（高分子化学与物理专业论文）杂环烯酮缩胺与丙烯腈的反应.pdf

摘要 杂环烯酮缩胺是一类在有机合成方而有价值的多官能团反应中间体。杂环烯 酮缩胺的结构独特，分子中存在一个较大的共轭体系，反应位点有0 【碳原子和仲 氨基上的氮原子等。作为双亲核试剂，杂环烯酮缩胺叮以与许多双亲电试剂反应， 合成一些用其它方法难以合成的稠合杂环化合物。杂环烯酮缩胺及其衍生物中， 有些具有一定的生理活性，在医药和农药研究开发上具有潜在的应用价值。 本论文研究了杂环烯酮缩胺与丙烯腈的反应。结果发现，在中性条件下，杂 环烯酮缩胺1 - 3 与丙烯腈反应，区域专一性地生成c 一烷基化产物4 - 6 ；在强碱性 条件下，杂环烯酮缩胺1 - 3 与丙烯腈反应，区域专一性地生成n 一烷基化产物 1 1 - 1 3 ；通过c 一烷基化产物5 - 6 的进一步水解和环缩合，得到稠杂环产物9 - 1 0 。 共合成了1 4 个新化合物，其结构经过核磁共振氢谱和碳谱、红外光谱以及质谱 等方法得以确定。探讨了杂环烯酮缩胺与丙烯腈分别在中性和碱性条件下的反应 机理。本文的研究结果进一步丰富了人们对杂环烯酮缩胺的认识。 关键词：杂环烯酮缩胺：丙烯腈：稠杂环；区域专一性反应：合成 a b s t r a c t h e t e r o c y c l i ck e t e n ea m i n a l sa r ep o w e r f u la n dv e r s a t i l ei n t e r m e d i a t e so fs y n t h e t i c v a l u e t h es t r u c t u r eo fh e t e r o c y c l i ck e t e n ea m i n a l si sp e c u l i a ra n dn o t a b l ew h i c h p o s s e s s e sal a r g ec o n j u g a t i o ns y s t e mi ni t sm o l e c u l e m o r e o v e r , i th a sm o r et h a nt w o n u c l e o p h i l i cs i t e si n c l u d i n ga - c a r b o n ，n i t r o g e no ft h es e n c o n da m i n og r o u p a s b i s n u c l e o p h i l i cr e a g e n t s ，h e t e r o c y c l i ck e t e n ea m i n a l sc a nr e a c tw i t hb i s - e l e c t r o p h i l i c r e a g e n t st of o r maw i d ev a r i e t yo ff u s e dh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sw h i c ha r eh a r dt o o b t a i nb yo t h e r u s u a ls y n t h e t i cm e t h o d s s o m eh e t e r o c y c l i ck e t e n ea m i n a l sa n dt h e i r d e r i v a t i v e sh a v es h o w nt op o s s e s sc e r t a i ni m p o r t a n tb i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，w h i c ha r e p o t e n t i a l l yv a l u a b l ei nt h ed i s c o v e r yo fn e wp h a r m a c e u t i c a l sa n da g r o c h e m i c a l s 、t h i st h e s i si sf o c u s e do nt h es t u d yo ft h er e a c t i o no fh e t e r o c y c l i ck e t e n ea m i n a l s w i t ha c r y l o n i t r i l e i tw a sf o u n dt h a th e t e r o c y c l i ck e t e n ea m i n a l s1 - 3r e a c t e dw i t h a c r y l o n i t r i l et og i v et h ec a l k y l a t e dp r o d u c t s4 - 6r e g i o s p e c i f i c a l l yu n d e rn e t u r a l c o n d i t i o n sa n dt h en - a l k y l a t e dp r o d u c t s1 1 - 1 3i 它g i o s p e c i f i c a l l yu n d e rs t r o n gb a s i c c o n d i t i o n s a n df u s e dh e t e r o c y c l e s9 - 1 0w e r eo b t a i n e db yf u r t h e rh y d r a t i o na n d c y c i o c o n d e n s a t i o no ft h ec a l k y l a t e dp r o c u c t s5 - 6 f o u r t e e nn o v e lh e t e r o c y c l i e c o m p o u n d sh a v eb e e ns y n t h e s i z e da n dt h e i rs t r u c t u r e sh a v eb e e nd e t e r m i n e db y 1h a n d c - n m r ，i ra n dm s ，e t c r e a c t i o nm e c h a n i s m sw e r ed i s c u s s e dr e g a r d i n gt h e r e a c t i o n so fh e t e r o c y c l i ck e t e n ea m i n a l sw i t ha c r y l o n i t r i l eu n d e rn e t u r a la sw e l la s b a s i cr e a c t i o nc o n d i t o n s t h er e s u l t jo b t a i n e di nt h i st h e s i sh a sm a d ec o n t r i b u t i o nt o t h eb e a e ru n d e r s t a n d i n go fh e t e r o c y c l i ck e t e n ea m i n a l s k e yw o r d s ：h e t e r o c y c l i ck e t e n ea m i n a l s ，a c r y l o n i t r i l e ，f u s e dh e t e r o c y c l e s ， r e g i o s p e c i f i cr e a c t i o n ，s y n t h e s i s 儿 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作 的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表 示谢意。 学位论文作者签名：鬯畏群 签字日期：互蚺7 年占月 童日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解江西师范大学研究生院有关保留、使用 学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印 件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权江西师范大学研究生院 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采 用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名： 签字日期：a 吖年 曾羲群 月f 日 导师签名： 签字日期：j 吖年月之日 杂环烯酮缩胺与丙烯腈的反j m 第一章杂环烯酮缩胺简介 1 1 杂环化合物简介 按照碳架分类，有机化合物可分为链形化合物、环状化合物；而环状化合 物又可细分为碳环、芳环和杂环。杂环化合物( h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ) 是指有机 化合物分子的环内含有如氧、氮、硫等杂原子。杂环化学就是研究杂环化合物的 化学。在杂环化合物中，环上各种不同的原子的排列组合方式和键合类型是多种 多样的，因此杂环化合物的数目是十分惊人的。据统计，杂环化合物的数量占现 今已知有机化合物总数的6 5 以上；而有关杂环化合物的文献约l 全部化学文献 的三分之一。杂环化合物类型多、数量大，在自然界广泛分布。而人工合成的杂 环化合物更是千变万化，有着各自的特殊性质和重要用途。特别是那些具有生理 活性的天然杂环化合物( 例如：叶绿素、血红素、青霉素、维生素b 1 2 等) ，大多 在生物的生长发育、遗传和衰亡过程中起着关键作用。冈此，系统研究杂环化学 有助于揭示生命现象的奥秘。总之，杂环化学是有机化学中一门经典但内容又十 分丰富的分支学科，与医药、农药等都有密切的关系，在科学研究领域中占有重 要的地位。1 1 2 杂环烯酮缩胺简介 杂环烯酮缩胺( h e t e r o c y c l i ck e t e n ea m i n a l ) ，又名环状l ，1 烯二胺( c y c l i c j ，e n e d i a m i n e ) ，是一类结构新颖、具有多反应位点的多功能反应中间体。泛 应用于有机合成中。杂环烯酮缩胺的结构可用通式1 来表示( 见s c h e m e1 2 a ) 。 式中e w g 是吸电子基团( e l e c t r o nw i t h d r a w i n gg r o u p ) ，例如硝基、氰基、羰基、 酯基等；r 是氢、烃基、芳基等。n 表示环的大小：当n = 0 时，l 是五元环杂环 烯酮缩胺；当n = l 时，l 是六元环杂环烯酮缩胺：当n = 2 时，1 是七元环杂环烯 酮缩胺；如此等等。总之，杂环烯酮缩胺由三部分组成：位于环中的给电予摹( 氨 基) 。各种各样的吸电子基，以及两端分别连接它们的碳碳双键。 r l ，e w g e w g ，e w g - n 0 2 ，c n ，co r ，c 0 2 r i e t c n ( = = a r ，r ，r ”= h ，a l k y l ，a r y l l n - h ( r ，e w g ) n = 0 ，1 ，2 ，3 ，4 ，e t c 统招硕十学位沦文 文献上可以查到的第一个杂环烯酮缩胺在二十世纪五十年代f h 杜邦公司的 米德尔顿( 彤，m i d d l e t o n ) 和恩格尔哈特( 矿a e n g e l h a r d t ) 研究氰基碳化学时无意 中合成山来( 见s c h e m e1 2 b ) 。2 他们用2 一( 二氰基亚甲基) 一1 ，3 一二氧杂环戊烷 2 与乙二胺在溶剂四氢吠喃中反应，很容易地制得2 一( - 二氰荩亚甲荩) 咪唑啉啶3 。 根据1 ，卜二氰基一2 ，2 - - - 氨基乙烯4 与尿素在结构和电子效应上的相似性，用4 与丙二酸二乙酯5 在乙醇和乙醇钠下回流反应，成功制得2 一( 二氰基亚甲 基) 一4 ，6 一二氧代入氢嘧啶( 注：经酸化处理后，实际得到的是水合2 一( 氰基 亚甲基) 一4 ，6 一二氧代六氢嘧啶6 ) 。 拭：+ 麓熹 k ： + 阶o o e to e t 5 e t o n a e t o h r e f l u x竺 n n hc n n 州：。 s c h e m e1 2 b 由于当时的科技水平有限，对各种新物质仅做了紫外、红外、元素分析、 熔点等结构表征和测试，不可能对含该类结构的分子进行具体详细的分析，因而 含该类结构的分了未能引起当时化学家足够的注意。直到二十世纪八十年代化学 家们才发现含该类结构的分子是有机合成 ：i 分有用的合成子。 1 2 1 杂环烯酮缩胺的结构特性 相对于其他分子而言，杂环烯酮缩胺在结构上具台自身独到的特点。由通式 l 可知，分子内存在一个人共轭体系。该共轭体系由在同一杂环上的两个氨基、 吸电子取代荩和两端分别连接它们的碳碳双键构成。由于碳碳双键一端的两个氨 基的给电子作用和碳碳双键另一端的吸电子取代基吸电子作用共同影响，碳碳双 键被高度极化，导致碳碳双键变长。经x 射线衍射分析研究表明，杂环烯酮缩胺 的碳碳双键键长为1 3 8 - 1 4 7 a ，而酱通的烯烃碳碳双键键长为1 3 4 a 。孓1 0 另外， 由于在吸电子取代基作用下，杂环烯酮缩胺的两个氨基上的氮原子的孤对电子离 域到碳碳双键上，导致q 碳原子电荷密度增高( 见s c h e m e1 2 1 a ) 。因此，杂 环烯酮缩胺的0 【碳原子的亲核性高于其两个氨基卜的氮原子的亲核性，故o r 碳 原子总是进攻亲电试剂( 甚至足1 ，3 一偶极试剂) 的止电位点。 杂环烯酮日缩帔与丙烯h i | ! 的反j 够 刚讶g 一刚w g r “r n )、h ( r e w g )r ”r “6 + h ( r ，e w g ) s c h e m e1 。2 。l a 杂环烯酮缩胺足多反应位点的分子，不仅它的q 碳原子参于反应，还有d 碳原子、a 取代基团，甚至是二级氨基也可以参于反应。杂环烯酮缩胺的一个重 要应用就是它们可以作为双亲核试剂，与双亲电试剂反应，以合成众多的难以通 过其它方法合成的稠环化合物( 先在a 碳原子上进行亲核加成反应或取代反应， 再在仲氨基的氮上进行环缩合反应) 。 由于杂环烯酮缩胺分子内有一个大共轭体系和含有活泼氢的氨基，杂环烯酮 缩胺有可能发生互变异构现象，变成脒式异构体。但是，根据所得的光谱数据分 析，大多数杂环烯酮缩胺是1 ，1 烯二胺结构。n j 3 仅在有关含咪唑啉啶杂环烯酮 缩胺1 5 和苯并咪唑啉啶1 6 杂环烯酮缩胺的一些情况下才分离得到脒式互变异 构体。它与烯酮缩胺的烯胺式处于互变异构平衡中。在s c h e m e1 2 1 b 图中，7 互变异构为8 明显是因为8 的碳氮双键和苯环共轭而趋于稳定。研究表明，不仅 足共轭效应，分子内氢键的形成、溶剂和分子的立体结构效应1 7 以8 对杂环烯酮缩 胺烯胺式一脒式互变异构平衡也有重要的影响。极性溶剂( 例如二甲基业砜) 特 别有利于瓦变异构平衡趋向于烯胺式异构体。1 6 杂环烯酮缩胺9 是烯胺式结构， 经过a 碳原子烷基化反应后，其产物1 0 却足脒式结构。在该结构中，氮原子上 的苄基与a 碳原子上另外两个大基团空间排斥力可达到最小，有利于产物1 0 的 稳定和牛成。1 8 龠弋弘x g x x = c i ，h ，o h 3 c h 3 0 8 厂一 9 1 0 x = n 0 3 h 7 ，c o r ，c n ，s o p h ，s 0 2 p h ，p p h 3 s c h e m e1 2 1 b 1 2 2 杂环烯酮缩胺的应用价值 一 ， h n n q 统招硕j ：学何论文 在有机合成上，杂环烯酮缩胺不仪可以作为双亲核试剂与一系列双亲电试 剂反应，合成一些用常规方法难以合成的稠杂环化合物，它还可以生成其衍生物。 有趣的是一些杂环烯酮缩胺及其衍生物具有一定的生理活性，引起了医药和农药 科研人员的注意，并早在二十世纪七十年代在医药和农药领域得到应用。1 9 圳例 如，拜耳( b a y e r ) 公司所生产商品化农药i m i d a c l o p r i d ( w 0 2 0 0 5 0 7 2 1 0 ，c n l 5 6 9 8 4 0 ， u s 2 0 0 5 0 4 0 8 3 7 ) 就是以n ，s 烯酮缩醛及s 。s 烯酮缩醛为原料而合成的的杂环烯酮 缩胺。杂环烯酮缩胺衍生物可以进一步合成复杂的杂环化合物。例如，在非质子 溶剂中，杂环烯酮缩胺与不同种类的叠氮精反应，可得到杂环基、核糖或脱氧核 糖多取代的i 唑化合物，反应条件温和，产率可达8 0 一9 5 。经过初类筛选结果 表明，该类三唑化合物具有教好的抗肿瘤、抗病毒活性，且微溶于水。2 2 - 2 3 在碱 性条件下，杂环烯酮缩胺与三氟化硼源反应，得到环状氟硼酸内盐。经过杀虫实 验证实，该类环状氟硼酸内盐具有良好的杀虫效果，可以作为杀虫剂使用。此外， 该类环状氟硼酸内盐有可能是广谱的立体选择性d i e l s a l d e r 反应催化剂，并可 能在高选择性识别h 9 2 十发挥作用。2 4 又如，在路易斯碱作用下，杂环烯酮缩胺与 烯糖反应，可得到一类结构新颖的1 ，2 一二氢吡啶类化合物和碳苷中间体，合成 路线短，反应条件温和，产率高，成本低，特别适宜工业化生产。该类化合物具 有多个反应位点，是有机合成中的重要的合成子，可以区域选择性合成结构多样 的化合物。经过杀虫实验证实，该类化合物具有良好的杀虫效果，应用前景广阔， 并有可能成为新一代钙离f 拮抗剂。2 5 总之，杂环烯酮缩胺具有重要的应用价值： 研究杂环烯酮缩胺，其意义重大。 杂王1 ：烯同日缩胺与丙烯月占的反心 参考文献 1 】花文廷。杂环化学 第一版 。北京：北京大学出版社，1 9 9 0 。卜5 。 2 】wjm i d d l e t o n ，vae n g e l h a r d t c y a n o c a r b o nc h e m i s t r y i v d i c y a n o k e t e n e a c e t a l s j a c s ，19 5 8 ，8 0 ( 1 1 ) ：2 7 8 8 2 7 9 5 3 】b e n - m i n gc h e n ，z h i t a n gh u a n g s t r u c t u r e o f3 - ( i m i d a z o l i d i n 2 - y l i d e n e ) 一 4 ，5 - d i m e t h y l - 4 ，5 - d i h y d r o 一2 ( 3 h ) 一f u r a n o n e c h i n j s t r u c t c h e m ，19 8 4 ( 3 ) ：3 7 4 0 【4 】x i a o j u nw a n g ，n a i - j u ez h u ，f a n gg u o ，z h i - r o n gl i u ，z h i - t a n gh u a n g c r y s t a l s t r u c t u r eo f2 - ( b e n z o y l m e t h y l e n e ) h e x a h y d r o p y r i m i d i n e c h i n j s t r u c t c h e m 1 9 8 7 ( 6 ) ：6 2 。 5 】x i a o j u nw a n g ，n a i j u ez h u ，f a n gg u o ，z h i - r o n gl i u ，z h i t a n gh u a n g c r y s t a l s t r u c t u r eo f2 - ( b e n z o y l m e t h y l e n e ) i m i d a z o l i d i n e c h i n j s t r u c t c h e m 19 91 ( 10 ) ： 1 0 3 1 0 5 6 】m w a n d e r s o n ，m j b e g l e y , r c ej o n e s ，j s a u n d e r s j c h e m s o c ，p e r k i n t r a n s 1 ，1 9 8 4 ，2 5 9 9 【7 z h i t a n gh u a n g ，w e i - x i n gg a n ，x i a o j u nw a n g s y n t h e s i sa n dx r a ys t r u c t u r e a n a l y s i so f2 - c y a n o ( a r y l ) m e t h y l e n e - i m i d a z o l i d i n e s ，- h e x a h y d r o p y r i m i d i n e s ，a n d - h e x a h y d r o 一1 h - 1 ，3 一d i a z e p i n e s j p r a k t c h e m ，1 9 8 8 ( 3 3 0 ) ：7 2 4 - 7 3 4 【8 】d a d h i k e s a v a l u ，k v e n k a t e s a n a c t ac r y s t a l l o g r s e c t c ，19 8 3 ，3 9 ，10 4 4 【9 】r d e s t r o ，u c o s e n t i n o ，gm o r o ，e o r t o l e v a ，t p i l a t i j m 0 1 s t r u c t ， 1 9 8 9 ，2 1 2 ，9 7 【10 】k u r tb a u m ，s e a ns b i g e l o w , n y u y e nn g h iv a n ，t h o m a sga r c h i b a l d ，r i c h a r d d i l a r d i ，j u d i t hl f l i p p e n - a n d e r s o n ，c l i 厅o r dg e o r g e s y n t h e s i sa n dr e a c t i o n so f l ，l - d i i o d o d i n i t r o e t h y l e n e j o r g c h e m ，1 9 9 2 ，5 7 ( 1 ) ：2 3 5 2 4 1 【1 l 】z h i t a n gh u a n g ，l u - h a n gt z a i s y n t h e s i so fk e t e n ea m i n a l sw i t ha l l i m i d a z o l i d i n er i n gb yc o n d e n s a t i o no f4 ，5 一d i h y d r o - 2 - ( m e t h y l t h i o ) 1 h - i m i d a z o l e s w i t ha c t i v em e t h y l e n ec o m p o u n d sa n ds o m ea d d i t i o na n dc y c l o c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n s c h e m b e r ，19 8 6 ( 1l9 ) ：2 2 0 8 - 2 219 【12 z h i t a n gh u a n g ，z h i r o n g l i u s y n t h e s i s o f 2 - ( b e n z o y l m e t h y l e n e ) i m i d a z o l i d i n e sa n d - h e x a h y d r o p y r i m i d i n e sb y c o n d e n s a t i o no f e t h y l b e n z o y l a c e t i m i d a t e sw i t h1 , 2 - e t h a n e d i a m i n eo r1 , 3 - p r o p a n d i a m i n e ，a n ds o m ea d d i t i o n r e a c t i o n s s y n t h e s i s ，1 9 8 7 ：3 5 7 - 3 6 2 【1 3 】王肖君，黄志镗。氰基取代的含杂环烯酮缩胺的合成及其波谱和结构特 性。化学学报，1 9 8 9 ( 4 7 ) ：8 9 0 8 9 5 5 统招硕+ 学f 节论文 【14 】j d a l b r i g h t ，r c s c h e p h e r d j h e t e r o c y c l c h e m ，19 7 3 ( 10 ) ：8 9 9 1 5 e f g o d e f r o i ，j h g e e n e n j m e d c h e m ，1 9 7 5 ( 1 8 ) ：5 3 0 16 】z h i - t a n gh u a n g ，m e i - x i a n gw a n g t h es y n t h e s i sa n dt a u t o m e r i z a t i o no fk e t e n e a m i n a l sw i t hb e n z i m i d a z o l i n er i n g t e t r a h e d r o n ，19 9 2 ( 4 8 ) ：2 3 2 5 2 3 3 2 【1 7 】n f i n c h ，c w g e m e n d e n ，t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 6 9 ( 1 0 ) ：1 2 0 3 【18 r c ej o n e s ，s c h i r s t ，t e t r a h e d r o nl e t t ，19 8 9 ( 3 0 ) ：5 3 61 5 3 6 4 【1 9 】c h t i e m a n ，w d k o l l m e y e r , s a r o m a n g e r o f t e n 2 4 4 5 4 2 1 ，1 9 7 6 2 0 】c h t i e m a n ，w d k o l l m e y e r u s p a t e n t3 9 4 8 9 3 4 ，1 9 7 6 2 1 】p e p o r t e r , w d k o l l m e y e r u s p a t e n t4 0 5 3 6 2 3 ，1 9 7 7 2 2 黄志镗，夸占江，任忠旭，陈晓闽，刘波，王梅祥，工立本，王和亭杂 环基、核糖基多取代i 唑化合物及其合成方法中国专利，c n11 7 0 7 2 7 a 1 9 9 8 0 1 2 1 2 3 黄志镗，李占江，陈晓闽，任忠旭，王梅祥，刘波，王立本，王和亭杂 环基、糖摹多取代三唑化合物及其合成方法中国专利，c n1 1 8 8 7 7 1 a 19 9 8 0 7 2 9 2 4 俞初一，严胜骄，黄志镗，虞爱加一种环状氟硼酸内盐衍生物及其制备 方法与应用中国专利，c n1 0 1 0 2 9 0 5 3 a 2 0 0 7 - 0 9 - 0 5 2 5 俞初一，严胜骄，张提，黄志镗1 ，2 一二氢吡啶衍牛物、碳苷中间体及其 制备方法与应用中国专利，c n1 0 1 0 4 1 6 6 0 a 2 0 0 7 - 0 9 - 2 6 6 杂环烯酮缩梭与丙烯月占的反心 第二章杂环烯酮缩胺研究进展 自从第一个杂环烯酮缩胺被合成出来，杂环烯酮缩胺的研究已有近六十年 的历史。但是，直到二十世纪八十年代，杂环烯酮缩胺才引起化学家们的注 意，并掀起杂环烯酮缩胺的研究热潮。1 9 8 4 年，黄志镗先生作为交换学者到西 德波恩大学有机与生物化学研究所进行杂环化学的合作研究。在合作研究中， 黄先生发现并纠正了该实验室已发表的3 篇论文的错误，卜3 确定了一类化合物 的正确结构为杂环烯酮缩胺，而且发现它能与a ，p 小饱和酸酯发生环化反应。 黄先生也连续发表3 篇论文，为杂环烯酮缩胺的研究作出重要贡献。4 曲 第一章介绍了杂环烯酮缩胺的结构特点，以卜就介绍杂环烯酮缩胺的合成 及其化学性质。 2 1 杂环烯酮缩胺的合成 总体上杂环烯酮缩胺的合成分为两种方法：一种方法足通过构建杂环烯酮 缩胺的基本骨架来合成杂环烯酮缩胺，另一种方法就是利用已经有的杂环烯酮 缩胺的基本骨架进行衍生化来合成杂环烯酮缩胺。这两种方法各有优缺点。黄 志镗先生比较系统地介绍了如何合成各种各样的杂环烯酮缩胺，例如：由二胺 和烯酮缩二硫醇制备，由二胺和偕二卤乙烯化合物、o ，o 二乙醇缩烯酮、o ， o 乙二醇缩烯酮、n ，o 二乙醇缩烯酮制备，由含1 烷基2 甲基脒式结构衍生物 的酰基化反应制备，由活泼甲基和亚甲基化合物与s 甲基硫脲反应制备，以及 其它方法。7 此外，因为杂环烯酮缩胺的官能团取代基对杂环烯酮缩胺的化学性质有重 要影响，所以也可以根据杂环烯酮缩胺的官能团取代基的不同，对杂环烯酮缩 胺的合成方法进行具体分类，例如苯甲酰基取代的杂环烯酮缩胺的合成方法、 乙氧甲酰基取代的杂环烯酮缩胺的合成方法、硝基取代的杂环烯酮缩胺的合成 方法等。同理，因为杂环烯酮缩胺的环的人小对杂环烯酮缩胺的化学性质有重 要影响，所以也可以根据杂环烯酮缩胺的环的大小彳i 同对杂环烯酮缩胺的合成 方法进行具体分类，例如含五元环的杂环烯酮缩胺的合成方法、含六元环的杂 环烯酮缩胺的合成方法、含七元环的杂环烯酮缩胺的合成方法等。 统招硕十学位论文 本文从实际需要出发，根据杂环烯酮缩胺的宵能团取代荩的不同，对杂环 烯酮缩胺的合成方法进行具体分类，顺便比较由不同方法合成含相同的官能团 取代基的杂环烯酮缩胺的优缺点，以便他人参考。 2 1 1 苯甲酰基取代的杂环烯酮缩胺的合成方法 最早合成苯甲酰基取代的杂环烯酮缩胺的是鲁道夫( 彬d r u d o 印等人。8 他们在1 9 7 9 年用二胺和烯酮缩二硫醇制备了苯甲酰荩取代的杂环烯酮缩胺。这 种制备方法有儿大优点：( 1 ) 可以很容易按一窝法合成反应原料烯酮缩二硫醇。 在适量碱的存在f ，活泼甲基或亚甲基化合物和二硫化碳反应，形成烯酮缩硫 醇盐；再用烷基化试剂( 通常是岗代烷) 与其反应，生成烯酮缩二硫醇。这样， 在依次经过强碱、二硫化碳、碘甲烷后，活泼甲基和亚甲基化合物就转化成烯 酮缩二硫醇，反应产率中等至良好。( 2 ) 烯酮缩二硫醇不仅很容易与脂肪二胺 反应，还很容易与邻芳香二胺反应，生成杂环烯酮缩胺。( 3 ) 通过监测溶液中 产生气泡( 放出了有臭味的甲硫醇) 米达到监控烯酮缩二硫醇与二胺进行的环缩 合反应，此法简单。( 4 ) 通常该类反应产率较好。 但足，这种制备方法也有缺点：( 1 ) 烯酮缩二硫醇有毒，有特殊的臭味， 污染环境和大气：( 2 ) 烯酮缩硫醇盐进行烷基化反应时需用剧毒的碘甲烷或硫 酸二甲酯，操作时要小心谨慎，并且碘甲烷价格昂贵：( 3 ) 脂肪二胺和芳香二 胺都足剧毒化学药品，并且液体的脂肪二胺有臭味，易挥发。另外，用苯甲酰 基取代的烯酮缩二硫醇与邻苯二胺反应，却得不到2 ( 芳酰基亚甲基) 苯并咪唑 啉啶4 ，而只能分离到3 h - 1 ，5 二氮杂苯并环庚烯衍乍物5 ( 见s c h e m e2 1 1 a ) 。 o 1 1 州- - n h 2 r _ c h 3 s h 卜羚笪- - 划n h 2 。- p h e n y i e n e d j a m i n e l 三3 ： - j o ra l i p h a t i cd i a m i n e s i c h 3 s h x = h 。 i h 2 0 n c ( r q n 杂王f ：烯酮缩胺与丙烯艏的反应 研究表明，反应过程中产生了烯胺式脒式中间体。与脂肪二胺反应时，一 个或两个吸电子取代基( 此时x = h 或e w g ) 就可以稳定烯胺式中间体2 ，冈此 可以得到杂环烯酮缩胺4 。然而，与邻苯二胺反应时，只有两个吸电子取代基( 此 时x = e w g ) 才能稳定烯胺式中间体2 ，否则烯胺式中间体2 会互变异构为与芳 环共轭从而更稳定的脒式中间体3 ，最终得到七元环杂环化合物5 。当与n 甲基 邻苯二胺反应时，因为甲基氨基的亲核性强于氨基，所以在甲基氨基的氮上优先 发生取代反应，生成烯胺式中问体2 ；而烯胺式巾间体2 的甲基胺基基团的氮原 子上没有可以迁移的氢原子，不能互变异构为脒式中问体3 ：冈此，在继续失去 甲硫醇后，就可以得到含苯并眯唑啉啶环的杂环烯酮缩胺4 了。 合成苯甲酰基取代的杂环烯酮缩胺的另一种方法是由二胺和偕一二卤乙烯 化合物制备。例如，由1 ，1 二氯苯甲酰基乙烯7 和邻苯二胺6 反应，可制得含苯 并咪唑啉啶环的杂环烯酮缩胺8 ( 见s c h e m e2 1 1 b ) 。1 2 通过该法町以制各单苯 甲酰基取代的杂环烯酮缩胺，而前面所述的方法则不能。所以这两种方法可以 互补使用。 q ：p h 一 p h p h 另外，由苯甲酰基乙腈可制得亚胺酯盐酸盐9 ，它可和二胺反应制得杂环烯 酮缩胺1 0 ( 见s c h e m e2 1 1 c ) 。1 3 不足之处在于合成亚胺酯盐酸盐9 比较困难、 费时，不容易判断反应是否已经进行完全，并日需要耗费大最的氯化氢气体，反 应后所产生的废酸液、废酸气污染环境和空气。 xh h c l e x c e s s d i a m i n e 3 2 - 7 0 e t x h n 9 n = 0 ，1 ：x = h ，c i ，b r ，c h 3 0 1 0 s c h e m e2 1 1 c 合成苯甲酰基取代的杂环烯酮缩胺的第i 种方法是由含卜烷基- 2 - 甲基脒 式结构衍生物的酰基化反应制备。该方法利用2 一甲基咪唑和2 一甲基苯并咪唑衍 生物的2 一甲基具有弱酸性，用其作为合成杂环烯酮缩胺的独特原料。例如，在 碱的作用下，1 ，2 - - - 甲基咪唑和2 一甲基一卜乙基苯并咪唑1 l 与苯甲酰氯发生酰 基化反应，悼”生成含烯醇式结构的苯甲酸酯化合物1 2 ，水解后可以得到烯胺式 或脒式的杂环烯酮缩胺1 3 ( 见s c h e m e2 1 1 d ) 。 统招硕卜学俺沦文 n 卜 n l p h c o c i e t 3 n p h p h h y d r o i y s i s l - 一 1 3 s c h e m e2 1 1 d 1 ，2 一二甲基咪唑1 4 和芳酰基氯反应，生成含二芳酰基化合物1 5 。1 5 水解后 可以得到单芳酰基取代的杂环烯酮缩胺1 6 ，反应产率中等( 见s c h e m e2 1 1 e ) 。 1 6 1 4 a r c o c i e t a n 1 5 a r h y d r o l y s i s a r 1 6 s c h e m e2 1 1 e 在n a i l 的作用下，1 ，2 一二甲基苯并咪唑1 6 和苯甲酸乙酯1 7 反应，生成杂 环烯酮缩胺的烯胺式和其脒式同分异构体1 8 和1 9 ( 见s c h e m e2 1 1 f ) 。 q 卜+ 0 0 0 2 0 2 h 5 旦 | 1 61 7 1 8 + n | 1 9 x s c h e m e2 1 1 f 在碱的作用下，用三苯基膦处理芳酰基甲基异硫脲2 1 ，可得到杂环烯酮缩 胺2 2 ( s c h e m e2 1 1 9 ) 。1 8 b r c h 2 c o a r n ( 厂址s c h 2 c n ( 卜s v i 哩。 l n h o a r p p h 3 b a s e s c h e m e2 1 1 9 厂n hc o a r 呱q 承l n h 、 n卜洲拍q 加 杂王1 ：烯酬缩胺与丙烯腈的反应 当然，新的合成方法仍在发展中，例如，利用杂环烯酮缩胺已有的胄能团 取代基进行转变为苯甲酰基也足途径之一。只要该方法操作简单，反应产率 高，那就是一条好方法。 2 1 2 烷氧甲酰基取代的杂环烯酮缩胺的合成方法 最早合成烷氧甲酰基取代的杂环烯酮缩胺的是甘伯( g o m p p e r ) 和托伯尔( t o p e d ( 见s c h e m e2 1 2 a ) 。”该方法用脂肪二胺或芳香二胺和烯酮缩二硫醇进行缩合 反应来制备杂环烯酮缩胺。2 0 。2 2 反应原料烯酮缩二硫醇2 4 b 由氰摹乙酸乙酯制 得。2 4 b 与乙二胺或邻苯二胺进行环缩合反应，得到含咪唑啉啶环的杂环烯酮缩 胺2 5 b 或2 6 b 。 二一r a 警：黠x = y = c 苫n 掰；吣 2 3 2 4 a - c 2 5 a - c ( r = h ) ： r = h ，o r 2 6 a - b ( r r = o p h e n y l e n e ) r r = o p h e n y i e n e 合成烷氧甲酰基取代的杂环烯酮缩胺的另种方法是由二胺和0 ，0 - - 乙醇 缩烯酮、0 ，0 - 乙二醇缩烯酮。例如，环状的o ，o 乙二醇缩烯酮2 7 与二胺反应， 通过消除乙二醇而生成杂环烯酮缩胺3 0 和3 1 ( 见s c h e m e2 1 2 b ) 。2 3 + ( 迸旦 弑 s c h e m e2 1 2 b 有趣的是2 氨基4 ，5 二氢呋喃羧酸酯3 2 与二胺反应的反应机理，是先经过 呋喃环开环，再形成内酯，从而牛成杂环烯酮缩胺3 4 ( 见s c h e m e2 1 2 c ) 。1 厂n h 2 。n h 3 e t o h + n ( q 一一 l n h 2 3 2 3 3 n 2 0 ，1 ：r 1 tr 2 ，r 3 2 h c h 3 3 4 + h h n n i r r 牲孙 炽 统招硕十学能沦文 s c h e m e2 1 z c 合成烷氧甲酰基取代的杂环烯酮缩胺的第三种方法就是活泼甲基和亚甲 基化合物与s 一甲荩硫脲反应制备。1 甲荩2 甲硫荩_ 4 ，5 二氢咪唑或1 甲基2 甲 硫基1 ，4 ，5 ，6 四氢嘧啶与活泼甲基和亚甲基化合物进行缩合反应，消除甲硫醇 后，得到杂环烯酮缩胺。2 牝5 应用此法，可相应的活泼底物3 6 以较好的反应 广：率制得化合物3 7 ( 见s c h e m e2 1 2 d ) 。2 6 + 一 挂 3 53 63 7 x = n 0 2 ，y = h ：x = c 0 2 e t ，y = c 0 2 e t ；x = c n y = c n ； x = c 0 2 m e ，y = c n ；x = c 0 2 e t ；y = c n ；x = c 0 2 c 4 h 9 ，y = c n s c h e m e2 1 2 d 2 1 3 硝基取代的杂环烯酮缩胺的合成方法 最早合成硝基取代的杂环烯酮缩胺的是甘伯( g o m p p e r ) 和沙勒夫 ( s c h a e f e r ) 。他们在1 9 6 7 年通过乙二胺3 8 和烯酮缩二硫醇3 9 进行缩合反应 来制备2 一( 硝基亚甲基) 咪畔啉啶4 0 ( 见s c h e m e2 1 3 a ) 。2 7 通过该法还可以合成 其它的硝基取代的杂环烯酮缩胺。2 8 碰 ：1 3 8 杖。z 、n h h 4 0 另一种合成硝荩取代的杂环烯酮缩胺的方法就是由二胺和偕二卤乙烯化合 物制备。由四碘乙烯的硝化反应可制得1 ，1 二碘2 ，2 - 1 i f j 基乙烯4 l 。4 l 可与脂 肪二胺和芳香二胺反应，生成相应的杂环烯酮缩胺。当4 l 与四氨甲基甲烷4 2 反应时，可得到一种螺环化合物4 3 ，反应产率9 2 ( 见s c h e m e2 1 3 b ) 。3 3 ：兴0 0 2 + 2 叫h 2 n 、x 。n h ：2 旦塞x x 烈耋 4 1 4 24 3 s c h e m e2 1 - 3 b 合成硝基取代的杂环烯酮缩胺的第三种方法就是由活泼甲基和亚甲基化合 物与s 一甲基硫脲反应制备( 见s c h e m e2 1 2 c ) 。2 6 杂纠：烯酮缩胺与丙烯月占的反应 总之，杂环烯酮缩胺的合成方法各种各样，新的合成方法和新的杂环烯酮 缩胺仍在探索和发展中。 关于杂环烯酮缩胺的化学性质研究，黄志镗先生等人做了很详细的综述7 ， 3 4 - 3 5 。但是，还是有必要复述一下其中一些与本论文有关的研究成果。 杂环烯酮缩胺的化学反应可分为：烷基化反应、酰基化反应、和其它亲电 试剂反应、和1 ，3 一偶极试剂反应、其它反应等。 2 2 烷基化反应 杂环烯酮缩胺的烷基化反应可以细分为：1 和卤代烃的的区域号一性烷基 化反应；2 和乙炔类化合物反应；