安全无毒化学品的设计原理和方法.ppt

安全无毒化学品的设计原理和方法,设计安全无毒化学品的一般原则设计安全有效化学品的方法毒理学分析及相关分子设计利用构效关系设计安全的化学品利用基团贡献法构筑构效关系利用等电排置换设计更加安全的化学品用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质消除有毒辅助物质的使用,Content,1、设计安全无毒化学品的一般原则2、建立设计安全有效化学品的基石,一、设计安全无毒化学品的一般原则,（1）具有所要求的使用功能，对人类和环境无害。不能进入机体；对机体的生物化学和生理过程不产生有害的影响。（2）分子释放于环境后的行为或释放后结构的变化。在空气、水、油中的分散性和在环境中可能引发的直接和间接的有害效应。（3）2个关系：分子结构与功能的关系；分子的结构与生物效能的关系。,1、设计安全无毒化学品的一般原则,（1）外部（External）效应原则物质分子与人、动物、生物和植物机体减少接触的可能性。（2）内部（Internal）效应原则物质分子对人、动物、生物和植物机体产生和预防中毒的可能性。化学品安全无毒的保障：自身无毒（原始、转化和代谢毒性）不容易接触和吸收,外部和内部效应原则,与物质在环境中的分布相关的物理化学性质尽可能减少在环境中的扩散和分布挥发性，小/密度，大/熔点，高；水溶性，小/脂溶性，大；残留性，小/生物降解性，大；氧化/水解/光解/微生物降解有毒转化转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性，尽量避免。无毒转化转化为无生物活性物质的可能性，越大越好。,（1）外部效应原则1,与机体吸收有关的物理化学性质尽可能降低机体吸收的可能性挥发性，小；油溶性，大；分子大小，大；降解性质，大；水解，容易pH值的影响，大对消化酶的敏感性，大,（1）外部效应原则2,对人、动物和水生生物吸收途径的考虑尽可能减少生物体吸收的可能性皮肤吸收；眼睛吸收；肺吸收；肠胃系统吸收；呼吸系统吸收；其他特定生物的吸收途径。,（1）外部效应原则3,吸收途径不同，吸收速度和吸收量不同吸收途径越多，吸收越快，吸收量越大，越容易中毒例子1：NaCN和HCNNaCN固体或液体，不容易扩散接触吸收皮肤、眼睛、消化道剧毒化学品，可以运输HCN气体，非常容易扩散非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统剧毒化学品，严禁运输,状态、吸收效果、吸收途径的影响,例子2：Na2S和H2SNa2S固体（无水），不容易扩散接触吸收皮肤、眼睛、消化道剧毒化学品，可以运输H2S气体，非常容易扩散非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统剧毒化学品，严禁运输,状态、吸收效果、吸收途径的影响,生物聚集（Bioaccumulation）某些化学品在某些生物体内会聚集和积累，造成累计性中毒。例如：水生生物和鱼类体内累积铅、铬、镉、汞等有毒重金属，含量是水体中浓度的10010000倍。生物放大（Bio-magnification)生物体内的有毒转化和食物链的延伸使化学品的毒性放大，1010000倍。,生物聚集和生物放大,消除或减少不纯物尽可能减少杂质造成的毒性不同化学类别的不纯物；有毒或更毒的同系物；有毒或更毒的几何异构体、构象异构体和立体异构体。,（1）外部效应原则4,增大解毒性能尽可能提高在生物体内的无毒代谢和转化增大排泄的可能性；选择亲水性化合物；增大物质分子与葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸结合的可能性，或使分子易于乙酰化；其他相关考虑。增大可生物降解性；氧化/还原/水解,（2）内部效应原则1,避免物质的直接毒性尽可能降低本征毒性选择一类无毒的物质选择功能团避免使用有毒功能团；让有毒结构在生物化学过程中消去；对有毒功能团进行结构屏蔽；改变有毒基团的位置。,（2）内部效应原则2,避免生物活化尽可能避免生物代谢和转化的增毒效应不使用已知生物活化途径的分子；强亲电性或亲核性基团；不饱和键；其他分子结构特征。对可生物活化的结构进行结构屏蔽。,（2）内部效应原则3,加大宣传力度，使安全有效的化学品的思想深入人心；确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济可行能；对风险化学品的仔细研究和分析；毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究；改革化学教育体系和内容，培养复合型绿色化学人才；化学界和工业界的相互结合与参与。,2、建立设计安全有效化学品的基石,物质的化学结构与效能的关系（Structure-ActivityRelationships,简称SAR）效（Activity）：化学物质对生命机体造成的生物化学影响或称毒性。物质的构效关系是安全有效的分子设计的基石。,构效关系,复合型绿色化学人才的培养模式,化学品的工业和商业功效,工业合成化学人才,传统的工业化学人才培养模式,医药和杀虫剂化学人才,药理学、生物化学、毒理学,传统的医药和杀虫剂化学人才培养模式,复合型绿色化学人才,药理学、生物化学、毒理学,化学品的工业和商业功效,1、毒理学分析及相关分子设计借助药学原理，应用于非医用化学品：减少吸收，利用致毒机理消除毒性；利用构效关系消除毒性；利用后代谢原理消除毒性；利用等效的无毒物质代替有毒物质。,二、设计安全有效化学品的方法,（1）化学品的毒性三种致毒途径：接触（Exposure）致毒；生物吸收致毒；物质的固有毒性致毒。产生毒性的根源：分子中的部分结构（基团）毒性载体（Toxicophore）与细胞生物分子活性位的相互作用。,1、毒理学分析及相关分子设计,接触相,化学品毒性的发生过程,接触,吸收、分散、代谢、排泄,与目标组织中的生物分子相互作用,毒效,毒性动力学相,毒性动态学相,接触动力学（Exposure-kinetics)：有毒化学品在环境中的输运过程。毒性动态学（Toxicokinetics）：有毒化学品在细胞膜或器官膜中的输运过程。,A.吸收：化学品从接触处进入血液的过程。肠胃系统吸收；肺吸收；皮肤吸收。人体的细胞膜脂类物质；人体的血液水性溶液。有毒化学品易吸收的条件：良好的水溶性和脂溶性。,（1）化学品的毒性1,物理化学因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、状态（气液固）、分解常数、粒子大小等生物化学因素接触途径表面积/m2吸收壁垒厚/m血液流动速度/(L/min)皮肤1.810010000.5肠胃2008121.4肺1400.20.45.8,影响吸收和膜渗透的物理化学和生物化学因素,B分散：有毒物质吸收进入人体后在体内的扩散过程。决定于血液流动速度和从毛细血管向器官的扩散速度。通常很快。有毒物质吸收后主要集中于心脏、肝、肾、大脑等器官。,B.分散,排泄：人体有区分有营养价值的食物和无营养价值的物质（包括有害物质）的功能。无营养价值的物质会以尽可能大的速度释放出来。代谢：人体把吸收的物质转化为水溶性更大、更容易排泄的物质的酶催化过程（Metabolism或Biotransformation）。代谢是人体固有的把有潜在的毒性的物质转化为排泄物质的防御机制。生物活化（Bioactivation），代谢过程中把无毒的物质转化为有毒的物质。注意!,C.代谢,毒性动态学：有毒化学物质分子与生物分子特定部位的相互作用过程及其引发的生物化学事件和生物物理事件（细胞的正常生物化学功能的破坏）。不可逆中毒：毒物分子与细胞大分子形成共价键。可逆中毒：氢键等其它弱化学作用。,D.毒性动态学（Toxicodynamics）,A.减少肠胃吸收：增大颗粒度或保持非离子化形式；增大油溶性，降低水溶性；设计成分子量500，熔点150C的物质或处于固态；调变取代基，使分子在pH4000mg/kg,设计依据：功能（有效）结构,“软”化学设计举例盐酸十六烷基吡啶,新药剂：保持原功能团结构，用,取代原分子中的CH2CH2基团,效果：新分子的侧链仍为16个C原子，但在血液中能很快代谢分解为吡啶、甲醛及十四碳酸，毒性较小，防腐性能相当。,采用全新的分子结构例子1：乙酰乙酸代替异氰酸酯生产密封胶和胶粘剂异氰酸酯：毒性大，导致癌症、变种、肺病、气喘等,6、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害的物质,例子2：用异噻唑酮代替有机锡防污剂船体外壳防污剂：有机锡化合物，对水生物毒性大RohmHaas公司，4,5-二氯-2-正辛基-4-异噻唑-3-酮，高效、无毒的防污剂。,6、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害的物质,例子3：用磺化二氨基-N-苯甲酰苯胺代替染料中的联苯胺联苯胺类物质：合成染料的原料，色质好，染色速度快；但有很强的致癌作用。替代品：磺化二氨基-N-苯甲酰苯胺，磺酸基的存在增大了该物质在代谢过程的水溶性，因而可直接排泄。,6、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害的物质,化学品储运、使用过程的助剂：例如：抗氧剂、阻聚剂等，大多是屏蔽酚或屏蔽胺类物质，有一定毒性；溶剂：四氯化碳，有毒；乳化剂：聚胺型、聚酚型、聚醚型，有一定毒性；方法：改变配方使用无毒无害的助剂使用水作溶剂,7、消除有毒辅助物质的使用,Conclusions结束语,（1）化学品