（有机化学专业论文）特窗酸和特窗胺衍生物的合成方法研究.pdf

摘要 a -基二硫缩烯酮类化合物上是一类重要的 有机合成中间体 ( 其 a , y 位有亲电 性， 可作为1 , 3 亲电 体; 其p 位有亲核性， 可作为 亲核体) ， 广泛应用于芳环、杂环化合物的合成中。特窗酸、特窗胺及其衍生物 均是生物活性很高的五员杂环化合物，具有重要的研究与 实用价值。 因此， 将a - 拨基二硫缩烯酮与特窗酸/ 胺的合成相关联是一值得探讨的 研究内容。 r味sr-r sf2r 茂 件护 尺 之 一- o 本文首先从3 - ( 1 , 1 一 二烷硫基) 亚甲 基5 - 毗咬甲 基特窗酸生 出发， 初步研究了含有二硫缩烯酮结构单元的特窗酸的反应取向。 ( 1 ) 各种芳醛为亲电 体与4 a 的反应，用以 探讨反应的 取向。 ( 2 ) 各种g r i g n a r d 试剂为亲核试剂与4 a 的反应及反应的 取向。 研究结果表明， ( 1 ) 含a 一 二硫缩烯酮的 特窗酸衍生物其r 位的次甲 基氢比 y 侧链中与毗咤基直接相连的亚甲 基的 氢活泼， 反应过程中， 电 子效应占 一定的主导地位， 空间效应作用较小。 ( 2 ) 其p 位拨基较酷 基活泼，易受亲核试剂进攻，烷硫基对化合物反应活性有一定的调控 作用。 在研究化合物性质的同时我们合成了 a - ( 1 , 1 一 二烷硫基)亚甲 基一 7 - ( 1 - 轻基， 1 - 毗吮 基) 甲 基一 y 一 毗咙甲 基 一 特窗 酸5 , a - ( 1 , 1 一 二 烷 硫基) 亚甲 基一 p 一 烷/ 芳基一 y - 砒4tz甲 基特窗酸工 和少量的狡酸衍生物6 0 随后， 木文以2 - ( 1 , 1 一 二烷硫基) 亚甲基一 3 - 毅基一 5 - 毗咙/ 芳基一 4 - 戊烯酸为底物， 合成了一系列二一 2 - ( 1 , 1 一 二烷硫基) 亚甲 基- 3 - 拨基- 5 - 毗u k / 芳基一 4 一 戊烯基二酞胺旦 ， 并通过分子内 毗咤乙 基化反应实现了该 类化合物的双环合，将多个拨基、毗咤基和二硫缩烯基完整的引入到 特窗胺母体环中，通过碳链将两个特窗胺 ( 毗咯烷酮)母体联接在一 起， 合成了化合物2 ， 其特窗胺母体结构预示着他们较高的生物活性。 本文所用的合成方法步骤少，方法简单，引入的活泼官能团多，这些 官能团仍可进行各类反应，为合成特窗胺衍生物提供了良好前体。 本文还讨论了所涉及的各类反应的反应机理， 影响反应的主要因 素和反应条件的控制与优化，并结合文献展望了环上具有二硫缩烯酮 结构单元的特窗酸、特窗胺的进一步应用。 本文合成了2 4个未见文献报道的新化合物，对所得化合物进行 了i r , h n m r等表征。 关键词:a - 基二硫缩烯酮，特窗酸，特窗胺，合成，性质，反应 机理 ab s t r a c t a - ox o k e t e n e d i t h i o a c e t a l s 1 a r e a k i n d o f v e r s a t i l e i n t e r me d i a t e s i n o r g a n i c s y n t h e s i s . i t c a n b e w i d e l y u s e d a s 1 , 3 - e l e c t r o p h i l e o r n u c l e o p h i l i c r e a g e n t t o f o r m a r o m a t ic a n d h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s . t e t r o n i c a c i d , t e t r o n i c a m i n e a n d t h e i r d e r i v a t i v e s a r e f i v e - m e m b e r e d h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s a l o n g w it h b i o - a n d p h a r m a c o l o g i c a l a c t i v i t i e s . t h e s c i e n t i fi c a n d p r a c t i c a l d e m a n d s f o r s u c h c o m p o u n d s a r e i n c r e a s i n g . t h e r e f o r e , t h e c o m b i n a t i o n o f a - o x o k e t e n e d i t h i o a c e t a l s a n d t h e s y n t h e s i s o f t e t r o n i c a c i d / a mi n e d e s e r v e s i n v e s t i g a t i o n . ix ， n i n t h i s t h e s i s , t e t r o n i c a c i d 4: 5 - p y r i d i n y l - m e t h y l - 3 - ( b i s - a l k y l th i o ) m e t h y l e n e - f u r a n - 2 , 4 - d i o n e s w as s e l e c t e d f o r t h e s t u d i e s o f i t s r e a c t i n g o r i e n t a t i o n f ir s t l y . ( 1 ) p y r id i n e c a r b o x a l d e h y d e s w e r e s e l e c t e d a s e l e c t r o 帅i l e s a n d t h e i r r e a c t i o n s w i t h 生 w e r e i n v e s t i g a t e d . ( 2 ) s e v e r a l g r i g n a r d r e a g e n t s w e r e p r e p a r e d a n d u s e d a s n u l e o p h i l i c r e a g e n t s f o r t h e i n v e s t i g a t i o n o f t h e i r r e a c t i o n w i t h 生 ， we f o u n d t h a t : ( 1 ) t h e y - m e t h i n e - h i n t e t r o n i c a c i d i s m o r e a c t i v e t h a n t h e m e t h y l e n e - h c o n n e c t e d w i t h p y r i d in e r i n g . t h e e l e c t r o n i c e ff e c t s e e m s m o r e im p o r t a n t t h a n s t e r i c e ff e c t . ( 2 ) t h e p - c a r b o n y l c a r b o n i s m o r e a c t i v e t h a n t h e e s t e r c a r b o n y l c a r b o n a n d l i a b l e t o t h e a tt a c k fr o m n u c l e o p h i l i c r e a g e n t s . a l k y l t h i o g r o u p s o f t e t r o n i c a c i d s h a v e e ff e c t ,a t l e a s t t o s o m e e x t e n t ,o n t h e ir r e a c t i v i t y . a - ( b i s - a l k y l t h i o ) m e t h y l e n e - -y - ( 1 - h y d r o x y - 1 - p y r i d i n y l ) m e t h y l e n e - y - p y r i n y l m e t h y l - t e t r o n i c a c i d s ,a - ( b i s - a l k y l t h i o ) m e t h y l e n e - (3 - a l k y l/ a r o m a t i c - y - p y r i n y lm e t h y l - t e t r o n i c a c i d 7 , a n d s o m e c a r b o x y l i c a c i d d e r i v a t i v e s 互 w e r e p r e p a r e d . n e x t , a r a n g e o f b i s - 2 - ( b i s - a l k y l t h i o ) - m e t h y l e n e - 3 - c a r b o n y l - 5 - p y r i d i n y l - 4 - p e t e n e - a m i d e 旦 w e r e p r e p a r e d .fr o m 2 - ( b i s - a l k y l t h i o ) m e t h y le n e - 3 - c a r b o n y l - 5 - p y r i d in y v a r o m a t i c - 4 - p e n t e n i c a c i d s . t h e n , t e t r o n i c a c i d d e r i v a t i v e s 2w e r e s y n t h e s i z e d v i a t h e i n t r a m o l e c u l a r p y r i d in y l e t h y l a t i o n o f 叁a n u m b e r o f c a r b o x y l s , p y r i d i n y l s a n d t h e u n i t o f k e t e n e d it h i o a c e t a l e w e r e i n t r o d u c e d in t e g r a l l y , t w o t e t r o n i c a m i n e ( p y r r i d i o n e s ) w e r e c o n n e c t e d b y a n a l 啼1 c h a i n . d u e t o t h e i r t e t r o n i c a m i n e f r a m e w o r k , t h e s e c o m p o u n d s h a v e t h e p o t e n t i a l o f b i o - a n d p h a r m a c o l o g i c a l a c t i v i t i e s a s s o c i a t e d w it h s o m e s y n t h e t i c a d v a n t a g e s s u c h a s f e w p r e p a r a t i o n s t e p s , m i l d c o n d i t i o n s , s im p l e p r o c e d u r e , t h e s e r e s u l t in g c o m p o u n d s w e r e h i g h l y fu n c t i o n i z e d w h i c h l e a d t h e m g o o d c a n d i d a t e s t o s e r v e a s p r e c u r s o r s f o r f u rt h e r s y n t h e t i c t r a n s f o r m a t io n s o f t e t r o n i c a m i n e t h e m e c h a n i s ms f o r t h e r e l a t e d r e a c t i o n s a n d t h e o p t i m i z a t i o n o f r e a c t i o n c o n d i t i o n s w e r e d i s c u s s e d . f u rt h e r i n v e s t i g a t i o n a n d p o t e n t i a l a p p l i c a t i o n o f t h e s e k i n d s o f t e t r o n i c a c i d s a n d a m i n e s w e r e p r o s p e c t e d i n t h e l i g h t o f o u r r e s u l t s a n d l i t e r a t u r e s as w e l l . i n t h i s p a p e r 2 4 n e w c o m p o u n d s w e r e p r e p a r e d a n d w e r e c h a r a c t e r iz e d b y i r a n d h n m r . k e y w o r d : a - o x o k e t e n e d i t h i o a c e t a l s , t e t r o n i c a c i d , t e t r o n i c a m i n e , s y n t h e s i s , r e a c t i o n , m e c h a n i s m 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导 卜 进行的研究工作 及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方 外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为 获得东北师范大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与 我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的 说明并表示谢意。 学位论文作者鉴名im v , 。 期 : ;f,04 、s -rp 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位论文 的规定，即:东北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学 位论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权东北师范 大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可 以采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名 日期一 s ,t, 指导教师签名: 日期: 学位论文作者毕业后去向: 工作单位: 通讯地址: 电话 邮编 东北师范人学硕士论文 前言 近年来，a - 碳基二硫缩烯酮类化合物、特窗酸衍生物、特窗胺衍 生物 ( 也可称为毗咯烷酮衍生物)以它们多样的化学反应活性和较高 的生物活性受到了化学家和药物学家越来越多的重视，在有机合成中 尤其是杂环化合物的合成中得到了广泛的应用。本前言 将分别对它们 的研究背景做一简要介绍。 ( 一) 、a - 拨基二硫缩烯酮化学研究进展 自1 9 1 0 年a - 拨基二硫缩烯酮类化合物1 首次被合成以 来， 其化学 反应的多样性己使其成为有机合成中的一个研究热点，d i e t e r 1 1 , j u n j a p p a 2 1 , k o lb 3 1和y o k o y a m a 4 1分 别 对 该 类 化 合 物 的 合 成、 结 构 及 其 在有机合成中的应用作过长篇综述。结合我们课题组的工作，木前言 将对近几年来(x - x基二硫缩烯酮类化合物在有机合成中的应用及最新 进展进行归纳。 1 , a - 拨基二硫缩烯酮的结构特征 s r 一 矛 一) :、 sr 1 r o 1 r 2 7 o l a r = c h 3 , ch s , p b c h 2 , e t c s c h e me 1 r 艺 o l b n 1 ， 2 ， 3 a - 挨基二硫缩烯酮类化合物 1 是一类多官能团的有机化合物，其 中r可以是链式结构如l a ， 也可以是环式结构如l b 。 由其结构， 我们 可将其视为 。 ， p 一 不饱 和 拨基 化合物或潜 在的 p 一 酮酸( 醋) 类化合物( 以 m基 为 母 体) 。 从1 的 结 构 可 看出 ， 碳 碳 双 键因 受 推 ( r s ) - 拉 ( r i c o ) 电 子作用而被极化，仪 一 和r - 位为亲电中 心 ， p一 位为亲核中 心。 从软硬 酸碱角度来考察亲电中心的软硬度， 则。 一 位可以 看作较硬的亲电中心， p 一 位可以 看作较软的 亲核中心5 ,6 1 从构象分析入手， 结合电子效应和取代基之间的立体相互作用， 我 们可以看出:如果用 2 , 3 , 4分别表示三类具有代表性的。 一 拨基二硫 东北师范大学硕十论文 缩 烯 酮的 优势 构 象 7 1 ， 则2 , 4 中 的 两 个 硫原 子 都 各 有 一 对非 键3 p 电 子处于和a , p 一 不饱和酮结构单元形成p 一 二 共辄的空间有利位置， 而3 中只有和碳基顺位的甲硫基上的硫原子能形成 i 一 兀 共扼。 chg,.$ohy ch3减chg w / o4-j r z -、r z / 、 、 。r z /、。 2 3 4 r s h s c h e me 2 处于拨基顺位的甲硫基上的硫原子一般能形成有效的 s - c , , : 间的 p 一 二 共骊，另一s - c ,p 2 间能否形成有效的p - n 共扼取决于r ， 的体积， it 的体积越大，p 一 二 共辘作用越小。两个 s - c ., 1 2 间 p 一 二 共辘作用相近 时，s - c ., 键趋于等长。 从己 有的 数 据7 -9 1 可以 看出 ， 在1 类化合 物中， 烷硫 基的 不同 及连 接方式的差异 ( 环与非环、体积大小 等) ， r ) ( 有时乃至 r 2 )的 体积 及类型 ( 芳基、烷基、氢等)均对 s - c , p z 间的 p - n 共辘程度产生影响 ( 有时对 c = 0 和c = c 间的共扼也产生影响) ， 也许正是由于这些影响因 素的存在，影响着这些化合物的反应活性和反应取向，其反应选择性 强、步骤少、产率高，使a - 基二硫缩烯酮成为有机合成中的一类重 要的中间体。 2 , a - 毅基二硫缩烯酮类化合物的缩合反应及烷硫基的调控 作用。 为扩展a - 碳基烯酮二硫缩烯酮类化合物的合成与应用， t h u i l l i e r 及j u n j a p p a 、工 l a 等人首次通过预知结构的酞基二硫缩烯酮5 与芳醛、 肉 桂醛进行缩合，高 产率合成了肉 桂酞基二硫缩烯酮6 2 0 ar ( ch= c h) , c ho rlr26 s c h e me 3 ( x - a基二硫缩烯酮与醛、酮的缩合反应可用来增加反应物的共辘 链长度，这类化合物可作为底物，继续反应。近年来，我们课题组对 东北师范大学硕士论文 烷硫基结构不同的a - 基二硫缩烯酮类化合物与芳醛的缩合反应做了 比较深入的研究，得到一系列的a 一 肉桂酞基二硫缩烯酮化合物，实验 结果如下 i g 1 u . r ， 一 、 产、 j 尸、 人 r + a , c h o卫 延回要k 旧 n = 1 ,2 r = c h , p h ; r 2 - a ,c h = c h . p h r* p h s 八5 一 、 户 卜 sl o 、 p h ft- s 5 户 卜 1o o 忌 t -phh,cs i3sc h, o oh r生 0义sc hs cs 1 s ( c 姚) 2 s ;取代一 环合芳构化反应的活性为 s ( c h 2 ) 3 s s ( c h 2 ) 2 s s c h 3 , s c h 3 a a - 基二硫缩烯酮3 1 与2 ( 3 ) 一 乙氰基a吩进行 3 c + 3 c 加成反 应再环合得化合物3 2 a 和3 2 b 3 9 1 a r l r l on二 r z i ii ii 气j -ate m e 5 y - - 5 哥5绝r mm r 1 s c h e me 1 1 t so f _ 人 丈 _ j 一 r 否 ，j3 2 6 o . b a r u n 等人最近又发现一应用。 一 拨基二硫缩烯酮进行的芳构化 的新型反应。 在此之前的芳构化反应主要是上述的 3 c + 3 c 的环合芳构 化反应，而这种新的环合芳构化反应是应用a i a 基二甲硫缩烯酮底物 与亚甲 基酮化合物3 3 进行 4 c + 2 c 的 环合芳构化反应， 合成取代酚类 化合物3 4 和3 5 4 0 a 东北师范大学硕士论文 一- - - - - - . o m .-jm e s s m e m s 0气 确 !司les. o 丁23 尹1城3 s c h e me 1 2 从一个脂肪族酮类化合物出发合成多取代芳烃，巨 取代基的位置 由底物事先决定，a - c 基二硫缩烯酮的这一反应特点己使其在杂环化 合物的合成中得到了广泛关注。 ( 3 )环合反应 合成碳环 化合物3 6 用硼氢化钠还原或与g r i g n a r d 试剂加成生成醇3 7 , 3 7 因其 r , r z 及 n的变化，在不同的反应条件下可生成多种五元碳环化 合物 14 1 1 。 化合 物3 8 及其还原 产物3 9 由 于r i 的 不同 ， 在s n c 14 催 化 下 得 到 不同 产物: r = h 时， 生 成环 戊 烯 类化 合 物; ri=ch,时， 生 成 桥 环 化合物4 2 1 。 在s n c 1 4 催化下，化合物4 0 则转化为螺环化合物4 1 14 3 1 0 s c h 3 s c h 3 o s c h 3 s c h 3s c h 3 rz j - sc h 3 1 r r o 刊，戈 r o 刊， s . c i, h ,n o , s c日 3 4:一 ，2 .3 s c h e me 1 3 合成杂环 。 一 碳基二硫缩烯酮作为1 , 3 一 亲电 试剂， 可以与阱 1 4 1羚胺、 肌、 眯 1 5 . “ 、 烯胺、 二胺等一系列杂原子亲核体反应构建五元、 六尤杂环 化合物。 上世纪六十年代初， g o m p p e r 和t o p e l 报道了 烯酮二甲 硫缩醛与 二胺反应制备c 01 c 基- n, n - 缩烯酮类化合物， x, y 为吸电子基时， 东北师范大学硕士论文 反应效果较好。 x sc613 ， y以 h 日 2 n r _nx ,n y 一 h s c h e me 1 4 化合物4 4 和4 6 与毗哩琳酮反应合成毗咙并毗哗琳酮化合物4 5 和 4 7 44 0 h 3 c s v n 受 - l 0 x 二cn x = c o i c 2 h i hyn 工 o 、 h,cs丫 n0 yt 丫 。 c,h,o h h 3 c 甲 一p h x - c n 卜 n , rv p h h c i u c h , h 3 c己 h 3 x - - , - , 卜 n , n p h c c h i hyn 0h c2hsoh h3h3c:)e ! n ph a hyngh3 扮 o h3cscyhsoh hynph hci x s c h e me 1 5 最近， j u n j a p p a 等开发了i l 一 二甲 氧基一 4 , 4 一 二甲 硫基- 3 一 丁烯一 2 - 酮 4 8 14 5 作为三碳合成子与杂原子双亲核体 ( 脱、 经胺、 肌等) ， 在区 域专一性的合成五员、六员杂芳醛 ( 或潜在的醛基)方面的应用 ( s c h e m e 1 6 ) 。这一方法改进了以往芳环直接酞化时遇到的区域异构 体分离困难、产率低、条件苛刻等缺点。 c l f ;_f i人 厅八i i n 酬n h卜了产 v 口 、 洲 尺 八 -. . . . j i t . i c s :一 e u n u me 3 m . l， ume 4 且 r ,- m - wo p h n h , a n 2h 4 .h ,o /e to h o r h 2 n o h . h c i/k o h /ph b h zn 吴 r o h /r o n . - % a ,10 11 d . 0 4 n h c i/e to h s c h e me 1 6 4 、。 一 肉桂酞基二硫缩烯酮类化合物在合成中的应用 a - 基二硫缩烯酮在碱催化条件下可以与芳醛缩合得到一系列a - 肉桂酞基二硫缩烯酮类化合物。从a 一 肉桂酞基二硫缩烯酮 5 5的结构 看，具有麦克尔体系，在合适的条件下应能发生麦克尔加成，合成杂 东北师范大学硕十论文 环化合物。 我们课题组在这方面做了 大量工作4 6 1 ，如a 一 肉 桂酞基二节 硫缩烯酮与乙二k/ 1 , 3 一 丙二胺在t h f 溶剂中，e t 3 n催化下合成了咪 噢并毗咙 4 一 二酮峡喃。 其a , y 取代的衍生物人们通称为 特窗酸或季酮酸( t e t r o n i c a c i d ) 。特 窗酸母体有两种共振结构，如s c h e m e 2 5所示。在不同的溶剂与反应 条件下，这两种共振式的比例是不相同的。 东北师范大学硕士论文 s c h e me 2 5 在大多数天然化合物中以 7 5的共振形式为主。a 双取代的特窗酸 以7 6 的共振形式为主，其性质和其他的特窗酸衍生物有一定的差异。 特窗酸母体结构可认为是具有酸性的1 , 3 二酮环状衍生物， 母体和单 烷基衍生物是熔点很高的极性化合物。母体环稳定性较好，较一般内 酷对碱稳定，但易于受亲核试剂进攻。 2 、特窗酸及其衍生物的合成研究进展 自1 8 7 9 年d e m a r c a y 6 2 等 人 第一次 合 成了 a 一 甲 基特窗 酸至今， 人 们合成了许多具有生物活性的特窗酸。上个世纪七、八十年代，人们 对含有特窗酸母体的天然化合物的全合成极感兴趣， 进入九十年代后， 人们逐渐向母体环的手性合成发展。 一般比较常用的制备方法有缩合法、 金属试剂环合法、 加成法等。 它们普遍的特点是反应的步骤多，底物难得，产率不高，反应条件苛 刻， 尤其是铿试剂，一般要求一 7 8 以下， 无水无氧条件下操作。 特窗 酸种类很多，合成方法多种多样，这里仅举几个典型例子。 ( 1 )无取代特窗酸的制备 一般来讲，合成母核修饰的特窗酸衍生物是较普遍的，而直接构 建特窗酸母体环的合成方法并不多，以下是普遍采用的几种链状化合 物构建母体环的方法。 b e n a r y 6 3 提出 了 一 种 通 用 方 法 ( s c h e m e 2 6 ) : e to m g c h (c o , e t h x c h z c o r ， 一 一 一 x c h , c o c h (c o z e th ,n .r n .1 c o o e i h 卫 牛h + _ 卜 0 -0 7 9 0 丫 / d祖 s c h e me 2 6 通过卤原子进行环合得到相应的特窗酸仍受到人们的关注。1 9 8 1 年， d i a n e g r o b s c h m i d t 利用化合物8 1 经p d / c 催化得到了 无取代特窗 东北师范人学硕士论文 酸 ( s c h e m e 2 7 ) 6 4 1 0 0。 r 0 0 h o 一 b rn u u . a 1 _ ( h o 介 。 入一 丫 。 入二 舀 1几厂又上 组 今间 b r b r力 (热 n o -0 h 2 0 r 0 8 1 7 9 s c h e me 2 7 ( 2 ) 。 一 酞基衍生物的制备 。 一 酞基特窗酸是一类具有较高生物活性的抗生素， 许多天然化合 物中如:肉霉酸、肉 灵酸、 卡尔酸等都含有此类化合物的霉菌代谢物。 经典的合成方法为。卤代酞氯与含活泼氢的醋基的环合 ( s c h e m e 2 8) 5 7 1 ， 但 产 率 较 低 。 n r 0 m 吮h c o z c h s c ic o c h r g - m lcf c 0 2c 2h 5-i )- (一 c o c h r c i 产0 / - r 产广r s c h e me 2 8 运用 加成 近年来出现了许多制备简单、产率又高的新方法，h . k a w a k a m i l , 3 一 双极性环合加成利用硝基化合物的正负电荷中心对炔键 ( s c h e m e 2 9 ) ，产率可达到4 3 % - 5 4 % 1 . r c h z n o i _q - meuoc rc y h0 之 r/ nn 才，v， on me 0 0 0 o 吕 58 6 s c h e me 2 9 c h r i s c o s等人利用苹果酸这一手性合成子通过缩合反应制得了手 性的 o c- 酞基特窗酸避免了 耗时 最 终水 解过程 1 6 6 1 并于 2 0 0 2年提出 更 简 便的 一 步 合成 法 制 备了 手 性的 a ,- a 基 特窗 酸 ( s c h e m e 3 0 )l0 1 1 . c o y 们2 g_ - 一b l ll c oor s c h e me 3 0 ( 3 ) 8 一 。 烷基衍生物的制备 东北师范大学硕士论文 ,6 - 0 烷基衍生物不仅存在于 大量活性化合物中 而且提供了 16 - y 基 保护的合成中j 体， 使得反应易于在a , y 位进行。 负离子与醛的反应 1 9 8 2 年， o . m i y it a以 化合 物9 1 作为 亲电 一 双 亲 核c 3 中 间 体 与 各 类酮反应得到很多 声。 烷基 特窗 酸 ( s c h e m e 3 1 ) ， 实 验证明 热力学 控制 条 件下亲电 试剂对a , o 位 : 进攻的 几率是相同的， 而 在动力学 控制 下其 / f 位占 主导地位6 8 ome me 0 。广引 s c h e me 3 1 与p h 3 p = c = c = o的加成反应 1 9 9 6 年， r .s c h o l e rt 等利用w i t t i n g反应与克莱森重排得到了 a , y 口 取代的特窗酸。并合成了 n, s - 杂环化合物 9 5，进一步研究了 p h 3 p = c = c = o 与不同醛、酮的反应活性，在 一 些化合物中引入了一 c o c h = p p h 基团 6 9 s c h e me 3 2 ( 4 ) 。 ， y 取代的特窗酸的制备 金属试剂合成法制备a 取代的特窗酸衍生物 1 9 8 4 年， r . r a m a g e 等人以 化合物%为底物， l d a为 碱合成了 一系列化合物， 7 ， 其实质是化合物， 8 与r ,c h ( l i ) c 0 2 r 2 的反应 7 0 1 0- 0)o 林c02r2 op t ,002 %r r 0 0 9 7 二 。日 98 洲 夕 - o h v s c h e me 3 3 加成法制备a 取代的特窗酸衍生物 在合成了不饱和内酷的基础上， 合法得到口 、 n - 杂环化合物口 。 - 1 6 . j .c l o u g h等人利用氧化自山 基环 东北师范大学硕士论文 s c h e me 3 4 麦克尔加成法制备。 ， y 双取代特窗酸衍生物 普通的麦克尔加成法为1 , 2 或1 , 4 加成， 而a . s v e n d s e n 利用反向 麦克 尔加成 得到了 各 种y - v甲 基特窗 酸 7 2 1 丫 、 义 。 . io102 e t 0 安 了 一 。 o s c h e me 3 5 金属试剂参与的反应 此类反应一般为含活泼氢的双极性中心的化合物在金属碱的作用 下，以负离子的形式进攻拨基化合物，一般可一步生成所需要的特窗 酸衍生物。 有的反应物双极性中 心极性相同， 如p . j e r r i s 研究的 7 3 1 . s c h e me 3 6 而有的反应物双极性中心极性相反 me 如 t . y a m a d a研究的1 7 4 1 . 0 入9 气均 r 0 犷08 八! r m c o . _ _c o o 揣eo 分c o o m j m e 0 m e h o m e s c h e me 37 5d .d e k e u k e l e i r e 利用单线态氧轰击一六元化合物1 1 0 ,重排得到a , y 双取代特窗酸 ho丫 1 1 1 7 5 1 0 0日 r _ ) _, h o h o r o 0 o111 s c h e me 3 8 东北师范大学硕士论文 ( 5 ) 手性衍生物的制备. 自 然界存在着大量的特窗酸衍生物，它们的生物活性很强，近年 来，从生物体中提取特窗酸成为人们的焦点，其手性衍生物的合成也 得到了 高 度的 重视， 这里仅 举一 例7 6 1 . 尸 - - 0 0 0 m 丫、愈 百 ruc1,n eo e - 0 - a c- o- a t , o n c o o m112一一。 1 c o o m . i i i m io n u c o o man , dh c o o m e s c h e me 3 9 3 、特窗酸及其衍生物的性质研究进展 特 窗 酸 是 良 好 的 反 应 中 间 体 : 尤 其 是 其 。 位 反 应 活 性 比 r 位 高 很 多 。 可进行缩合、 亲核取代、 烷基化、 酞基化， 加成等各类反应。 见s c h e m e 4 0 o h 气n h r 更友i m h ,c o o h 5 一 吕 q_ r , 一 花na v . br, a rh、 c n夕 h ， u. /0之 o闷 口 一 o i -c h , o o s c h e me 4 0 ( 1 )缩合反应 与醛的缩合反应 缩合反应是由特窗酸出发制备活性较高的不对称吠喃环和杂环化 合物的主要方法之一，1 9 7 8 年前，wo i fl和 n o t h ff等都仅得到特窗酸 一s - 东北师范人学硕 卜 论文 与醛以2 : 1 结合的缩合产物1 1 5 1 1 0 1 9 7 8 年h . z i m m e r 等人在酸性条 件下得到了芳醛与特窗酸以1 : 1 结合的产物1 1