药物化学第四章循环系统药物.ppt

,第四章循环系统药物circulatorysystemagents,人民卫生出版社,循环系统图,维持生命最重要的系统,循环系统药物特点,种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂,按药效分类,抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药,按作用靶点分类,作用于受体（、Ang等）药物作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,按药效和作用机制分类,受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钠、钾通道阻滞剂（心律失常）ACE抑制剂及Ang受体拮抗剂（高血压、心力衰竭）NO供体药物（心绞痛、心力衰竭）强心药调血脂药抗血栓药其他心血管药物,第一节-受体阻滞剂adrenergicreceptorblockagents,-受体的分布,主要分布：1-受体心脏2-受体血管和支气管平滑肌同一器官可同时存在不同亚型心房1：2为5：1人的肺组织1：2为3：7,b-受体阻滞剂分类,非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多洛尔选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔非典型的b受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,一、非选择性b-受体阻滞剂,特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：普萘洛尔,盐酸普萘洛尔结构特点,发现,1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有和两种亚型20世纪Black提出对冠心病治疗新思路19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现,发现,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床,普萘洛尔的合成路线,盐酸普萘洛尔的临床用途,心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔Pindolol每周只需服12次,波吲洛尔opindolol可产生96h作用,纳多洛尔Nadolol每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼,前药化,前药化,b受体阻滞剂的构效关系,二、选择性1受体阻滞剂,受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。发现第一个选择性1受体阻滞剂普拉洛尔。,4-取代苯氧丙醇胺类化合物,选择性1受体阻滞剂特点,氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔也是专一性1受体阻滞剂,醋丁洛尔,代表药物：酒石酸美托洛尔,治疗高血压、心绞痛不会引起支气管收缩的副作用,4-醚取代,体内代谢,口服吸收完全，半衰期37h主要以代谢物形式经肾脏排出体外代谢途径脱甲基去氨基氧化,酒石酸美托洛尔的合成路线,三、非典型受体阻滞剂,单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。同时具1和受体阻滞作用药物对降压有协同作用设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作用的药物用于重症高血压和充血性心力衰竭,非典型受体阻滞剂,拉贝洛尔卡维地洛labetalolcarvedilol,拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对1和受体均有阻滞作用，对突触前2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性受体阻滞剂。,第二节钙通道阻滞剂calciumchannelblockers,离子通道的生物学特性,是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。,离子通道的生物学特性,心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播。许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导。出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病。成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。,离子通道示意图,离子通道的种类及其研究现状,钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道钙通道及其有关药物研究得最成熟,钙通道阻滞剂特点,有选择性和非选择性之分；与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关；L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径；二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。,钙通道阻滞剂类药物的分类,1.选择性钙通道阻滞剂二氢吡啶类:硝苯地平苯烷胺类:维拉帕米苯并硫氮类:地尔硫2.非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类:桂利嗪普尼拉明类:普尼拉明,一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂,硝苯地平Nifedipine(代表药物）,降压，抗心绞痛，23次/天，副反应发生率1740，主要为踝部水肿；有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。,Nifedipine理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物,Nifedipine体内代谢,口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性,二氢吡啶类药物的特点,扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）也用于重症高血压心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等可与b-受体阻滞剂、强心苷合用。,尼莫地平C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。,尼卡地平第二代DHP，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。,其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂,氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降压，抗心绞痛，t1/2：3550h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。尼索地平：1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，作用迅速。,氨氯地平尼索地平,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。,2,6-位取代基应为低级烷烃。,3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。,若C4有手性，立体结构有选择作用。4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。,地尔硫,用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100，后者78。,二、苯并硫氮类钙通道阻滞剂,盐酸地尔硫的代谢途径,苯并硫氮类药物的构效关系,三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂,人工合成的罂树碱衍生物通过N原子连接两个烷基而成临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。,盐酸维拉帕米,维拉帕米的体内代谢,口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20%主要代谢产物：N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性；O-去甲基成为无活性代谢物；半衰期为48h。人体内代谢物与动物体内代谢物相似。,应用特点,阵发性室上性心动过速病人的首选药。能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心肌梗死的预防。抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用。,四、非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉名类能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等,桂利嗪氟桂利嗪普尼拉名,第三节钠，钾通道阻滞剂Sodiumlovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）;对药物的疗效和作用机制进行了研究。,活性较强，副作用较低,毒性较低,洛伐他汀的理化性质,内酯环能迅速水解产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少,体内活化,lovastatin是前药在体内水解为-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂,洛伐他汀的代谢,作用机制和临床应用,当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。,同类药物阿托伐他汀atorvastatin,多取代吡洛衍生物全合成品，药用其钙盐辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。,他汀类药物的不良反应,产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。,他汀类药物的构效关系,二、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物,按结构可分为：苯氧基烷酸类：吉非罗齐烟酸类：烟酸其他类,1.苯氧基烷酸类,代表药物：吉非贝齐gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基药物降脂活性作用的必要条件,发现-idea,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱。,发现-clofibrate,1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。药效学研究却意外发现其主要能降TG。不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。现临床已比较少用。,发现-gemfibrozil,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，应用于临床的约30个。gemfibrozil是其中的代表非卤代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。,gemfibrozil的代谢,在体内被广泛代谢尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出,苯氧基烷酸类同类药物非诺贝特,口服生物利用度高，约90%被吸收，能使三酰甘油降30%70%、总胆固醇降15%30%，可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。,苯氧基烷酸类药物的构效关系,2.烟酸类,烟酸Nicotinicacid（VB5或维生素PP）1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用与其维生素作用无关。羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。,烟酸衍生物,烟醇Nicotinylalcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯类前药）,降TG的烟酸类药物作用机制,3.其他类,依西咪贝为-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。右旋甲状腺素具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。考来烯胺为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多315倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。,依西咪贝右旋甲状腺素考来烯胺ezetimibedextrothyroxinecholestyramine,第八节抗血栓药antithromboticdrugs,血栓的形成与分解,血栓性疾病的特点及危害,心血管疾病中的常见病和多发病。主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。发病率0.10.3%。中年人猝死、老年人死亡的首要原因。预防血栓形成是有效措施。,导致血栓形成的主要因素,血小板在损伤血管壁表面上的黏附和聚集；血流淤滞；凝血因子的激活促使凝血酶的形成；纤溶活性低下。,抗血栓药分类,1,抗血小板药,2,抗凝血药,3,溶血栓药,多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班,多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠等,多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等,一、抗血小板药,氯吡格雷clopidogrel属噻吩并四氢吡啶类衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基成甲酯，甲基上有两个氢分别被邻氯苯基和噻吩并四氢吡啶基取代，由此而产生了一个手性碳原子为S构型，本品为手性药物。前药，需在体内代谢后才有活性。,氯吡格雷的应用,选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等。大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林。,氯吡格雷的合成,阿司匹林aspirin,老的解热镇痛药，1954年发现其能延长出血时间.1971年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成。分子水平上对药物作用靶点进行研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应证。,其他抗血小板药物,奥扎格雷普拉格雷ozagrelprasugrel,替罗非班tirofiba,二、抗凝血药,华法林钠warfarinsodium，药用为（）。苯并吡喃-2-酮，香豆素类化合物。结构与维生素K结构相似，为VK拮抗剂。治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病。治疗血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用华法林维持治疗。,华法林的注意事项,主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，故能抑制CYP活性的药物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奥美拉唑、氟康唑和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等药物，均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强。使用华法林时应特别注意与其他药物的相互作用。,华法林的合成,其他抗凝血药,戊聚糖钠戊糖的甲基化衍生物，新型合成类凝血酶抑制剂，生物利用度高、起效快、半衰期长、不良反应少，2002年首次在美国上市，临床用于预防静脉血栓，特别是外科手术后静脉血栓的形成。阿加曲班凝血酶直接抑制剂，分子结构中含有甘氨酸、精氨酸的结构片段和磺酰基，静注该药能产生较好的抗血栓作用，比使用肝素维持治疗更有效。,戊聚糖钠阿加曲班fondaparinuxsodiumargatroban,其他抗凝血药,都是2008年首次上市的口服抗凝血药，均可用于防治深静脉血栓及和肺动脉血栓的形成。利伐沙班属恶唑烷酮衍生物，为直接Xa因子抑制剂。达比加群酯属苯并咪唑衍生物，为前体药物，需在体内水解成达比加群才能抑制凝血酶活性，体外、体内实验和临床各项研究均显示其具有良好的疗效及药动学特性。,利伐沙班达比加群酯rivaroxabandabigatranetexilate,第九节其他心血管系统药物othermiscellaneouscirculatorysystemagents,其他心血管系统药物,一、作用于肾上腺素受体的药物,肾上腺素受体突触前2受体（中枢2受体）兴奋时，去甲肾上腺素释放减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降。突触后1受体被阻滞后，引起血管扩张，血压下降。,1.非选择性受体拮抗剂,酚妥拉明phentolamine咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连。短效抗高血压药。主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗，特别适合于嗜铬细胞瘤患者可能出现的高血压危