“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物.ppt

肿瘤血管阻断剂一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,黄建瑾李军浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科,21,2,肿瘤血管靶向治疗的优势,血管依赖性是实体肿瘤的共性广谱血管内皮细胞分子表型有别于正常靶向血管内皮细胞基因组稳定不易耐药,21,3,两种截然不同的血管靶向治疗模式,抑制肿瘤新生血管形成阻断已形成的肿瘤血管,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,313(5794):1785-1787.,21,4,新生血管抑制剂（Angiogenesisinhibitors,AIs）,单克隆抗体：贝伐单抗小分子酪氨酸激酶抑制剂,索拉非尼舒尼替尼,21,5,特点适用于高度新生血管生成倾向需长期用药对已形成的肿瘤血管无明显治疗作用,新生血管抑制剂（AIs）,21,6,新生血管抑制剂（AIs）,DC101（VEGFR-2单克隆抗体）治疗后肿瘤周边出现坏死,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,313(5794):1785-1787.,21,7,新生血管抑制剂（AIs）,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,313(5794):1785-1787.,DC101（VEGFR-2单克隆抗体）治疗后血流灌注局限于肿瘤中心区域,21,8,血管阻断剂（Vasculardisruptingagents,VDAs）,单克隆抗体：3G4抗体Tarvacin小分子血管阻断剂,微管解聚物黄酮类DMXAA,CA4PCA1PAVE8062ZD6126,21,9,血管阻断剂（VDAs）,特点适用于体积较大的肿瘤间断用药作用于肿瘤中心区域，周边残留环状肿瘤细胞,21,10,血管阻断剂（VDAs）,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,313(5794):1785-1787.,OXi-4503（CA4P第二代衍生物）治疗后肿瘤中心出现坏死,21,11,血管阻断剂（VDAs）,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,313(5794):1785-1787.,OXi-4503（CA4P第二代衍生物）治疗后血流灌注局限于肿瘤周边,21,12,小分子VDAs-微管解聚物,微管解聚物微管蛋白亚基的秋水仙碱结合位点微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离细胞骨架破坏，形态改变基底膜暴露，微血管血栓形成、血流灌注下降和肿瘤血管渗透性升高,21,13,小分子VDAs-微管解聚物,肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版.,21,14,小分子VDAs-微管解聚物,CA4P破坏人脐静脉内皮细胞微管骨架并导致细胞形态发生变化。A是CA4P作用前，B是CA4P作用后。以抗微管蛋白亚基抗体进行免疫染色。Blood2002,99:2060-2069.,21,15,小分子VDAs-微管解聚物,考布他汀A4（CombretastatinA4phosphate,CA4P）CA4由南非的Combretumcaffrum的树皮中分离。,Chinesechemicalletters2006,17(1):23-26.,21,16,小分子VDAs-微管解聚物,100mg/kg的CA4P对大鼠P22肉瘤和正常组织血流的影响。CancerRes1999,59:1626-1634.,21,17,小分子VDAs-微管解聚物,抗瘤谱结肠癌非小细胞肺癌非霍奇金淋巴瘤卡波氏肉瘤脉络膜新生血管疾病,血管靶向性,肿瘤靶向性,21,18,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验,21,19,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验2007年Oxigene公司CA4P（45、54和63mg/）联合贝伐单抗（10mg/kg共14天）Ib期临床试验中期报告:未发生3/4度不良事件。入组11例，SD4例，PD2例。,21,20,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验2007年Oxigene公司启动CA4P治疗转移性甲状腺未分化癌的关键注册研究：2/3CA4P+卡铂及紫杉醇拟招募180例1/3卡铂及紫杉醇研究终点：OS,21,21,小分子VDAs-微管解聚物,CA1P（OXi-4503）第二代VDAs，CA4P的衍生物，抗肿瘤血管活性更强,CA4P和CA1P治疗前后C3H小鼠KHT肉瘤的DCE-MRI图像ClinCancerRes2006,12(13):4090-4094.,21,22,小分子VDAs-微管解聚物,2次CA4P或CA1P治疗（0h1st，72h2nd）后C3H小鼠KHT肉瘤血流灌注变化ClinCancerRes2006,12(13):4090-4094.,21,23,小分子VDAs-微管解聚物,AVE8062(AC-7700)CA4P的衍生物,期临床试验:,15.5mg/m2的AVE8062即可减少肿瘤血流灌注,21,24,小分子VDAs-微管解聚物,ZD6126,ZD6126分子式CancerResearch2002,62:7247-7253.,21,25,小分子VDAs-微管解聚物,ZD6126治疗后6小时小鼠CaNT乳癌种植瘤的血流灌注变化CancerResearch2002,62:7247-7253.,21,26,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验,21,27,小分子VDAs-微管解聚物,正在进行的期临床试验ZD6126单药治疗晚期肾癌ZD6126联合奥沙利铂及5-FU治疗晚期结直肠癌,21,28,小分子VDAs-微管解聚物,其他小分子VDAs已进入期临床研究的微管解聚药物还有NPI2358、MN029、ABT751和TZT1027等,21,29,小分子VDAs-黄酮类,FAA(A)、XAA(B)和DMXAA(C)的分子式肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版.,21,30,小分子VDAs-黄酮类,FAA和DMXAA的作用机制示意图肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版.,21,31,小分子VDAs-黄酮类,期临床试验,21,32,小分子VDAs-黄酮类,期临床试验,GabraH.PhasestudyofDMXAAcombinedwithcarboplatinandpaclitaxelinrecurrentovariancancer.JClinOncol.2006;24(Suppl):263.,21,33,小分子VDAs-黄酮类,Ib/期临床试验,McKeageM.Phaseb/studyofDMXAAcombinedwithcarboplatinandpaclitaxelinnon-smallcelllungcancer(NSCLC).JClinOncol.2006;24(Suppl):389.,21,34,小分子VDAs-黄酮类,期临床试验,21,35,VDAs给药策略,联合治疗TimeandSequence,21,36,VDAs给药策略,联合放疗环状残留的肿瘤细胞有较好的氧供，有利于放疗放疗后数小时内给予VDAs疗效显著并有协同作用机制：VDAs促进放疗后血管内皮细胞的凋亡放疗前使用VDAs疗效不增加甚至出现拮抗作用机制：VDAs破坏血管导致乏氧,21,37,VDAs给药策略,不同治疗顺序对U87胶质母细胞瘤生长的影响。ClinicalCancerResearch2005,11:835-842.,21,38,VDAs给药策略,21,39,VDAs给药策略,CancerRes2006,66(24):11520-11539.,21,40,VDAs给药策略,联合化疗,血管坏死减少化疗药物的进入,血供减少引起的乏氧、酸性环境和细胞低度增殖,化疗药物给药后数小时内使用VDAs以获得最大疗效,Butnotalways!,21,41,VDAs给药策略,ZD6126和紫杉醇不同给药顺序对裸鼠MDA-MB-435种植瘤的影响BritishJournalofCancer2007,97(7):888-894.,21,42,VDAs给药策略,CA4P联合CPT-11治疗大鼠横纹肌肉瘤,EuropeanJournalofCancer2004,40:284-290.,21,43,VDAs给药策略,21,44,VDAs给药策略,VDAs+AIs,VDAs联合AIs治疗模式示意图,CancerRes2006,66(24):11520-11539.,21,45,VDAs给药策略,ZD6126联合ZD6474对裸鼠Kaposis肉瘤种植瘤的影响IntJ.RadiationOncologyBiol.Phys.2004,60(4):1233-1240.,21,46,VDAs给药策略,ZD6126联合ZD6474对荷Kaposis肉瘤裸鼠生存的影响IntJ.RadiationOncologyBiol.Phys.2004,60(4):1233-1240.,21,47,VDAs给药策略,DC101联合OXi-4503治疗后肿瘤边缘和中心均出现坏死,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,313(5794):1785-1787.,21,48,VDAs给药策略,DC101联合OXi-4503治疗后肿瘤边缘和中心的血流灌注均显著减少,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science2006,313(5794):1785-1787.,21,49,VDAs给药策略,Science2006,313(5794):1785-1787.,21,50,VDAs疗效评价方法,基于解剖结构的影像检查CT、MRI基于生理功能的现象技术动态增强磁共振技术（DCE-MRI）正电子发射计算机断层显像技术（PET和Micro-PET）,21,51,VDAs疗效评价方法,人转移性癌接受CA4P治疗前后的DCE-MRI显像,JournalofClinicalOncology2003,21(15):2831-2842.,DCE-MRI,21,52,VDAs疗效评价方法,可获得的信息肿瘤微血管结构血管通透性、细胞外血管外间隙和血管容量以及血流量等注意事项时间点生理模型,21,53,VDAs疗效评价方法,15O标记的CO为示踪剂检测CA4P治疗后患者肿瘤血容量的变化,JournalofClinicalOncology2003,21(15):2823-2830.,PET,21,54,VDAs疗效评价方法,