。实验表 9 两性水溶性手性膦配体的合成 明，它与b 1 n a p 具有相同的催化性能，并且氟链的长度并不影响催化剂的活性 和选择性。它在超临界c 0 2 中进行的催化氢化反应则比b i n a p 本身具有更高的 转化率。氟链的引入使得催化剂的溶解性和催化效率都有所提高。 1 1 2 2 4 其它4 ，4 位取代衍生物 l i n 等【3 9 1 通过两种方法得到其他一些4 ，4 ，位取代产物：一种方法是先对 4 ，4 - d i b r o m o b i n a p o 进行取代然后脱氧得到产物( 2 0 ) ；另外一种方法则是先对 4 ，4 - d i b r o m o - b i n a p o 脱氧，然后再用官能团取代( 2 1 ) 。 r r p 盹2 p p h 2 i p c l ，m e ，p h , p ( o x e t ) 2 ， p ( o x o h ) 2 p p h 2 p p h 2 图1 1 l 其它4 4 位取代衍生物 f i g 1 - 11o t h e r4 , 4 - b i n a pd e r i v a t i v e s r = s i m e ，s i p r 3 ，i c p h 2 ( o h ) , 1 - c y c l o p e n t a n o l 1 1 2 35 5 位的修饰 对于b i n a p 在5 ，5 位修饰的研究是最多的，这主要是因为它可以通过 b i n a p o 在这个位置上的亲电取代得到相应的产物，然后脱氧得到目标化合物。 合成5 ，5 位取代b i n a p 主要有三种方法，它们都是首先从b i n a p o 出发，在5 ，5 位上分别通过硝化、磺化和卤化引入官能团，然后脱氧得到产物。 1 1 2 3 1 硝基和氨基型衍生物 最早得到b i n a p o 的硝化物的是k l 】i n o b a y 嬲- 儿j 寸s - 4 0 在1 9 8 5 年得到的 5 ，5 - d i n i t r o - b i n a pd i o x i d e2 2 ，它又被进一步的还原生成了5 ，5 - d i a m i n o - b i n a p o ， 然后脱氧生成5 ，5 - d i a m i n o b i n a p2 3 。5 ，5 - d i a m i n o b i n a p 与铑络和形成的催化剂 嘞( ( + ) 5 ，5 - d i a m i n o b i n a p ) ( n b d ) + c 1 0 4 用于催化不对称氢化反应，得到了高达 9 6 的转化率，而相应的使用没被修饰的b i n a p 的转化率只有8 3 。后来在 5 5 - d i a m i n o - b i n a p 的基础上又合成出来许多衍生物例如2 4 。 1 0 青岛科技大学研究生学位论文 2 2 o h p p h 2 寸 o p p h 2 p p h 2 n h 2 n h a c 2 32 4 图1 1 2b i n a p 4 , 4 位硝基、氨基衍生物 f i g 1 - 1 24 , 4 - n i t r oa n da m i n o d e r i v a t i v e so f b i n a p p p h 2 p p h 2 1 1 2 3 2 聚酯和聚乙二醇型衍生物 b i n a p 本身不能于其他化合物聚合形成聚合物，但是5 , 5 - d i a m i n o b i n a p 可 以作为单体与聚合物载体聚合形成非均相催化剂。f a n 等做了许多这方面的研究， 他们从5 , 5 - - d i a m i n o b i n a p 出发，分别合成了聚酯载体型b i n a p2 5 4 1 】和聚7 _ , - - 醇载体型b i n a p2 6 4 2 1 、2 7 4 3 1 。这几种配体形成的催化剂在不对称氢化反应中都 表现出良好的催化活性和选择性。 m m e m e o 耻1 g p p h 2 9 p h 2 n 是吐 一一。一l y c n 0 m e o 。g e p o c 0 、 一 创 ： m e o - p e gb i n a p 图1 1 3b i n a p 聚酯和聚乙二醇型衍生物 f i g 1 1 35 , 5 - p o l y e s t e ra n dp e g d e r i v a t i v e so f b i n a p 2 7 两性水溶性手性瞵配体的合成 1 1 2 3 3 树枝型衍生物 树枝型有机金属催化剂现在已经成为研究的热门洲。它不但可以增加分子量 来方便分离和回收，树枝状结构还可以控制可溶型聚合物基催化剂的催化类型。 f a n 等【4 5 】从5 ，5 - d i a m i n o b i n a p 出发，合成了一系列可溶的树枝型b i n a p 配体如 2 8 ，并将其与 r u ( c y m e r l e ) c 1 2 ) 2 络和后应用于丙烯酸的不对称氢化反应中，得到 了高达9 2 的值和1 0 0 的转化率。 图1 1 4b i n a p 5 ，5 位树枝型衍生物 f i g 1 - 1 45 , 5 - d e n d r i t i cd e r i v a t i v e so f b i n a p 1 1 2 3 4 双官能团b i n a p 聚合衍生物 此类衍生物的代表是b i n o l b i n a p ，它们同样是由f a n 等【删用 5 ，5 - d i a m i n o b i n a p 与b i n o l 聚合得到的。这种聚合物可以溶于二氯甲烷、四氢 呋喃和甲苯等许多常见的有机溶剂，并且保持b i n a p 催化活性。这类可溶型聚 合物催化剂的最重要的特性是可以通过改变有机溶剂的溶解性使催化剂从反应 液中分离出来，象b i n o l - b i n a p 聚合物催化剂，它可以在反应后通过向反应液 中加入甲醇而沉淀然后过滤分离，回收后的催化剂仍然可以再次使用，这样就大 大的降低了成本。这也是首批报道的具有两个不同催化位点的大分子材料。 1 2 青岛科技大学研究生学位论文 约 图1 1 5b i n a p 5 ，5 位双官能团聚合衍生物 h g 1 - 1 55 , 5 - p o l y m e r i cb i f u n c t i o n a ld e r i v a t i v e so f b i n a p 1 1 2 3 5 磺酸型衍生物 5 ，5 位上的b i n a p 磺酸型衍生物最早是由k l l m o b a y a s l l i 等【4 。7 】报道合成的。这种 配体与 r u l 2 - 仞- c y m e n c ) 2 一的络合物用于乙基乙酰乙酸在水中的两相不对称催化 中，得到6 3 的转化率和9 9 e e 值。虽然它比b i n a p 在均相条件下的转化率( 9 9 ) 低，但是它保留了b i n a p 良好的不对称选择性。更重要的是它可以很方便地回收， 并且回收再利用时仍然有相同的活性和选择性。 p p h 2 p p h 2 s 0 3 n a 3 0 图1 1 6b i n a p 5 ，5 位磺酸型衍生物 h g 1 - 1 65 , 5 -