抗癌药顺铂的发现史给我们的启示.doc

抗癌“老”药顺铂的发现史给我们的“新”启示顺铂（cisplatin）可以说名副其实的“老”药，早在1845年就由M.Peyrone合成（故也称Peyrone盐），1978年即被美国食品药品监督管理局 (FDA) 就批准了顺铂的临床应用，迄今仍然在临床应用（和其它化疗药联用）。这个已经用了30余年的“老”药，能带给我们什么“新”启示呢？！在回答这个问题前，有必要先回顾一下顺铂的发现历史。顺铂这个化疗药，相信很多人都知道或听说过, 这是一种可以说是神奇的化学药（尽管其副作用也为人所诟病），它对睾丸癌的治愈率几乎是100%，并且对肺癌、头颈癌、骨癌和早期卵巢癌也有很好的疗效。如下图所示，它结构非常简单，作用机理比较明确，顺铂进入体内后，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡（详细作用机理可参见此英文网站）。并且，更重要的是，顺铂对多种癌症都有很好的治疗和抗癌作用，可以说是一种广谱抗癌药，因此，顺铂也被誉为“抗癌药里的青霉素”。 尽管如前所述，早在1845年就已经由M.Peyrone合成，但是它的抗癌活性却直到20世纪七十年代初，才被初步发现，这段历史挺有意思，聊聊和大家一起分享。当时，密西根州立大学(Michigan State University)化学系的Barnett Rosenberg (照片见下图）和其同事Loretta Van Camp、Thomas Krigas 设计一个实验以确定电磁能是否可以让细胞生长熄火( stop cell growth)。 他们偶然发现从电极游离的铂，当与氯离子和铵 (chloride and ammounium)连用时，对细胞生长有惊人的作用，即：他们发现这个由铂电极而产生的电解产物可以抑制大肠杆菌的细胞分裂，这个重要发现，1965年发表在著名的Nature上，文章基本信息如下：Title:INHIBITION OF CELL DIVISION IN ESCHERICHIA COLI BY ELECTROLYSIS PRODUCTS FROM A PLATINUM ELECTRODEAuthor(s):ROSENBERG. B, VANCAMP L, KRIGAS TSource:NATUREVolume:205Issue:4972Pages:698-&Published:1965Times Cited:1,057该文迄今已经被引用超过千次。他们并没有满足自己整了篇Nature就想着吃老本了，而是迅速决定，转变研究方向，对此新的现象继续深入研究。转变研究方向，是指原来研究的大肠杆菌，开始转向肿瘤，另外他们弄清楚了抑制大肠杆菌的细胞分裂，起作用的就是顺铂，并且在细胞和动物（老鼠）活体水平上首次证明顺铂具有抗肿瘤作用，这一具有这一划时代意义的发现，在继1965年那篇Nature之后，再下一城，4年之后的1969年还是发表在Nature上，文章基本信息如下：Title:PLATINUM COMPOUNDS - A NEW CLASS OF POTENT ANTITUMOUR AGENTSAuthor(s):ROSENBERG. B, VANCAMP L, TROSKO JE, et al.Source:NATUREVolume:222Issue:5191Pages:385-&Published:1969Times Cited:1,983这篇论文似乎更重要，被引用情况更猛，迄今已经接近2000次，这两篇论文也是Rosenberg被引用次数最多的两篇论文，也奠定了其江湖地位。在即将写完本文时，才发现，早在1989年原北京医科大学药学院的王夔院士就专门撰文写了这段历史(参见附件：顺铂_多学科探索的成果.pdf)，文笔非常出色，来龙去脉，娓娓道来，并且通过叙述这段历史也说明了科学方法和思路的重要性，相信对于其他专业的网友也会有所启示，强烈建议一读。回顾这段历史，觉得对我们今天的科学研究有不少启示：1.“细节决定成败”：一个值得我们学习的地方就是，Rosenberg等人非常细心、敏锐的发现上述现象，并没有认为是细胞细菌被污染啦，而是继续深入的研究，终获重要成果。这一段历史和年后Scripps Research Institute 的Martin Schwartz发现anoikis（即:suspension-induced apoptosis) 的那段历史有惊人的相似（参见我的另一博文：细节决定成败: 由失巢凋亡(anoikis)的发现史所想到的），再次证明那句老话：细节决定成败。2.粉碎“基础研究无用论”：有许多不搞基础研究的网友认为基础研究都是糟蹋钱，没有什么用，顺铂这段历史已经充分说明基础研究是创新的源泉，没有这些基础研究，很可能至今顺铂的抗癌活性尚未被发现。另外，顺铂这一“抗癌药里的青霉素”，不单极大的促进了抗癌药物的研发，也由于其是简单的配位化合物，也大大促进了配位化学和生物无机化学的的发展，不夸张的说，没有顺铂，配位化学和生物无机化学就不可能像今天一样成为无机化学的重要分支，甚至可以说顺铂成就了两个三级学科。3.自由探索的探索的重要性：上面所述历史尤其是王夔院士的文章都表明，顺铂是科学家在自由探索过程中，“无心插柳柳成荫”的结果，实验设计甚至一开始都是错误的，这个不是像我们国家投资上十亿搞“新药”专项搞出来的，更不是计划出来的，我们国家的自然科学基金的“自由探索”的原则，确实使我们国家的许多科研人员在用相对较少的钱做出了许多大钱（如重大专项、973）也做不出来的成果。4.对于转化医学的启示：转化医学是近几年才提出的相对较新的概念，核心概念是：从实验室到临床再到实验室(benchbedbench) ,转化医学需要许多学科的科研人员和临床医生等合作和参与。在上世纪60、70年代并没有什么转化医学的概念，但是Rosenberg自己用实践来说明转化医学的原始概念。在他偶然发现上述有趣的实验结果之后，Rosenberg不仅仅只是从自己熟悉的领域进行深入研究，而且他还主动寻求其他相关领域的科学家的帮助，甚至还远到英国进行合作研究。在顺铂的研究过程中，先后有微生物，无机化学，有机化学、分子生物学，生物化学，生物物理，病理学，药学专家参与研究，在最后临床实验阶段，参与的人员就更多了（注：1971年顺铂进入临床实验，1977年顺铂的专利被转让给施贵宝公司）。正是有这么多学科的研究人员的通力合作，才最终顺铂这一已有上百年历史的化合物最终造福人类，挽救或延长了无数病人的生命。顺铂的历史表明：转化医学，重要的不是概念，更重要是怎样更加快速、有效的将实验室中的重要发现/成果“转化”到临床应用中去。附记：Barnett Rosenberg教授2009年月日(一个对于中国人很吉利的日子)去世，享年82岁，Barnett Rosenberg教授在纽约大学获得物理学博士学位，于1961至1997在密西根州立大学工作30余年。我个人认为：顺铂是一个诺贝尔奖级的重大发现，Rosenberg教授的去世注定这个顺铂不会获此奖了，我们国家的王振义院士的全反式维甲酸可以治疗白血病的特定亚型(急性早幼粒细胞白血病)的研究确实很值得国人骄傲，但是和Rosenberg的顺铂相比，似乎还是逊色一些，Rosenberg都没有拿到诺贝尔奖，王振