恶性胸膜间皮瘤.ppt

1,2,恶性胸膜间皮瘤,北京协和医院呼吸内科张力,3,恶性胸膜间皮瘤MalignantPleuralMesothelioma-MPM源于胸膜间皮表面的恶性肿瘤,4,解剖图,5,解剖图,6,MPM发病率不断上升过去10年每年上升50%20102020年达高峰美国每年新病例3000例，死亡400例,中国1例疗后2年患NHL失访早期发现，早期治疗可延长病人生存期,39,分期,IMIG系统于1994年由国际胸膜间皮瘤研究组制订2002年美国癌症联合会AJCC已采纳了该分期系统IMIG系统利于确定治疗模式,40,恶性胸膜间皮瘤的分期系统国际间皮瘤研究组(IMIG)对恶性间皮瘤的分期标准(1),T原发瘤及其程度Tla肿瘤局限于壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜未受累及。Tlb肿瘤累及壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜也散在肿瘤病灶。T2肿瘤累及全部胸膜表面（壁层胸膜、纵膈胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜），横隔和/或脏层胸膜肿瘤互相融合，或者肿瘤从脏层胸膜侵犯下面的肺组织T3肿瘤为局部晚期，但有可能切除，肿瘤累及所有胸膜表面并累及筋膜（覆盖、支持或连接肌肉或内脏器官的结缔组织薄膜）；肿瘤侵犯胸腔其他部位形成单一可切除的肿块；累计及心包。T4肿瘤为局部晚期、不可切除，累及所有胸膜表面，胸壁有肿瘤弥漫侵犯或形成肿块，伴有或不伴有肋骨破坏；肿瘤直接穿破膈肌浸入腹膜；肿瘤直接蔓延至对侧胸膜；肿瘤直接蔓延至一个或多个纵隔器官；肿瘤直接侵犯脊椎；肿瘤侵犯心包膜的内层并伴有或不伴有心包积液，或者累及心肌。,41,N淋巴结N0无区域淋巴结转移N1转移至同侧气管肺或肺门淋巴结N2转移至纵隔或气管隆突（位于气管分叉下方）淋巴结N3转移至原发瘤对侧淋巴结M转移M0无远处转移M1有远处转移,IMIG分期标准(2),42,临床分期,43,国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准,T原发瘤及其程度T1原发瘤局限于同侧壁层胸膜或脏层胸膜T2肿瘤侵犯任何下述结构同侧肺、皮下组织(筋膜)横膈、心包T3肿瘤侵犯任何下述结构同侧胸壁肌肉、肋骨、纵隔器官或组织T4肿瘤播散到任何下述结构对侧胸膜、对侧肺脏、腹腔内器官、脊椎、颈部组织,44,国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准,N淋巴结N0无区域淋巴结转移N1转移至同侧气管肺或肺门淋巴结N2转移至纵隔或气管隆突（位于气管分叉下方）淋巴结N3转移至原发瘤对侧淋巴结M转移M0无远处转移M1有远处转移,45,分期,46,恶性胸膜间皮瘤的Brigham分期系统,胸膜间皮瘤可切除，无淋巴结转移胸膜间皮瘤可切除，有淋巴结转移胸膜间皮瘤不可切除，侵入胸壁、心脏、横膈或腹膜腔，有或无淋巴结转移远处转移,47,恶性胸膜间皮瘤Butchart分期系统,分期具体描述胸膜间皮瘤位于左侧或右侧胸膜腔，也可能累及同侧横膈间皮瘤侵犯胸壁或纵隔结构（如食管、心脏、胸膜等）间皮瘤穿透横膈进入腹膜腔或腹膜胸壁的淋巴结也可能累及有远处转移证据,48,综合治疗,治疗,49,MPM治疗模式,50,外科治疗,MPM中约1015%可手术肿物局限外科手术切除术后5年生率15%手术方法胸膜剥脱术、胸膜外肺切除术术后生存6.721个月上皮型间皮瘤:手术+放疗+胸腔内化疗,中位生存15个月。2年生存率41%,51,放射治疗,MPM进展期因肿块引起的症状早期胸穿刺部位胸部手术疤痕,52,MPM化疗,只接受支持治疗：中位生存期67个月单药化疗：有效率039%中位生存期6.8个月,53,治疗MPM的单药有效率超20%极少,药物病人缓解(%)阿霉素6611表阿霉素6912米托蒽琨625顺铂5914卡铂8811长春瑞宾430紫杉醇359环磷酰胺160,54,药物治疗,55,治疗MPM联合药物有效率,联合方案%表柔比星+5氮杂胞苷29表柔比星+异环24表柔比星+顺铂28表柔比星+环磷酰胺+达卡巴嗪7表柔比星+环磷酰胺+达卡巴嗪+长春新碱21顺铂+吡柔比星15顺铂+丝裂霉素31顺铂+丝裂霉素+VP16385FU+Alimta+顺铂41,56,化疗治疗MPM的突破,健择顺铂Alimta顺铂,57,健择+顺铂期试验(n21),项目结果PR47.6%SD42.9%PD9.5%中位缓解期（周）25平均生存期（周）41显著症状改善57.1%,58,Alimta的作用机制,独特的多靶点作用机制,胸苷酸合成酶,二氢叶酸还原酶,甘胺酰胺核苷酸转移酶,59,59,59,TS:thymidylatesynthase胸苷酸合成酶DHFR:dihydrofolatereductase，二氢叶酸还原酶GARFT:glycinamideribonucleotideformyltransferase甘胺酰胺核苷酸转移酶,Alimta的作用机制,60,Alimta与其他抗叶酸药物比较,嘌呤合成,嘧啶合成,DNA,RNA合成,与5-氟/甲酰四氢叶酸相似与雷替曲塞相似,与甲氨喋呤相似,与其他药物的不同之处,DNA合成,ALIMTA直接抑制嘧啶和嘌呤的合成。,胸苷酸合成酶,甘氨酰胺核糖核苷酸转酰基酶,二氢叶酸还原酶,ALIMTA抑制,ALIMTA抑制,ALIMTA抑制,ALIMTA抑制,ALIMTA抑制,ALIMTA抑制,ALIMTA抑制,61,ALIMTA单药II期临床试验-患者情况,Shinetal.ProcAmerSocClinOncol2002,(abstr.1175),62,结果,Shinetal.ProcAmerSocClinOncol2002,(abstr.1175),63,生存曲线,(mos.),Shinetal.ProcAmerSocClinOncol2002,(abstr.1175),64,肺功能改善,Shinetal.ProcAmerSocClinOncol2002,(abstr.1175),FEV1%Predicted,65,血液学和非血液学毒性,Shinetal.ProcAmerSocClinOncol2002,(abstr.1175),66,ALIMTA联合顺铂的III期临床试验-设计,主要研究目标：生存期80%powertodetecthazardratioof.67invitaminsupplementedgroup92%powertodetecthazardratioof.67incombinedgroup,FinalAnalysis,58pts,59pts,顺铂75mg/m2,140pts,140pts,未补充叶酸和B12,补充叶酸和B12,每组接受治疗的患者总数,198pts,199pts,Pemetrexed500mg/m2顺铂75mg/m2,RANDOMIZE,Vogelzangetal.JClinOncol.2003Jul15;21(14):2636-44,67,治疗方案,A组ALIMTA500mg/m2q21dCisplatin75mg/m2q21dB组Placeboq21dCisplatin75mg/m2q21d地塞米松4mgp.o.bid3d补充叶酸、B12,68,维生素补充方法,在进行治疗前，中性粒细胞绝对数(ANC)须1500/mm3，血小板计数须100,000/mm3，肌酐清除率须45mL/min.。,用药前须进行血液和生化检查,69,结果,Alimta+cisplatincisplatinP病人(例)226222RR(%)41170.001生存时间(月)20TTP(月)01Vogelzang,JclinOncol2003,70,/毒性反应,cisplatinvitamin补充治疗毒性单药cisplatinpemetrexed无有例数(n)22222632168血液毒性粒细胞低下2.327.937.5*23.2贫血0血小板低下0非血液毒性恶心6.314.631.30.9呕吐3.613.331.310.7腹泻0疲劳8.610.215.610.1,71,药物相关死亡中性粒细胞下降血小板下降中性减少性发热呕吐胃炎腹泻,各组3/4级毒性反应(%),所有患者,Pem/CisCisn=226n=2224228260211344040,Vogelzangetal.JClinOncol21(14)2636-2644,2003,72,客观有效率,50403020100,%,(CI14-27),补充治疗组,n=167,n=163,p0.001,(CI38-53),46,20,无补充或部分补充治疗组,n=58,n=59,p=0.005,(CI18-43),(CI3-19),29,8,Vogelzangetal.JClinOncol21(14)2636-2644,2003,73,中位生存期12.1月,HR0.77Logrankp-value0.020,中位生存期9.3月,0,5,10,15,20,25,30,100,Months,75,50,25,0,Method:Kaplan-Meier,所有患者的生存曲线,%Alive,Pemetrexed+Cisplatin(n=226),Cisplatin(n=222),Vogelzangetal.JClinOncol21(14)2636-2644,2003,1年生存率50.3%,1年生存率38.0%,74,完全补充叶酸和B12的患者,%Alive,0,5,10,15,20,25,30,100,75,50,25,0,Months,中位生存期13.3mos,中位生存期10.0mos,HR0.75Logrankp-value0.051,Pemetrexed+Cisplatin(n=168),Cisplatin(n=163),Vogelzangetal.JClinOncol21(14)2636-2644,2003,75,所有患者的疾病进展时间,Method:Kaplan-Meier,%Progression,0,5,10,15,20,25,30,100,75,50,25,0,Months,中位疾病进展时间5.7月,中位疾病进展时间3.9月,HR0.68Logrankp-value0.001,Pemetrexed+Cisplatin(n=226),Cisplatin(n=222),Vogelzangetal.JClinOncol21(14)2636-2644,2003,76,完全补充叶酸和B12的患者,%Progression,0,5,10,15,20,25,100,75,50,25,0,Months,中位疾病进展时间6.1月,中位疾病进展时间3.9月,HR0.64Logrankp-value0.008,Pemetrexed+Cisplatin(n=168),Cisplatin(n=163),Vogelzangetal.JClinOncol21(14)2636-2644,2003,77,肺活量变化情况,Cycle,VC(L),0,2,4,6,2.702.652.602.552.502.452.40,p=0.324,p=0.034,p=0.002,Paolettietal.ProcAmSocClinOncol22:6592003abstr2651,78,呼吸困难的改善情况,Better,Worse,p=0.004,p=0.153,Cycle,Boyeretal.LungCancer41(2):S192003,79,疼痛的改善情况,Better,Worse,p=0.017,p=0.064,p=0.017,p=0.009,p=0.020,Cycle,Boyeretal.LungCancer41(2):S192003,80,同型半胱氨酸Homocysteine（HCYS)甲基丙二酸L-methylmalonyl-COA(MMA)水平增高是3/4级毒性反应的可靠指标因此需补充叶酸和维生素,81,Alimta/Cisplatin可显著改善,-生存期-疾病进展时间-肿瘤缓解率-肺