（有机化学专业论文）有机催化剂的设计俣成及在不对称mannich反应中的应用.pdf

， k | l i l 一_ 目录 摘要i a b s t r a c t ：i i i 前言1 日u 吾l 第l 章文献综述3 1 1p r o l i n e 催化的不对称m a n n i c h 反应3 1 2 脯氨酸衍生物催化不对称m a n n i c h 反应6 1 3 金鸡纳碱及其硫脲催化的不对称m a n n i c h 反应9 1 4 手性磷酸类催化剂催化不对称m a n n i c h 反应1 0 1 5 相转移催化剂催化的不对称m a n n i c h 反应1 2 1 6 其它催化剂催化的不对称m a n n i c h 反应1 3 1 7 不对称m a n n i c h 反应产物的应用一1 4 2 1 课题的提出和设计17 2 2 催化剂的设计l7 2 2 1 催化剂的设计17 2 2 2 催化剂的合成18 2 2 3 催化剂的筛选2 2 2 3 总结3 2 第3 章实验部分3 3 3 1 仪器与试剂3 3 3 2 一般m a n n i c h 反应的操作步骤4 1 3 2 1 亚胺作底物的m a n n i c h 反应操作步骤4 1 3 2 2a 一氨基砜作底物的m a n n i c h 反应操作步骤4 1 3 3 部分化合物的表征4 2 3 3 1 催化剂2 0 的表征4 2 3 3 2 催化剂2 1 的表征4 2 3 3 3 催化剂2 2 的表征4 2 3 3 4 催化剂2 3 的表征4 3 3 3 5 催化剂2 4 的表征4 3 3 3 6 催化剂2 5 a 的表征4 4 3 3 7 催化剂2 5 b 的表征4 4 3 3 8 催化剂2 6 的表征4 4 3 3 9m a n n i c h 产物的表征4 5 附录( 一) 51 附录( 二) 6 2 致谢6 3 j j 曹 晚 摘要 有机催化剂的设计合成及在不对称 m a n n i c h 反应中的应用 有机化学专业硕士研究生：李佳丽 指导教师：彭云贵教授 摘要 m a n n i c h 反应是形成碳碳键的重要反应，也是形成碳氮键的重要反应。近年来，有机小 分子催化剂催化的不对称m a n n i c h 反应已被广泛深入研究，并成功应用于一些天然产物和药 物中间体的合成中。 本文设计合成了几类具有不同氢键供给能力的双功能有机小分子催化剂，对其合成方法 进行了探索，同时优化了合成路线，并将其应用于催化酮或醛与n - b o c , n - p m p 保护亚胺及小 氨基砜的不对称m a n n i e h 反应中，筛选出了催化效果较好的硫脲催化剂。实验结果表明：在 指定温度下，用氯仿或l ，2 - 二氯乙烷作溶剂，1 0m 0 1 或5m 0 1 催化剂可获得9 0 的收率， 大于9 9 的e e 值，d r 值高达9 9 ：1 。 关键词：有机小分子催化剂：不对称m a n n i c h 反应：对映选择性。 ，lji1】i a b s t r a c t d e s i g na n ds y n t h e s i so fo r g a n o c a t a l y s t s a n dt h e i r a p p l i c a t i o n si na s y m m e t r i c m a n n i c hr e a c t i o n m a s t e ro fo r g a n i cc h e m i s t r y ：j i a l il i s u p e r v i s o r ：p r o f y u n - g u ip e n g a bs t r a c t m a n n i c hr e a c t i o ni so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tr e a c t i o n sf o rt h ef o r m a t i o no fc a r b o n - c a r b o n b o n da n dc a r b o n - n i t r o g e nb o n d i nr e c e n ty e a r s ，a s y m m e t r i cm a n n i c hr e a c t i o n sc a t a l y z e db ys m a l l m o l e c u l eo r g a n o c a t a l y s t sh a v eb e e ns t u d i e dw i d e l ya n dt h o r o u g h l y , w h i c hh a v eb e e ns u c c e s s f u l l y a p p l i e di nt h es y n t h e s i so fs o m en a t u r a lp r o d u c t sa n dd r u gi n t e r m e d i a t e s i nt h i st h e s i s ，s e v e r a lk i n d so fb i f u n c t i o n a ls m a l lm o l e c u l a ro r g a n o c a t a l y s t sw i t hv a r i o u s h y d r o g e n - b o n dd o n a t i n ga b i l i t yh a v eb e e nd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d , t h e i rs y n t h e t i cm e t h o d o l o g i e s h a v eb e e ne x p l o r e da n ds y n t h e t i cr o u t e sh a v ea l s ob e e no p t i m i z e d t h e s eo r g a n o c a t a l y s t sw e r e f u r t h e ra p p l i e dt oc a t a l y z et h ea s y m m e t r i cm a n n i c hr e a c t i o n so fk e t o n e so ra l d h y d e sw i t hn - b o o ， n - p m pp r o t e c t e di m i n e sa n da l p h aa m i n os u l p h o n e s t h er e s u l t sh a v ed e m o n s t r a t e dt h a tt h i o u r e a o r g a n o c a t a l y s tc o u l dg i v ee x d e l l e n ty i e l d ( 9 0 ) ，h i g he n a n t i o s e l e c t i v i t y ( u pt o9 9 e e ) a n d d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( u pt o9 9 ：1 ) w h e nt h er e a c t i o np r o c e e d e di nc h l o r o f o r mo r1 ，2 - d i c h l o r o e t h a n e w i t h10m o l o r5m 0 1 c a t a l y s tl o a d i n ga tt h ed e s i g n a t i o nt e m p e r a t u r e k e y w o r d s ：s m a l lm o l e c u l a ro r g a n o c a t a l y s t s ；a s y m m e t r i cm a n n i c hr e a c t i o n ； e n a n t i o s e l e c t i v i t y i i i l 前言 - 上- - - i l - - 刖置 在有机合成领域，催化不对称反应是实现不对称增值，以化学手段获得光 学活性物质最有效方法，因此设计合成高效率，高选择性的手性催化剂成为实现 不对称合成的关键。目前研究较多的是手性过渡金属催化剂，而在药物合成及农 业化学中，最终产品中即使含有痕量的有害金属元素也是不允许的，会造成人体 极大的损害。众所周知，酶具有极高的催化效率和对映选择性，而已知酶中大约 有一半以上是不含金属的，因此近十年来人们将注意力转向了不含金属的手性有 机小分子催化的不对称反应。 有机小分子催化的不对称反应，是连接金属有机催化和酶催化以及合成化学 和生物有机化学的桥梁。由于有机小分子催化剂不含金属离子，原料廉价易得， 反应条件大都比较温和，环境友好，且在反应过程中不需要对底物进行修饰，符 合原子经济性。手性有机小分子催化剂多种多样，有氨基酸及其衍生物、多肽、 生物碱如辛可宁、奎宁和手性季铵盐等，其中r s 脯胺酸( p r o l i n e ) 应用最为广 泛，适用性较强【1 1 。 在l i s t l 2 1 、m a c m i l l a n l 3 1 、y a n g 4 1 、s h i 5 1 、j a c o b s e n 6 1 等人的创造性工作启发下， 以不含金属的低分子量手性有机小分子催化的不对称合成反应得到了迅猛的发 展，目前已发展成为继酶和手性过渡金属催化剂之后的又一类重要的手性催化剂。 有机催化的不对称合成反应已成为国内外研究最为活跃的领域之一，有机催化的 黄金时代已经到来7 ，引。 m a n n i c h 反应是在形成c c 键的同时构建了c - n 键，是制备p 氨基羰基化合 物、0 【氨基酸、 p 氨基酸、丫- 氨基醇等一系列含氮化合物的有效手段。不对称 m a n n i c h 反应的产物p 氨基酮，作为重要的手性砌块，可用于制备许多含氮的手 性活性物质，如p 内酰胺类、p 一氨基醇类化合物等。因此，进行不对称m a n n i c h 反应的研究有着重要的意义。 第1 章文献综述 第1 章文献综述 m a n n i c h 反应是形成c c 键、c - n 键的最重要的反应之一，由m a n n i c h 反 应得到的一系列氨基酸、氨基醇及其衍生物被广泛应用于许多复杂的天然或药物 中间体的合成中，近年来随着人们对不对称m a n n i c h 反应研究的深入，各种各 样的催化剂不断涌现，从有机金属催化剂到生物酶催化剂再到有机小分子催化剂， 都取得了不同程度的成果，而且底物的适用范围也越来越广。目前，人们仍在不 断的设计、合成新的催化剂以期到达更好的催化效果。 1 1p r o l i n e 催化的不对称m a n n i c h 反应 2 0 0 0 年，l i s t 小组【明首次报道了使用l - p r o l i n e 催化丙酮、对甲氧基苯胺及醛 一锅三组分不对称m a n n i c h 反应。催化剂负载量为3 5m 0 1 ，d m s o 作溶剂，催 化丙酮、醛和对甲氧基苯胺的不对称m a n n i c h 反应，脂肪醛和芳香醛都取得了较 好的结果，e e 值高达9 9 ，但产率适中，主要是由于反应中有a l d o l 缩合副产物。 9 c 。h 叉+ h 员r 乞书善联_ oh n p m p n 0 2 o m e oh n ，p m p oh n p m 尸 i i i l oh n ，p m p i | i 5 0 ，9 4 e o 3 5 ，9 6 e e 9 0 ，9 3 e e 7 4 ，7 3 e e 在后来的研究中，他们小组发现当用羟基丙酮作给体时，可以得到高的对映、 非对映选择性的手性l ，2 氨基醇，产物主要是顺式为主【l o l 。各种芳香醛都可以取 得好的结果，尤其是含有吸电子基团芳香醛，脂肪醛产率较低【l l 】。 两南大学硕+ 学位论文 o o h o + h 儿r + on h p m p o c h 3 9 2 n 0 2 2 0 ：1d r 9 9 e e on h p m p 8 8 3 ：1d r 6 1 e e 9 c 。h h j 盘k on hrpdmsor 肿 。t 3 - 2 4 h 7 了 r o h o c h 3 on h p m p 8 3 9 ：1d r 9 3 e e on h p m p 5 7 1 7 ：1d r 6 5 e e h a y a s h i 小组发现不对称m a n n i c h 反应在高压下比常压下反应可以得到更好 的收率和对映选择性【1 2 】。 oh n ，p m p 人o + h 儿or + o c h 3 0 1 m p a ，2 3 。c 。 9 6 h 0 2 0 0 m p a 2 0 。c ， 9 6 h ，9 9 9 4 e e 鼢c 洲 h 1 ( 3 0m o l ) - 二i - - - - 二l d m s o o c h a o c h a 0 1m p a ，2 3 。c 9 6 h 0 2 0 0 m p a 。一2 0 。c ， 9 6 h 6 5 ，9 5 e e oh n p m p u ； 沙r 0 1m p a 2 3 。c 2 4 h 0 oh n p m p 2 0 0 m p a ，- 2 0 。c ， 2 4 h ，8 2 ，9 2 e e 4 0 h 0 2 0 0 m p a ，2 0 c ， 4 0 h 。9 0 ，8 4 e e c 6 r d o v a 小组【1 3 】以二羟基保护的丙酮作为底物与对甲氧基苯胺及醛进行不 对称m a n n i e h 反应得到4 氨基d 型果糖，e e 值高达9 8 ，d r 值 1 9 ：1 。e n d e r s 小组也作了类似的工作，合成了保护的氨基糖并获得了9 8 e e 值【1 4 1 。 4 o 八+ o y o h 3 ，乞h 3o m e + h o 第1 章文献综述 几 n c o o h j = i z ( 3 0m 0 1 ) m s o 。r t ，2 4h ，h 2 0 ( 5 e q u i v ) h p m p 5 5 19 ：1d r ， 9 8 e e b a r b a s 小组【1 5 】使用n - p m p 保护的乙醛酸乙酯亚胺作为m a n n i c h 受体， ( j s ) p r o l i n e 作为催化剂，催化n - p m p 保护亚胺与丙酮的不对称m a n n i c h 反应得到 高立体选择性的a 氨基酯。 o g c 。h 二m p 、i | n 堡! 墨! ! 丝2 - + h 火c o ，e 。面盂意 o l i h n 一，p m p oh n p m p c 0 2 e tm c 0 2 e t 7 7 6 1 e e oh n p m p oh n p m p c 0 2 e t 8 1 8 2 ，9 5 e e 1 9 ：1d r ， 9 9 e e c 0 2 e t oh n p m p 八多c 0 2 e 。 6 h 6 2 1 9 ：1d r 9 9 e e b e n a g l i a 和p u g l i s i 1 q 报道了固载的p r o l i n e 催化不对称m a n n i c h 反应，取得 了很好的催化效果，进行催化循环三次对映选择性没有变化，但催化活性有所降 低。 5 两南大学硕十学位论文 o m 少m e + 。2 n p m p p m p n ho c a t3 ( 3 0m 0 1 ) d m s o r t 0 2 n 一6 o r 命j o 吨篇2 4 h 慧, 4 篡3 , 6 鬟0 薹e e ： 1 2 脯氨酸衍生物催化不对称m a n n i c h 反应 w a n g 小组【1 7 】设计了手性脯氨酸衍生的吡咯烷磺酰胺催化剂4 催化酮和a 亚 氨基酯的不对称m a n n i c h 反应获得了很好的结果。例如，环己酮和n - p m p 保护 的乙醛酸乙酯亚胺在催化剂负载量为1 0m 0 1 仅用2 h 室温就可以完成，收率高达 9 0 ，e e 值高达9 6 ，d r 值 9 5 ：5 。 a o ，+ 父n - p p on h p m p 八奎c 0 2 e t 6 h 胁爿4 h h f 3 1 1 里竺21 丝2 - d m s o r t 。2 - 2 0 h on h p m p 八多c 0 2 e 。 r 少r 多1 c 。2 e t on h p m p c 0 2 e t on h p m p c 0 2 e t u 74889 0 7 8 9 5 ：5d r 9 9 e e 9 5 ：5d r 9 6 e e 9 5 ：5d r ，9 6 e e 9 5 ：5d r 9 6 e e 羰基化合物与0 【亚氨基酯的不对称m a n n i c h 反应，l e y 小组报道的脯氨酸 衍生的四氮唑获得了高的对映选择性，该催化剂的反应活性或水溶性都优于脯氨 酸，为催化剂的发展提供了重要的参考价值。同时选择不同氨基甲酮作底物可以 得到立体选择性很高的手性l ，2 二胺和1 ，4 二胺。 6 第1 章文献综述 刚p啭i 2 i + 刚h n e 。一r 苫o n h 嘞p m p 日 n h p m p v c 。2 e t on h p m p c 0 2 e t o n h p m pon h p m p 少又c 0 2 e 。卜多c 。2 e 。 f i： 7 4 6 5 1 9 ：1d r ，9 4 e e 1 9 ：1d r ， 9 9 e e 3 1 。1 4 e e o 儿 + h r 2 + o n h p m p 八多c 0 2 e 。 n 3 0 5 h 9 6 9 1 ：9d r 一9 9 e e n p h t n p h 仁h n l | n ( 3 0m 0 1 ) - - l - - - - - - - - - - - - j l - - d m s o ，r t n h 2 on h p m p c 0 2 e t 4 0 h 8 7 8 8 ：1 2d r 9 9 e e o + h 儿r + o o m e n h 2 6 3 1 9 ：1d r 一 9 9 e e on h p m p r ，人二r ： n 3 on h p m p o b n 6 h ，8 0 8 5 ：1 5d r 8 2 e e 5 ( 3 0t 0 0 1 ) j - - - - - 二- - - s o l v e n t ，4 。c on h p m p 8 4 h ，n m p 6 8 9 7 e e n 0 2 on h p m p n p h t r on h p m p 1 2 0 h ，n m p 7 1 7 7 e e c 6 r d o v a 小组以二芳基脯氨醇硅醚为催化剂，催化醛和n - p m p 保护的乙 醛酸乙酯亚胺的不对称m a n n i c h 反应，获得了9 9 的e e 值。 7 o r r | 一 谳审 o n 一 ；。八 两南大学硕七学位论文 h p m p x 0 n h 弋+ h 火c 。2 e 。 oh n i p r r p m p c 0 2 e t h ( 1 0m 0 1 ) c h c l 3o rc h 3 c n , 4 。c h oh n ，p m p c h c l 3 ，2 4 h 6 8 c h c l 3 ，1 6 h - 6 7 1 9 ：1d r 。9 8 e e 1 4 ：1d r ，9 7 e e h oh n r p m p c 0 2 e t m p c h 3 c n ，17 h ，7 5 c h 3 c n 16 h ，6 7 15 ：1d r 9 9 e e 1 9 ：1d r ，9 9 e e g e l l m a n 小组【2 0 1 利用这种催化剂和醋酸形成的盐，成功合成了高选择性的a 取代的p - 氨基醇。 + ( 2e q u i v ) ( 1e q u i v ) a c 蹁 1m l i c i ，d m f ，- 2 5 。c ，2 h n a b h 4 ，m e o h ，0 。c ，2 0 m i n h o r n b n 2 e t 8 4 9 0 e e h o 八r n b n 2 b n 8 1 9 2 e e h o r n b n 2 r h o r n b n 2 i - p r 8 6 9 1 e e 6 5 9 0 e e 酮亚胺也可以进行不对称m a n n i c h 反应，j m - g e n s e n 2 1 1 利用酮亚胺和不修饰醛 的高对映选择性的不对称m a n n i c h 反应来获得含有一个手性季碳的化合物。 8 b v 卧 o l 第1 章文献综述 r r 1 o u o n r 2 8 r l 墅皇! 丝! - 0 。c 2 0 hr 1 r 2 m q o r + r 懈o 八n h 如$ r 2 m i n o r e t 2 0 ，9 9 e t 2 0 ，9 5 e t 2 0 ，9 7 c h 2 c 1 2 ，7 2 2 0 ：1d r ，9 1 e e 9 ：1d r ，8 6 e e 1 9 ：1d r ，8 3 e e 5 ：1d r 9 5 e e 1 3 金鸡纳碱及其硫脲催化的不对称m a n n i c h 反应 2 0 0 5 年，s c h a u s 小组【2 2 】以天然的辛可宁( c i n c h o n i n e ) 和辛可尼丁 ( c i n c h o n i d i n e ) 作为催化剂催化p 酮酸酯和芳香亚胺的不对称m a n n i c h 反应，产率 和e e 值都高达9 9 。两种催化剂催化的产物构型是相反的，认为立体选择性的 控制是通过金鸡纳碱与亲核试剂共同作用的结果。 r 1 o + 并1 0 m 0 1 刊v 0h nin c i n c h o n i n e ( 9 ) , h带ch + 诊 r 1 八h r 2 h 八p h 3 5 。c 2 c 1 1 6 1 2h “弘o r r 2 - ” r 1 = c h 3 r 3 = t b u ，e t ，a l l y r 2 = a l l y l c i n c h o n i n e 9 8 1 一9 9 y i e l d u p t o5 ：1d r u pt o9 6 e e c i n c h o n i d i n e 1 0 s c h a u s 小组【2 3 1 另外选择二氢奎宁衍生的硫脲催化剂1 1 ，催化丙二酸二甲酯和 氨基甲酸甲酯的各种芳香亚胺发生不对称m a n n i c h 反应，取得了好的选择性和几 9 d h q八酗 boc 匙：阿o = 9 9 e e 值。底物适用性也不仅仅局限于芳香亚胺，脂肪亚胺作为受体 也可以进行很好的反应。实验结果表明，催化剂与底物间的氢键作用对反应取得 高的选择性起了关键作用。 忿r + n - b o c r 儿h 篱器 h 3 c o _ v n s 1 2 1 4 手性磷酸类催化剂催化不对称m a n n i c h 反应 c f 3 b o c h n r 人y c o o r 。 c o o r 。 u dt o9 9 y i e l d u dt 09 9 e e c f 3 手性磷酸催化剂催化不对称m a n n i c h 反应是通过催化剂对亚胺进行质子化， 形成亚胺正离子，亚胺离子与阴离子形成抗衡离子对，起到立体选择性控制 手性磷酸催化的不对称m a n n i c h 反应最早是由a k i y a m a 2 5 】j 、组报道，他 成了一系列磷酸类催化剂，筛选出磷酸催化剂1 3 ，催化- ( 邻羟基苯胺) 醛亚 烯酮硅烷基缩醛的不对称m a n n i c h 反应，收率高达9 9 ，e e 值达到9 6 ， 以顺式为主，s y n ：a n t i = 9 5 5 。实验中发现亚胺保护基团邻位羟基取代对立体 l o 第1 章文献综述 性有重要的影响。 o t m s t o l u e n e ，。7 8 。c 2 4h h 。e t c h 3 o = 。 p h v o e t e h 3 9 9 y i e l d s c h o e p k e 小组首次报道了布朗斯特酸与手性布朗斯特酸协同催化直接不对 称m a n n i c h 反应，选择活性相对较低的苯乙酮作为底物【2 6 】。反应机理是手性布朗 斯特酸与亚胺形成离子对，诱导亲核试剂进攻，产生高立体选择性的m a n n i c h 产 物。基于上述机理，s c h o e p k e 以4 c l 苯基保护的亚胺与苯乙酮为模板反应，使 用b i n o l 骨架的磷酸催化剂1 4 ，获得7 6 的e e 值，底物适用性也较广，芳香 亚胺或杂环芳香亚胺都可以发生反应，得到相应的p 氨基酮。 i i p h 、h o + u m e 、p h t 4 布朗斯特酸催化不对称m a n n i c h 反应虽然取得了好的结果，但是所得的 m a n n i c h 产物中只有一个手性中心。g o n g 小组【2 7 1 首次报道了手性布朗斯特酸催化 的不对称m a n n i c h 反应，并得到了两个手性中心的反式m a n n i c h 产物，e e 值高达 9 5 。 两南大学硕十学位论文 x 12c io rh x 2 = c h 2 ，s ，o 1 5 相转移催化剂催化的不对称m a n n i c h 反应 x 1 x 1 0h n 囝 r 1 m a r u o k a 2 8 1 合成了一种具有c 2 对称轴的溴化季铵盐的相转移催化剂1 6 ，催化 叔丁基甘氨酸酯的亚胺与乙醛酸乙酯亚胺的不对称m a n n i c h 反应，n a o h 溶液做 碱，2m 0 1 的催化剂负载量就可以获得高达9 1 e e 值。 o p m p n p h 2 c = n 从。e u t + h 。日 o a r2 p m p oh n ! 堡：旦兰堡竺! ! 兰l ! 型坚里! b u o j l 入o e t_ _ - - 。pu uv _ _ 1 嬲辫b n e t h f n 二h 2o iinaoh1 7 a a z 。 - 2 0 。c 6h( 8 8 ，s y n ：a n t i 28 2 ：18 ) 9 1 e e f 1 6 ( 尺，尺) - 2 一【( 尺，尺) - 3 ，4 ，4 一f 3 一c 6 h 2 一n a s b r f f帅、蹲 6 h h p m p o h s h i m a , s l l i b a s 撕【2 明设计合成了由酒石酸盐衍生的含两个手性中心的二胺 盐相转移催化剂1 7 ，催化不对称m a n n i c h 反应，获得了高药用价值的a ，p 二氨基 酸，e e 值高达9 9 ，几乎定量的收率。 1 2 。 + 印 + h o 几 r l p h 掣一晚吼州r j 望鲨_ 辱蚴b u k p h 少 c s 2 c 宰 ；e q u v )l ! i 丫p h ：x ( 知c 6 h 4 4 - 4 鞴m e 2 昕 s g a r z a n i 小组【3 0 1 报道了以a 氨基砜原位生成n - b o c 或n - c b z 保护亚胺作为 m a n n i c h 受体与丙二酸酯进行不对称m a n n i c h 反应，设计了金鸡纳碱衍生的相转 移催化剂1 8 ，获得了好的效果，脂肪族和芳香族的0 【氨基对甲苯磺酰都可以进行 反应，底物的适用范围较广，最好结果获得9 9 e e 值。 p g 、n h ，c 0 2 p m p r 1 人s 0 2 p - l o i + 乞0 2 p m p k 2 c 0 3 ( a q ) 1 8 1 6 其它催化剂催化的不对称m a n n i c h 反应 p g 、n h r ，c 。2 p m p c 0 2 p m p h a y a s h i 3 1 1 小组使用一种有效的有机催化剂催化直接不对称m a n n i c h 反应， 由于催化剂较脯氨酸有较高的活性，催化剂负载量降为5m 0 1 时，对映选择性都 没有降低，可以获得高达9 8 e e 值。脯氨酸很难催化富电子醛的一锅三组分直 接m a n n i c h 反应，而催化剂1 9 可催化这些底物发生反应，获得适中的收率 ( 4 8 - 5 5 ) 和高达9 8 e e 值。 两南大学硕士学位论文 r 儿oh + 人o + oh n ，p m p t b s q o m e w i t h l 9 ：2 4h ，6 2 ，9 3 e e w i t h1 ：2 4h ， 5 ，n d 铆5m 归0 1 3 9 0h n ，p m p ()h n “。 赢高八_ r 。h h 0h n ，p m p o m e 2 0h ，5 5 ，9 0 e e 2 0h ， 9 9 e e o ，r r = b i p h e n y l 8 1 r = p - n 0 2 - 0 6 h 4 ，9 5 r = p h 8 4 2 0 0 4 年s u d a l a i 小组【3 4 】经过六步，成功将不对称m a n n i c h 反应产物转化成 ( + ) 一e p i c y t o x a z o n e ，e e 值高达81 。 八o + 审c h o + 审石 o m e o h 占m e 内h 2 o i i p m p 、n 八o 3 ( s ) - p r o l i n e ( 3 0m 0 1 ) m s o r t ，2 4h m e o o | i p m p 、n 八o p m p h no 熟tmsc萤thf-78 c i一 - ，? 1，7 ， 。 b n e ，e t 3 n 1 ) 0 3 ，p p h 3 ，d c m 一7 8 0 c 2 ) n a b h 4 , m e o h o t m s 垄：鱼 3 ) c a n ，c h 3 c n ，5h 5 9 ( o v e r3s t e p s 8 1 - 2 5 0 c 8 2 o h 2 0 0 6 年c 6 r d o v a 小组【3 5 】将羟基醛经过m a n n i c h h w e 串联反应，以7 4 的产 率和9 5 e e 值合成了具有四中心的g a l a c t o l a c t a m 。先前要获得这样的糖苷酶主 要是通过单糖的转化，现在应用不对称反应可以获得高选择性的糖苷酶。 1 5 两南大学硕七学何论文 o o b n + p m p o s 0 4 ( 5 ) ，n m o - - - a c e t o n e - h 2 0 ( 9 ：1 ) ，r t n h 2 n ho ho o b no b no h ( s ) 一p r o l i n e ( 3 0m 0 1 ) d m f r t p m p n ho o b no b n a c o h m e o h o m e 雨丽丽 6 7 ，7 ：1d r ，9 5 e e o m e p m p o h h b a r b a s 小组【3 6 】在2 0 0 4 年用不对称m a n n i c h 产物r i m i n o e s t e r 合成了高达9 9 ) ， e e 值的非天然环己基甘氨酸。 1 6 0n h p m p1 ) p h ( o a c ) 2 ，o c m e o h c 0 2 e t 1 n h c i 0 。c 一 2 ) n a 2 c 0 3 ( a q ) ，( b o g ) 2 0 n h b o c c 0 2 e t l i o h on h b o c d i o x a n e h 2 0 ，r t c 0 2 e t 1 ) t s n h n h 2 m e o h ，r e f l u x 2 ) n a b h 4 ，o c t or e f l u x n h b o c c 0 2 h 洲 r o 儿 旧 n o 八嵋 m o k 刚、，d乱耐d 即e 泔入y 第2 苹有机催化剂的设计合成及在不对称m a n n i c h 反席中的席用 第2 章有机催化剂的设计合成及 在不对称m a n n i c h 反应中的应用 2 1 课题的提出和设计 前面综述了近几年来有机小分子催化的不对称m a n n i c h 反应进展，2 0 0 0 年 l i s te 3 7 d x 组首先发现了用有机小分子l p r o l i n e 可以催化一锅三组分的直接不对 称m a n n i c h 反应，并获得了较高产率和高对映选择性的m a n n i c h 产物，之后人 们就设计出各种新的催化剂，如：脯氨酸衍生的催化剂，手性磷酸，手性硫脲及 脲，手性磺酰胺等催化不对称m a n n i c h 反应，取得了很好的结果，避免了过渡金 属催化剂催化的不对称反应而造成的环境污染问题，也弥补了酶催化的局限性。 磺酰胺类催化剂已被报道【3 8 1 ，并取得了较好的效果。但催化剂负载量较大， 不符合原子经济性。有些反应还需要在高压下才能获得高的立体选择性，不易于 操作。我们设计一种双功能催化剂，既可以利用位阻的因素来提高不对称催化的 选择性，同时又能活化底物，以期获得高立体选择性的m a n n i c h 产物，降低催化 剂的负载量，扩大催化剂对底物的适用性范围。因此我们设计以四氢吡咯为骨架 的不同氢键给体双功能催化剂，并将其应用在催化醛或酮与亚胺及a 氨基砜的不 对称m a n n i c h 反应中。 2 2 催化剂的设计 2 2 1 催化剂的设计 基于彭小组【3 明报道的四氢吡咯衍生的硫脲2 0 和磺酰胺2 l 催化剂，我们设计 合成了以下几个不同氢键给体双功能催化剂。 f 3 c c f 3n v 钆瑚p s f a t 2 2 1 d p s 1 7 两南大学硕+ 学位论文 f a c f 3 c c f 3 o f 3 o t b d p s n 百k m 瞒 巳n v k m 嗍 2 2 2 催化剂的合成 f 3 c r c f 3獬m 吣 n v 钆m p s 2 5 a ：r = n 0 2 2 5 b ：r = c f 3 设计合成的几个双功能催化剂都是以光学纯的( 2 s4 r ) 4 羟基脯胺酸为起始 原料，分别合成以下中间体2 7 a 4 0 1 ，2 7 b h 2 n 队叽啪s b o c 2 7 a s c n 瑚p s b o c 2 7 b 设计不同氢键给体催化剂合成了不同的中间体2 8 4 1 1 ，2 9 f 3 c 中间体2 7 a 的合成m 1 8 c f 3 hohq h o 铲c 。群攀氽c o o c 滞2 c o o c h p s h 7 c o o h d i a d p h 3 p b o c 3 3 b o c 3 6 生i q 型：丝2 q 兰 t h f ，c h 3 0 h ，h 2 0 c o o c h 3 c o o c h 3 b o c 3 4 c n 3 兰d m k f 凡o t b d p s n 户 b o c 中间体2 7 b 的合成 b o c 3 7 c h 2 0 h b o c 3 5 m s c i e t s n = c o o c h 3 c h 2 c 1 2 h 2 n ， ! ! i ! - otbdpsh 2 0 n b o c 4 0 b o c 3 8 h z n s c n , m 嘴器署和瑚陷 b o c 吉o c 中间体2 8 的合成 2 7 a 2 7 b o t b d p s 1 9 两南大学硕十学位论文 o h+ s 0 2 c 1 2 滕 o h 中间体2 9 的合成 催化剂2 2 的合成： q 。2 + m e f 3 c h 2 n 队i o t b 。譬m f 3 c 4 1 c f 3 催化剂2 3 的合成 h 2 n t b d p s + b o i c f 3 c f 3 c c f 3 f 3 c o f 3 n h 2 c f 3 b 噤7 8 罢r 誊t 1 2 f 3 c 一。d m e o h f 3 c m e o h - - - 7 队江巳c i c h 2 c 1 2 b o c c f 3 c f 3 2 2 f 3 c d i x o a n e r e f l u x n ：s 少 f 3 c 浅融p s 器 c f 3 c f 3 队昕唧s b o c 7 孔m 嗍 撼卜m 吣 c 艮 “ 晶c 摊s 2 3 h 9 洲 o b 8o旷h勰 第2 章有机催化剂的设计合成及在不对称m a n n i c h 反虑中的戍用 催化剂2 4 的合成 f 3 c c f 3 f 3 c n h 2 c f 3 h n v o o n o y - c 卜o t b 。p st f a 。f 3 c 白0 cc h 2 c 1 2 催化剂2 5 a 2 5 b 的合成： h 2 n 队昕哪s + r b o c r c f 3 s 晋 rr t n v 瓠m 吣c 丛h 2 c 1 2r 毛催化剂2 6 的合成 h 2 n 队咖s b o c n 0 2 e t 3 n n y 。r m 嗍 n y sn 踮s 4 7 b o c n y sn 踮一 2 5 a ：r = n 0 2 2 5 b ：r = c f 3 scnh h r o b d p s + c 叩砒c i 一面e t 3 n2 = 酬y s n队n m 瞒 b o c 巳n v 钆瑚p s hh 柏 r2c12chc i 筘j v k 瑚p s s ( n k 。d u r o 2 6 h 2 1 两南大学硕十学何论文 通过对催化剂路线的探索和优化，我们设计并合成了两类高效的新型的双功 能有机小分子催化剂。 2 2 3 催化剂