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合成多取代四氯吡啶反应研究 b r a s s a r d 二烯与醛、胺合成多取代四氢 吡啶的反应研究 有机化学专业 研究生：肖代俊导师：冯小明教授 四氢吡啶和哌啶环结构是那些有生物活性和药用价值的天然产物中最常见 的结构之一。合成具有这些结构单元的化合物并把这些合成方法学应用到全合 成中是化学家们多年来孜孜以求的目标。已经有多种合成方法学被用到此类结 构的合成中来，其中最引人注目的是a z ad i e 卜a l d e r 反应合成氮杂六员环结构。 本文作者在研究b r a s s a r d 二烯与亚胺的反应过程中发现了一类多取代的四氢 毗啶的合成，该合成是通过b f 3 e t 2 0 催化的b r a s s a r d 二烯、醛和胺的多组分 反应来实现的。 作者首先研究了此类多取代四氢毗啶的可能生成历程，提出了一个“先 a l d o l 反应再a z ad i e l s a l d e r 反应的两步缩合机制。然后优化了反应的条件， 最后采用了无溶剂敞开体系来进行合成，催化剂b f 3 e t 2 0 的用量为5 0 ，并在 此条件下扩展底物以考察反应的普适性：通常供电基取代的醛都能以高的产率 合成出相应产物，而吸电基取代的醛产率稍差：供电基取代的苯胺也可以提高 产率，b r a s s a r d 型二烯在此反应中产率依然良好，但是酯肪族醛和杂环芳香醛 的实验没有分离到相应产物：进一步的实验表明该合成每次可以以“克”的量 来合成出产物。最后通过n o e s y 实验来确定四氢吡啶4 a 的立体构型：4 a 的2 位和6 位取代基是反式的关系。 最后本文也对b r a s s a r d 二烯与亚胺的反应做了部分基础性的研究，发现 b r a s s a r d 二烯与几种亚胺的反应都容易分离到m a n n i c h 型反应产物，而不对称 的m a n n i e h 型反应只得到1 6 的e e 。 关键词：四氢吡啶，b r a s s a r d 二烯，多组分反应，无溶剂合成，m a n n i c h 型反 应 ! ! ! ! ! ! ! 竺兰：! ! ! ! 墅! 堕! ! ! ! ! ! ! 竺! ! ! 竺! ! ! ! ! 堂兰! 竺2 1 1 1 璺! ! 竺 s t u d i e so ns y n t h e s i so fp o l y s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o p y r i d i n e sv i am u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n so f b r a s s a r d sd i e n e ，a l d e h y d e sa n da n i l i n e s d a i j u nx i a o ( o r g a n i cc h e m i s t r y ) d i r e c t e db y p r o f e s s o rx i a o m i n gf e n g f u n c t i o n a l i z e dt e t r a h y d r o p y r i d i n ea n dp i p e r i d i n er i n gs y s t e m sa r ew i d e l yf o u n di n b i o l o g i c a l l y a c t i v e n a t u r a l p r o d u c t s a n d p h a r m a c e u t i c a l s a m o n g t h e s e m e t h o d o l o g i e st h a th a v e b e e nd e v e l o p e dt oc o n s t r u c tt h e s en i t r o g e n c o n t a i n i n g s i x m e m b e r e dh e t e r o c y c l e s ，h e t e r od i e l s a l d e rr e a c t i o nh a sb e e np r o v e dt ob eo n e o f t h em o s tp o w e r f u lo n e s t h ea u t h o ro ft h i sp a p e rd e d i c a t e dt ot h er e a c t i o n so fb r a s s a r d sd i e n ec o n d e n s e d w i t hi m i n e sa n dh a p p e n e dt od i s c o v e ras y n t h e s i so fan e wk i n do fp o l y s u b s t i t u t e d t e t r a h y d r o p y r i d i n e t h es y n t h e s i sw a sa c h i e v e db yam u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o no f b r a s s a r d sd i e n e ，b e n z a l d e h y d ea n da n i l i n ec a t a l y z e db yl e w i sa c i d t h em e c h a n i s m o ft h es y n t h e s i sm e n t i o n e da b o v ew a st h e ni n v e s t i g a t e da n dat w o s t e pc o n d e n s a t i o n p a t h w a y ( f i r s t l ya l d o lc o n d e n s a t i o na n ds e c o n d l ya z ad i e l s a l d e rr e a c t i o n ) w a s p r o p o s e d c a t a l y s ts c r e e n i n gs h o w e db f 3 。e t 2 0w a st h eb e s tc a t a l y s t f u r t h e rr e s e a r c hf o u n d t h a tt h i sr e a c t i o np r o c e e d e ds m o o t h l yu n d e rs o l v e n t f l e ea n do p e n - a i rc o n d i t i o n s e n c o u r a g e db yt h er e s u l t so b t a i n e d ，an u m b e ro fa l d e h y d e s ，a n i l i n e sa n dd i e n e sw e r e i n v e s t i g a t e d t h et h r e ec o m p o n e n t sc o n d e n s a t i o nr e a c t i o np r o c e e d e ds m o o t h l yt o a f f o r dt h ec o r r e s p o n d i n gt e t r a h y d r o p y r i d i n e si nm o d e r a t et oe x c e l l e n ty i e l d s ag r a m s c a l es y n t h e s i sw a sa c h i e v e di n6 2 y i e l dw h e ni n c r e a s i n gt h ea m o u n to fb e n z a l d e h y d ef r o m 0 2m m o lt o5m m o lt h er e l a t i v es t e r e o c h e m i s t r yo f p r o d u c t4 aw a sa s s i g n e db a s e do n n o e s y e x p e r i m e n t ，w h i c hs h o w s t h a tt h ec 2a n dc 6s u b s t i t u e n t so f4 aa r ei nt r a n s r e l a t i o n s h i p 合成多取代四氢毗啶反应研究 r e a c t i o n so fb r a s s a r d sd i e n ec o n d e n s e dw i t hi m i n e sw e r ea l s oi n v e s t i g a t e d s i x d i f f e r e n tk i n d so fi m i n e sw e r ei n t r o d u c e dt ot h ei n v e s t i g a t i o na n dc o r r e s p o n d i n g m a n n i c h - t y p ep r o d u c t sw e r ei s o l a t e d a s y m m e t r i cm a n n i c h t y p er e a c t i o nr e s e a r c h w a st e s t e db u tt h er e s u l tw a s d i s a p p o i n t e d k e y w o r d s ：t e t r a h y d r o p y r i d i n e ，b r a s s a r d sd i e n e ，m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n ， s o l v e n t - f r e es y n t h e s i s ，m a r m i c h - t y p er e a c t i o n 第一章四氢吡啶和哌啶类化合物的合成研究进展 第一章四氢吡啶和哌啶类化合物的合成研究进展 含氮的六员环骨架广泛存在于有生物活性的天然产物和药物分子中1 。科 学家们为了合成这些有用的骨架分子进行了不懈的努力，发展出了许多基于全 合成考量的合成方法学。 1 4 + 2 环加成反应构建氮杂六员环 4 + 2 环加成反应是构建六员杂环的最直接和最经济的方法之一，它同时 也是形成c - c 键的重要方法之一。 1 1a z ad i e l s - a l d e r 反应 作为重要的制备四氢毗啶和哌啶类化合物的a z ad i e l s - a l d e r 反应，它是 构建含氮的六员环化合物的最重要的手段之一。普通的合成策略是使用氮杂的 亲二烯体作为杂原子的来源，也有使用氮杂的二烯体作为杂原子来源的。在近 几年，在a z ad i e l s a 1 d e r 反应领域出现了很多有意义的研究成果。 2 0 0 3 年，k o b a y a s h i 小组又报道了以水作溶剂的a z a d i e l s a l d e r 反应2 。作 者在研究背景反应的过程中偶然发现十二烷基璜酸钠( s d s ) 能有效催化该反 应( t a b l e1 1 1 ) 。没关环的产物9 a 在酸性条件下可以完全转化成关环产物8 a 。 进步的研究表明：在水相中，碱性的盐，如三氟甲磺酸钠妇和三氟甲磺酸银 ”( t a b l ei i 2 ) 可以催化d a n i s h e f s k y 二烯与亚胺的反应并高产率的得到四氢吡 啶。三组分反应也同样的行之有效，这不仅简化了反应操作而且对于脂肪亚 胺与d a n i s h e f s k y 二烯的反应有特殊的意义，因为脂肪族亚胺容易分解( t a b l e 1 1 3 ) 。尤其值得一提的是该反应在完全用水做溶剂的条件下仍然有高的收率。 p h o m e甲m 8 ，n纛。票water1 - 2 h 砝；：+ o 坩p h “p h m e ，s i 0 7 ，n ，o ，、p “ 肖代俊 凹川大学颁一l ：论文 件和反应时问内却可以得到9 8 的产率。 2 分子内m i c h a e ia d d i t i o n 法制备四氢吡啶 1 9 9 8 年，s c h n e i d e r 等人用a ，b 不饱和羧酸酯与苄胺、三甲基硅氰反应 得到了五取代的多功能基哌啶类化合物”。 作者认为该反应经过了一个分子内的m i c h e a la d d t i o n 的历程： s c h e m e2 1 ： n l h 2 b n 1 m g s 0 4 2 p d c h 2 x c7 2 8 5 h q 呲罴n c 帕讹 2慧：2扫bnnh227axn b b ：= 一 b n 2 8 a ：r 2 = c h 3 r 3 = h 2 8 b ：r 2 - h ，r 3 = c h 3 l ：w 呲j r 2 r 3 1 9 9 6 年，c a r r e t e r o 利用a ，昼不饱和砜作为合成子来进行分子内m i c h e a l _ a d d i t i o n ，合成了2 3 - 二取代的哌啶类化合物1 6 ( s c h e m e2 2 ) 。 s c h e m e2 2a ，b 不饱和羧酸酯的合成 1 6 辟b 弛 最晶 第一章列氢毗啶和哌啶类化合物的合成研究进展 叱n 一。t ，夏b _ kr n p 埘。 a ) 乜g ) 。e ) 、 r + “、h h 2 n - w o h 垫! 塾：宴， p h 0 2 s v s o t o l 2 8n = 1 r = b o c ( 9 5 ) 2 9n = 1 ，r = c h 2 c h 2 c 0 2 m e ( 8 0 ) n = 2 r = b o c ( 6 5 l 3 1 n = 2 r = c h 2 c h 2 c 0 2 m e ( 6 0 ) r b v 余7 3 0 2 卧 o h 3 2 a ( 9 4 ) 3 3 a ( 9 3 ) 3 4 a ( 9 0 ) 3 5 a ( 9 3 ) a ) b o c 2 0 ( 1 e q ) ，c h z c l 2 0 0 c ，2 0 m i n ；b ) ib u l i l e q ) ，t h f 0 0 c 1 5 m i n ；i ib o c 2 0 ( 1 e q ) ，1 5 m i n ； c ) a c o h h z o2 ：1 ：d ) c h 2 = c h c 0 2 m e ( 1e q ) ，e t o h ，0 0 c 5 h ；e ) p c c ( 13e q ) c h 2 c 1 2 ，4 h ； 0t b d m s c i ( 13a q ) i m i z a z o l e ( 2e q ) ，c h 2 c 1 2 1 , 5 h ；g ) t b a f ( 1 2e q ) ，t h f ，o o c ，2 h t a b l e2 1i n t r a m o l e c u l a rc o n j u g a t ea d d i t i o no f r - o x y g e n a t e d 一，p u n s a t u r a t e ds u l f o n e s 3 2 - 3 5 r o hd r o t e c t i o n boc32a 3 5 a 。- 。_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 。一 1 ) t f a c h 2 c 1 2 2 ) e t 3 n t h f ，一7 8 0 c c s m s 0 2 p h 、 n l n r n n r n e n t r y s u b s t r a t e s p r o d u c t nro r c i s t r a n s - r a t i 0 4 3 2 a 3 2 b 3 2 5 c 3 2 d 3 2 a 3 3 b 3 3 c 3 3 d 3 4 a 3 4 b 3 6 a 3 6 b 3 6 c 3 6 d 3 7 a 3 7 b 3 7 c 3 7 d 3 8 a 3 8 b h h h h c h 2 c h z c o o m e c h 2 c h 2 c o o m e c h 2 c h 2 c o o m e c h 2 c h 2 c o o m e h h o h 8 0 2 0 o h 2 c o e t 4 4 5 6 o t b d m s4 0 6 0 o t i p s 2 2 7 8 o h 8 1 1 9 o h 2 c o e t 3 6 6 4 o t b d m s1 9 8 1 o t i p sl o 9 0 o h5 0 5 0 o h ，c o e t4 5 5 5 7 p 峨气 ，2 3 4 妒6 7 8 旷 肖代俊 州川i 大学硕上论文 1 1 3 4 c3 8 c 2ho t b d m s3 3 6 7 1 23 4 d3 8 d2ho t i p s 2 0 8 0 0 133 5 a3 9 a 2 c h 2 c h 2 c o o m e o h3 4 6 6 1 4 3 5 b 3 9 b2 c h 2 c h 2 c o o m eo h 2 c o e t 3 0 门o 1 5 3 5 e 3 9 c2 c h 2 c h 2 c o o m eo t b d m s 4 9 6 1 63 5 d3 9 d 2 c h 2 c h 2 c 0 0 m eo t i p s 9 8 5 d e t e r m i n e db y 。h n m ro nt h ec r u d em i x t u r e 。r e a c t i o nr u ni nt o l u e n e ( i nt h ft h er a t i o c i s t r a n si sl i r l ei o w e r7 2 2 8 ) r e a c t i o nr u ni nd m s 0 ( i nt h ft h er a t i oc i s t r a n sj s3 8 ，6 2 ) o t h i si s o m e rr a t i oi n c r e a s e st o5 9 5w h e nt h er e a c t i o np e r f o r mi nm e o h 3 d ic k m a n nc o n d e n s a t i o n 法 马大维等人于1 9 9 9 年用b 一氨基酸酯高非对映选择性的合成了2 ，4 ，5 一 三取代的哌啶1 7 。d i c k m a n nc o n d e n s a t i o n 是其中的关键合成步骤： s c h e m e3 1d i a s t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s i so f2 ，4 ，5 一t r i s u b s t i t u t e dp y p e r i d i n e m e 0 0 c 、p h l 人 b n 1 p d l c ，h 2 2m e t h y la c r y l a t e 3 b o c 2 0 m 。、 ? o o m 81 n a l e t o h i b e n z e n e 。r l v 三磊面 o t b d m s m e o o c 认 + r 、l 、n ，j 4 p h o t o c h e m i g air e a c tio n 法制备四氢吡啶 光环化反应作为正越来越多应用到有机合成中来，该反应作为c c 键形成 反应的突出优点是它可以产生两个新手性中心。w e s s i g 等人于t 9 9 8 年报道了 2 - a m i n o 一4 一o x o - 4 一p h e n y l b u t a n o y la m i n e s 的光环化反应，非对映选择性的合 成了鸟氨酸内酰胺1 8 。( s c h e m e4 1 ) s c h e m e4 1 卅t f a 和n - c b z 鸟氮酸内酰胺的合成 1 8 第一章四氢毗啶和哌啶类化合物的含成研究进展 坼o 矿屯肇 晖o 矿一。肇+ 洲肇 5 rin g c l o s i n gm e t a t h e s is 法制备四氢吡啶 r i n g c l o s i n gm e t a t h e s i s ( r c m ) 反应是构建中等环和大环结构的有效方 法。1 9 9 8 年，c h a n g 小组用氨基酸l - n o r v a l i n e 合成了n - b o c 毒芹碱1 9 ( 一种 有毒的生物碱，同时是一种有用的合成子，广泛的应用到其它生物碱的合成中) ， r c m 反应是其中的一个关键步骤：( s c h e m e 5 1 ) s c h m e5 1r c m 反应合成n b o c 毒芹碱 h , n h 2 i ) l i a i h 4 t h f h 、n h b o c 胁cooh。i。i)。(。b。o。c)20。1。c。h。12。“c。12-mch2x n a h ，乒入b r d m f 4 0 ：c 1 2 ( p c y 3 ) z r u = c h p h c u i 夕m g b r t h f 4 0 0 c - r t m in oe n er e a c t i o n 法制备四氢吡啶 h n h b o c 1 、v _ i m i n oe n er e a c t i o n 是一种重要的c - c 键形成反应，常常在天然产物和 生物碱的合成中被用来进行含氮杂环的构建。1 9 9 8 年，t a n n e r 在进行 1 9 盒c z k 紫 一 k 署一 i 、一- 蛊 1 肖代俊 四川大学硕士论文 ( 一) 一p e r h y d r o h i s t r i o n i c o t o x i n 的全合成的时候( s c h e m e6 1 ) ，就采用i m i n o e n er e a c t i 。n 来构建( 一) 一p e r h y d r o m s t r i o n i c o t o x i n 的氮杂环2 0 。 s c h e m e6 1 ( - ) - p e r h y d r o h i s t r i o n i c o t o x i n 的全合成 即3 笱雌“上c 2 h s 2s u s m c 2 h 5 c 2 h ，、八 丫、v 八f 八c 2 h 5 n 3 oo m o m r c mr r 八f 八c 2 h 5 i 一n o m o m d 邑5 h ” ( a ) i ) l i b u i i ) c 2 h 厂v 、7 八 n 3 邑5h11(。shll i i i ) l i b u 4 ) c 2 h ，、7 八 ( - ) _ p e r h y d r o h i s 州o n j c o l o x mo m o m ( b ) n c s a g n 0 3 h 2 0 c h 3 c n ( c ) p ( p h ) 3 b e n z e n e 6 0 。c ( d ) t i c l 2 ( o p r ) 2t o l u e n e - e t h e r r t ( e ) h 2 ，p t 0 2 e t o h 有机合成发展日新月异，许多不同合成策略已经成功的用来构建氮杂六员 环的骨架，而在这些合成策略中，a z ad i e l s a l d e r 反应占据了重要的地位。 o a n i s h e f s k y 二烯与亚胺的反应，无论是消旋体的制备还是不对称催化的例子 都已经出现很多，而b r a s s a r d 二烯与亚胺反应的例子还极其有限( 一例) 。 第二章课题的提出和设计 第二章课题的设计和提出 l e w i s 酸催化的d a n i s h e f s k y ( 型) 二烯与亚胺的不对称h e t e r o d i e l s - a l d e r 反应制备2 ，3 - - - 氢吡啶一4 一酮衍生物已经取得了很大的成功，各 类不同的有效催化体系相继建立了起来：k o b a y a s m 的z r b i n a p h t h o l 体系、 s n a p p e r 和h o v e y d a 的a g p h o s p h i n ep e p t i d es c h i f fb a s e s 体系、j o r g e n s e n 的c u b i n a p 和c u p h o s p h i n o o x a z o l i n e s 体系以及c a r r e t e r o 的c u p h o s p h i n o s u l f e n y lf e r r o c e n e s 体系等。 b r a s s a r d 二烯参与的h e t e r od i e l s - a l d e r 反应，目前的研究报道并不多。 我们课题组和丁奎岭课题组于2 0 0 4 年分别成功报道了b r a s s a r d 二烯与非活化 醛的h e t e r od i e l s a l d e r 反应制备手性的5 ，6 - 二氢毗哺一2 酮( 6 一内酯) 。但 是对于b r a s s a r d 二烯与亚胺的反应，目前的报道仍然很有限，只有1 9 9 2 年 m i d l a n d 报道了第一例b r a s s a r d 二烯和手性亚胺的环加成反应。 而b r a s s a r d 二烯与非手性亚胺的反应，目前还没有报道。因此，研究 b r a s s a r d 二烯与亚胺的反应将非常有意义。基于我们对于a z ad i e l s - a 1 d e r 反 应和b r a s s a r d 二烯的认识，我们认为，如果b r a s s a r d 二烯与亚胺的反应产生 关环的加成产物( h d a 产物) ，那么将会是5 ，6 一二氢吡啶一2 酮( 6 一内酰胺) 类化合物：如果产生不关环的产物( m a n n i c h 型反应产物) ，那么将会得到6 一 氨基酸酯的衍生物( s c h e m2 1 ) 。无论是以上哪一种，都将对我们产生很大的 吸引力。 s c h e m2 1 亚胺与b r a s s a r d sd i e n e 的反应 n 一陷参o m e r j i + 悯太蒜 0 少n ，p g m e o 4 ，人r 4 2 墨内酰胺 h n ，p g o m e il r 扒c o o m e 6 氮基酸酯 4 3 肖代俊四川人学硕上论文 就在尝试如上图示的反应过程中，我们意外的发现了这样一个反应： z 唿+ z 咤+ m | f 嚣 两分子的苯甲醛、两分子的苯胺和一分子的b r a s s a r d 二烯在l e w i sa c i d 催化 下得到了多取代的四氢吡啶4 8 ，这个反应极大的激发了我们的兴趣。通过文献 的检索我们了解到虽然合成四氢吡啶的例子和方法很多，但是通过一步合成出 多取代四氢吡啶的例子还很少。由此，我们拟从以下两个方面展开工作：( 1 ) 对合成多取代的四氢吡啶4 a 的有效催化剂进行筛选以使反应产率提高；温和、 较少环境危害的反应条件的尝试；反应历程( 机理) 的探索：四氢吡啶4 a 的立 体化学结构的确定；( 2 ) b r a s s a r d 二烯与亚胺反应产生预期的关环加成产物 ( h d a 产物) 和产生不关环的产物( m a n n i c h 型反应产物) 的研究。 笫三章多取代四氢吡啶的台成研究 第三章b r a s s a r d ，sd i e n e 与醛、胺生成 多取代四氢吡啶反应研究 3 1 合成多取代四氢吡啶的发现 作者首先尝试了b r a s s a r d sd i e n e 与n 一苯基亚胺发生a z ad i e l s a l d e r 反 应的研究。我们发现，b m s s a r d sd i e n e 与n 一苯基亚胺在a 1 c 1 ，催化，c h 。c l ：做 溶剂的条件下，可以以小于5 的分离产率得到a z ad i e l s a l d e r 反应的产物 ( s c h e m e3 1 1 ) 。其它l e w i sa c i d ，包括三氟甲磺酸盐( 如c u ( o t 0 2 、s c ( o t 0 3 、 y b ( o t 0 3 等) 、z n c l 2 、z n e t 2 、a i e h c i 等，在1 0 0 的催化剂用量的情况下都不 能得到h d a 加成的产物( t a b l e3 1 1 ) 。 s c h e m e3 1 1a z ad i e l s a l d e rr e a c t i o nb e t w e e nb r a s s a r d sd i e n ea n di m i n e n 商 b m s s a r d sd i e n e l e w i sa c i d r t c h 2 c 1 2 m h d aa d d u c t t a b l e3 1 il e w i sa c i dc a t a l y da d i e l s - a i d e rr e a c t i o nb e t w nb r a s s a r d sd i e n ea n d i m i n e e n t r y l e w i sa c i d y i e l d ( ) a 1 c 1 3 c u ( o t 0 2 s c ( o t 0 3 y b ( o t 0 3 z n c l 2 b b e t 2 0 z n e t 2 a i e h c l 言葺 一 o o o o t o o 肖代俊 四川大学硕士论文 9 l a c l 3 7 h 2 0 0 尽管e n t r y1 的产率很底，但是在接下来的实验中，我们仍然尝试了原位制 备亚胺与b r a s s a r d sd i e n e 的反应，期待也能有h d a 产物的生成。出乎我们的意 料的是，分离到的是个与预期h d a 产物完全不同的化合物4 a ( s c h e m e4 1 2 ) 。 s c h e m e3 1 2s y n t h e s i sp o l u b s t i t u t e dt e t r a h y d r a p y r i d i n e4 a o t m s +少o m 。 m e o 太 从化合物的结构来看，是由两分子的苯甲醛和两分子的苯胺与一分子的 b r a s s a r d sd i e n e 反应生成了一分子的四氢吡啶4 a 。这个偶然合成出来的多取代 四氢吡啶激发了我们的兴趣。我们决定对这个反应进行更深入的研究。 3 2 生成多取代四氢吡啶4 a 的可能历程 苯胺和苯甲醛会在溶剂当中脱去一分子水生成亚胺4 4 ，诸多文献对此有报 道他；而我们课题组之前的研究表明，b r a s s a r d sd i e n e 与苯甲醛在l e w i sa c i d 催化下，会生成m u k a i y a m aa l d o l 产物5 ”。也就是说，在s c h e m e3 1 2 所列的 反应体系里面，同时存在苯甲醛、苯胺、亚胺4 4 、二烯和a l d o l 产物5 。有了这 些要点在手，我们于是假定了生成四氢吡啶4 a 的可能历程：一个先进行 m u k a i y a m aa l d o l 反应，再进行a z ad i e s a l d e r 反应的历程( s c h e m e3 2 1 ) 。 s c h e m e3 2 1p r o p o s e dm e c h a n i s mt of o r mp o l y s u b s t i t u t e dt e t r a h y d r o p y r i d i n e s4 川 9 + 第三章多取代四氢毗啶的合成研究 r i c h o + 3 l e w i sa c i d f ，n h 、a r r a i d o la d d u c t5 a r r 2o r 2 旦r ，姒r ：一r y v 、2 r 1a r l “ 8 l e w i sa c i d l e w i sa c i d a r n h 2 2 r 2o 心k 儿 4 a z ad i e l s - a l d e ra d d u c l97 r 1 = p h e n y la r = p h e n y l r 2 = o m e 苯甲醛与b r a s s a r d 二烯在l e w i sa c i d 催化下，先生成a l d o l 加成物5 ，在 酸性条件下5 脱去一分子水生成二烯6 ，二烯6 在l e w i sa c i d 催化下发生 a m i n o l y s i s 反应生成7 。二烯7 与亚胺4 4 经l e w i sa c i d 催化通过a z a d i e l s a l d e r 加成中间体4 5 生成了多取代四氢毗啶4 a 。 3 3b r a s s a r d 二烯与醛、胺反应生成多取代四氢吡啶研究 3 3 1l e w isa c i d 的筛选 a b l e1c o n d e n s a t i o no fb e n z a l d e h y d e ，a n i l i n ea n db r a s s a r d sd i e n ec a h l y z e db yl e w i s a e i d s 8 2 + ： + 嚣。 j h 2 m 。a 太 l e w i sa c i d c h 2 c 1 2r t 1 a2 a3 a 4 a 瞅 惦瞄 。彦 呼 a 旷h h n 旷 9 肖代俊 四j i i 大学坝士论文 2 y b ( o t 如 2 0 5 3 c u ( o t f ) 2 2 0 7 4 s c ( o t f ) 3 2 0 t r a c e 5 b f y e t 2 0 2 0 5 3 6 z n b r 2 2 03 6 7 a i c l 3 2 0 2 9 8bf 3 e h o 5 08 7 9 b f y e h o 1 0 0 8 6 1 0 a i c l l 5 03 2 1 1 b b f 3 - e t 2 0 5 08 5 8 u n l e s sn o t e d ，a l lr e a c t i o n sw e r ec a r r i e do u tw i t ht h em o l a rr a t i oo fb e n z a l d e h y d e ( 0 1mi n c h 2 c 1 2 ) ：a n i l i n e ：d i e n e = 1 ：1 ：2 4f o r8 h b t h em o l a rr a t i oo f b e n z a l d e h y d e ：a n i l i n e ：d i e n e ：= 1 ：1 ：3 5a n dw i t h o u ts o l v e n t i s o l a t e dy i e l d ， 镧系金属的三氟甲磺酸盐广泛的应用到了化学反应中h ，在诸如h d a 反应 中被证明是非常有效的催化剂。但是在以c h ：c l ：做溶剂，b r a s s a r d 二烯与醛、 胺反应生成多取代四氢吡啶的反应中，镧系金属的三氟甲磺酸盐却只能以很低 的产率催化反应的进行。y b ( o t f ) 3 、s c ( o t f ) 3 都只能以小于 5 的产率得到预 期产物( t a b l e1 ，e n t r i e s2a n d4 ) ，使用c u ( o t f ) 2 也只得到类似的结果( t a b l ei ， e n t r y3 ) 。如果不使用催化剂，则分离不到任何预期的产物( t a b l e1 ，e n t r y i ) 。 在尝试其它l e w i sa c i d 的过程中，我们幸运的发现2 0 m o l 催化量的b f 3 e t 2 0 可以以5 3 的收率催化该反应的进行。当加大催化剂的用量到5 0 m o l 的时候， 分离产率可以达到8 7 ( t a b l e1 。e n t r y8 ) ，不过进一步加大催化剂用量到1 0 0 m o l 却不能再提高反应的产率了( t a b l e l ，e n t r y9 ) 。z n b r 2 和a i c l 3 也能催化 该反应的进行，不过产率不高( c a b l e1 ，e n t r i e s6 ，7a n d1 0 ) 。 3 32 优化合成多取代四氢吡啶4 的反应条件 近来，无溶剂反应正越来越多的被应用到有机合成中。无溶剂反应可以 减少污染、节省开支，还可以减少化学工作者所受的危害( 尤其是当使用卤代 第三章多取代四氧吡啶的台成研究 烃、苯等作为溶剂的时候) ；不仅如此，无溶剂反应更可以简化试验操作和后续 处理。这些优点对于工业生产来说尤其具有特殊意义。因此，我们也尝试将合 成四氢吡啶4 的反应在无溶剂条件下来进行，非常幸运的是，当加大 b r a s s a r d d i e n e 用量的时候，分离产率几乎没有任何下降：甚至把反应置于 敞开体系，产率依旧可以保持( t a b l e1 ，e n t r y1 1 ) 。 3 3 3 底物的扩展 有了如上的结果，我们决定在摩尔比醛：胺：d i e n e = 1 ：1 ：3 5 ，无溶剂 的条件来考查反应的底物普适性。对于芳香醛，无论供电基取代还是吸电基取 代，这样的多组分反应都可以顺利进行分离出相应的多取代四氢吡啶4 ，产率 3 3 - - 9 9 。结果列于t a b l e2 中。 由表中可以看出，除了间甲基苯甲醛以外( t a b l e2 ，e n t r y8 ) ，供电基 取代的醛( t a b l e2 ，e n t r i e s3 ，4a n d1 4 1 6 ) 比吸电基取代的醛( t a b l e2 ， e n t r i e s5 - 7a n d9 - 1 3 ) 有更好的分离产率；而就同一个基团取代的醛来说，间 位取代的醛( e n t r i e s7a n d1 1 ) 总是比邻、对位取代的醛( e n t r i e s5 ，6 ，9a n d l o ) 有更好的产率：所有供电基取代的醛都得到了非常高的收率。当用对甲氧基 苯胺代替苯胺来进行这个多组分反应的时候，得到了高达9 9 的产率( t a b l e2 ， e n t r y1 7 ) 。当把b r a s s a r d 型二烯( 1 ，3 - d i e t h o x y b u m 一1 ，3 - d i e n e ) 弓l 入到反应中时， 仍然可以有好的产率( t a b l e2 ， e n t r i e s1 8a n d1 9 ) 。不过，酯肪族的醛如 t a b l e2b f 3 e t z o - c a t a l y z e ds o l v e n t - f r e es y n t h e s i so f t e t r a h y d r o p y r i d i n e s4 e n t r ya l d e h y d e a r r 2 p r o d u c t y i e l d 4 ( ) 1 2 6 3 4 b e n z a l d e h y d e b e n z a l d e h y d e m - a n i s a l d e h y d e p - a n i s a l d e h y d e o m e o m e o m e o m e 4 a 4 a 4 b 4 c 8 5 6 2 9 7 9 6 肖代俊四川人学硕士论文 2 0 2 l 。- c h l o r o b e n z a l d e h y d e p - c h l o r o b e n z a l d e h y d e ，”c h l o r o b e n z a l d e h y d e ，”- m e t h y l b e n z a l d e h y d e o - n i t r o b e n z a l d e h y d e p - n i t r o b e n z a l d e h y d e m - n i t r o h e n z a l d e h y d e p - f l u o r o b e n z a l d e h y d e p - c y a n o b e n z a l d e h y d e p - p h e n y l b e n z a | d e h y d e 1 - n a p h t h a l d e h y d e 2 - n a p h t h a l d e