遗传信息的改变.ppt

第四章遗传信息的改变,第一节染色体畸变第二节基因突变第三节突变的抑制与DNA的修复第四节重组与转座,第一节染色体畸变,染色体也会发生变异,随着遗传学研究的对象越来越多，涉及面越来越广，偏离规律的异常现象日益增多。最初，将这些异常现象一律用突变来解释。随着细胞学研究逐步深入到遗传学领域，人们才认识到，除了基因突变以外，染色体的结构和数目也会产生变异，从而导致偏离遗传规律的异常结果。,一、染色体结构变异及其遗传学效应,缺失(deletion,deficiency)重复(duplication,repeat)*以上涉及染色体上基因数目的改变。倒位(inversion)易位(translocation)*以上涉及染色体上基因位置的改变。,（一）缺失（deficiency）与假显性,1.缺失的类型：端部缺失(Terminaldeletion)中部缺失(Interstitialdeletion),不等交换产生重复和缺失,2.缺失的遗传学效应缺失环(Thedeletionloop),假显性(pseudodominance)：一对等位基因中的显性基因缺失，使对应的同源染色体上的隐性基因得以表现的遗传现象。,果蝇缺刻翅遗传分析及其表型,X染色体缺失,玉米胚乳颜色的假显性,“猫叫综合征”-5号染色体短臂缺失,全世界的早衰症患者目前约有42人，患者机体新陈代谢的速度是常人的八倍。人体细胞每分裂一次，染色体末梢就会缩短一些。目前医学界还没有找到早衰症的患病原因。但专家们认为，这种疾病可能是染色体末梢太短引起的。,早衰症,（二）重复与果蝇棒眼突变,1.重复类型:(染色体多了自己的某一区段)同向串联重复(syntropytandemduplication)反向串联重复(reversetandemrepeat)移位重复（displacedduplication),非串联重复,各种重复的杂合体配对结构,C,B,B,C,B,C,2.重复的遗传效应例:果蝇棒眼遗传野生型果蝇的每个复眼大约由780个左右的红色小眼所组成。剂量效应：细胞内某基因出现的次数越多，表现型效应就越显著,果蝇第l染色体(X染色体)的16区A段不等交换重复与棒眼变异的关系,780358684525,位置效应：基因所在染色体上的位置不同，其表现型效应也不同。,6845,（三）倒位与交换抑制作用,1.倒位的类型：臂间倒位（pericentricinversion）：倒位的区段包含着丝粒。臂内倒位（Paracertricinversion）：倒位的区段不包含着丝粒。,Generationofinversion,倒位杂合体联会模式图,光镜下观察到的果蝇多线染色体倒位圈,电镜下观察到的倒位环,2.交换抑制因子(crossoverrepressor)倒位圈内非姊妹染色单体之间单交换，由交换后的染色体参与形成的配子不育(具有缺失和重复)，使交换的结果无法在子代中检测出来，好象倒位抑制了交换发生，故称为“交换抑制因子”。,臂间倒位联会,臂间倒位圈内单交换形成四种配子,D,C,臂内倒位联会,臂内倒位圈发生单交换,双着丝粒的随机断裂,臂内倒位形成的配子,缺失不育,非交换产物正常可育配子,丢失,3.倒位的遗传学效应交换抑制作用(前面已述)位置效应：倒位区段内、外各个基因之间的物理距离发生改变，其遗传距离一般也改变。降低倒位杂合体上连锁基因的重组率：产生的交换型配子数明显减少，故重组率降低。倒位可以形成新种，促进生物进化。,（四）易位与遗传学效应,1.易位的类型相互易位（reciprocaltranslocation）是指两条非同源染色体互相交换染色体片段的易位。较常见，也研究得较多。整臂易位（wholearmtranslocation)罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation）也称着丝粒融合，两条近端着丝粒的非同源染色体在着丝粒区发生横向断裂后重新融合而成。非相互易位：也称移位（shifttranslocation），是指一条染色体的片段转移到另一非同源染色体上的易位。或同一条染色体上的片段发生转移。,相互易位(reciprocaltranslocation),细胞中观察荧光染色的相互易位,整臂易位(wholearmtranslocation),罗伯逊易位(robertsoniantranslocation),移位(shifttranslocation),2.相互易位杂合体的联会和分离,十字形联会,相间分离,相邻分离,终变期变为四体链或四体环还可在中期形成8字形或环形,分离,全部可育配子,相间分离,全部不育配子,相邻分离1,全部不育配子,相邻分离2,3.易位的遗传效应,相互易位杂合体的半不育现象。相邻分离：产生重复、缺失染色体，配子不育；相间分离：染色体具有全部基因，配子可育。同倒位杂合体相似，易位杂合体邻近易位接合点的某些基因之间的重组率有所下降。易位可使两个正常的连锁群改组为两个新的连锁群，导致变种。易位造成染色体融合，导致染色体数目的变异。如：Robertsoniantranslocation,易位融合造成染色体数目减少（女4645）,易位在进化中的意义,易位是新物种起源的重要途径。,大熊猫的1号染色体可能是熊的2、3号染色体罗伯逊易位的产物；2号染色体可能是熊的1、9号易位；3号染色体可能是熊的6、16号易位。,例如：大熊猫(22)与熊(37)染色体的比较,乌鲁木齐市“核变”妈妈产下健康男婴,首例“世界首报核型”2008年3月20日，中国医学遗传学国家重点实验室中国工程院院士夏家辉和戴和平教授通过了该染色体异常为“世界首报核型”的鉴定报告。4号染色体与12号染色体平衡易位。第2例“世界首报核型”2008年4月，孕妇和4个月胎儿的第20号和21号染色体同时断裂，进行平衡易位后重接。该孕妇高龄且有个10岁的智障畸形女儿，发现是20号和21号染色体不平衡易位才导致智障畸形的。,2010年8月26日济南发现一例世界首报染色体异常核型该患者是一名已婚男性，因妻子习惯性流产，进行染色体检查，其染色体核型为46，XYt（6；8）（q15；q21.1），在医学上称这类患者为染色体平衡易位携带者，属于人类异常染色体核型。染色体易位是造成流产的重要原因之一，也是人类中最多的一类染色体结构畸变，在新生婴儿中的发生率为1/500-1/1000。在不孕不育人群中，染色体异常携带者比例高达5%-15%。染色体异常核型可能是从父母遗传过来的，也可能是在配子形成或早期卵裂的过程中接触了农药、化学毒物、放射性物质、生物病毒等，导致染色体发生畸变。,缺失、重复、倒位三者与易位的本质区别,易位与倒位相似，一般不改变染色体和基因的数量，只改变其原来的位置。又前三者都是发生在同源染色体之间，而易位发生在两对非同源染色体之间。,二、染色体数目变异,几个概念染色体组（genome）：gene+chromosomegenome是生物配子中所有Chr的总称。体细胞中的染色体一半来自母本一半来自父本，来自母本的一套染色体称为一个genome，来自父本的也是一个genome。,基本染色体组,例如:小麦属的染色体基数x7。对于2n=14，n=7的小麦种，其染色体组内含有7条染色体，7条染色体称为一个基本染色体组。缺少或增加其中任何一个都会造成遗传不平衡，对生物体的生存不利。这是基本染色体组的特征。,在小麦属内有许多不同的种，各个种的染色体数是不同的。如：一粒小麦，2n=14，n=7二粒小麦、圆锥小麦、提莫菲维小麦，2n=28，n=14普通小麦，密穗小麦，2n=42，n=21。这三种类型之间染色体数是以7为基数变化的，用x表示。2n=2x=14，2n=4x=28，2n=6x=42,染色体的倍性（Ploidy）,（一）整倍体(euploid)及其遗传特性,例如：2n=2x=14，n=x=14，二倍体(diploid)2n=4x=28，n=2x=14，四倍体(tetraploid)2n=6x=42，n=3x=21，六倍体(hexaploid)这些种的合子染色体数都是以7为基础成倍增加的，称为整倍体。指具有某物种特有的一套或几套整倍数染色体组的细胞或个体。,1.单倍体（haploid）,单倍体由配子发育而成的个体，其体细胞内染色体组数是该种生物正常个体体细胞染色体组数的一半。单倍体是不是一倍体由其所属物种决定，若该物种正常个体为二倍体，则其单倍体为一倍体;否则,不是一倍体。例如对一粒小麦2n=2x=14，是二倍体，单倍体就是一倍体。普通小麦2n=6x=21，是六倍体，单倍体实际上是一个三倍体，即n=3x=21。,2.多倍体（polyploid）,指具有3个或3个以上染色体组的细胞或个体。,按其来源分为：同源多倍体和异源多倍体当所有的基本染色体组都来自同一物种的多倍体称为同源多倍体(autopolyploid)；当所有的基本染色体组来自不同物种的多倍体称为异源多倍体(allopolyploid)。,同源多倍体一般是由二倍体的染色体直接加倍的AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA,例如生产上利用同源三倍体的不育性，生产无籽西瓜（22）、无籽葡萄等（38）2X4X2X3X,异源多倍体一般是由不同种、属间的杂交种染色体加倍形成的。AABBABAABBAABBEEABEAABBEE,例如：普通小麦Triticumaestivum2n6xAABBDD4221祖先种：栽培一粒小麦（T.monococcum）2n2xAA147斯卑尔脱山羊草（Aegilopsspeltoides）2n2xBB147方穗山羊草（Ae.squarrosa）2n2xDD147,又称异倍体，是二倍体染色体组中缺少或额外增加一条或几条染色体的细胞或个体。,（二）非整倍体(aneuploid),(1)单体(monosomic)(2)缺体(diaome)(3)三体(trisomic)(4)四体(tetrasomic)(5)双三体(ditrisomic),染色体数目改变与人类疾病(1)常染色体的非整倍性改变的疾病,21三体综合征先天愚型（唐氏综合征）精子、卵子的老化和畸形，是产生先天愚型和先天性畸形的重要诱因。,(2)性染色体的非整倍性改变的疾病,克兰费尔特综合征（Klinefelterssyndrome）又称为“先天性睾丸发育不全”。核型为47，XXY，由于亲代减数分裂时，产生性染色体不分离所致。,特纳氏综合征（Turnerssyndrome）又称为“先天性性腺发育不全”或“先天性卵巢发育不全”等。核型为45，XO，由于亲代减数分裂时，产生性染色体不分离所致。,第二节基因突变,基因突变是摩尔根于1910年首先肯定的，他在大量的红眼果绳中发现了一只白眼突变果绳。,大量研究表明在动、植物以及细菌、病毒中广泛存在基因突变的现象。,基因突变(genemutation)指染色体上某一基因位点内部，由于DNA碱基对的置换、增添或缺失而引起的基因化学性质的变化，称点突变(pointmutation)。由于基因突变而表现突变性状的细胞或个体，称为突变体（mutant）或突变型。与突变型相对的概念是野生型（wildtype）。,1.形态突变（morphologicalmutations）:突变导致形态结构，如形状、大小、色泽等的改变。又称为可见突变（visiblemutations）。如:普通绵羊的四肢较长，而突变体安康羊的四肢很短。普通水稻株高一般在1.50m以上，矮秆突变体2080cm。,一、基因突变的类型,猫眼色的变异,蜜蜂绿眼突变,英国长耳猎犬,7个月,人类的白化症,2.生化突变（biochemicalmutations）突变主要影响生物新陈代谢过程，导致特定的生化功能的改变或丧失。例如细菌的营养缺陷型、人类血卟啉病,事实上大多数基因的作用就是决定特定的生化过程，而生化过程才能决定形态结构。在这个意义上说，几乎所有的基因突变都是生化突变。,二、突变发生的时期和频率突变率（mutationrate）是指在单位时间内某种突变发生的概率。三、基因突变的一般特征简单易懂（教材P88-90自学）,从碱基变化不同分为:（一）碱基对替换转换：嘌呤替换嘌呤AGGA嘧啶替换嘧啶TCCT颠换：嘌呤替换嘧啶CGTGTACA嘧啶替换嘌呤GTGCACAT（二）碱基对增减（移码突变）碱基缺失：ATCGATATGAT碱基插入：ATCGATATCGGAT,四、突变发生的分子机制,基因的内部结构发生改变DNA碱基对发生增添、缺失或改变。,增添,缺失,转换,颠换,（三）基因突变的分子效应,（1）同义突变(synonymousmutation)（2）错义突变(missensemutation)（3）无义突变(nonsensemutation)（4）移码突变(shiftmutation),（1）同义突变(synonymousmutation),由于密码子具有简并性，个别碱基的替换也有可能不改变密码子的意义，这种突变称为同义突变，也称沉默突变（silentmutation）。UUAUUGCUUCUCCUACUG这6个密码子都编码亮氨酸（leu）,（2）错义突变(missensemutation),碱基替换的结果改变了密码子，改变了氨基酸如：ACGGCG；thr（苏）ala（丙）改变该基因编码的蛋白质的结构、化学性质和生物活性。,（3）无义突变(nonsensemutation),有义密码子变为无义密码子，造成蛋白质合成的提前终止。DNATACTAAmRNAUACUAA(终止密码子)无义突变对生物体的影响较大，很可能导致死亡。无义突变若发生在阅读框的开始，后果严重，若发生在阅读框的后部，影响会小一些。,（4）移码突变(shiftmutation),缺失或插入一个或两个碱基，会造成整个阅读框的改变。自插入或缺失位置向后的所有密码子都发生了变化。,原模板链3CTTCTTCTTCTTCTTCTT5mRNA的序列5GAAGAAGAAGAAGAAGAA3氨基酸顺序gluglugluglugluglu开始处插入一个C3CCTTCTTCTTCTTCTTCTT5mRNA的序列为5GGAAGAAGAAGAAGAAGAA3氨基酸顺序glyargargargargarg改变了蛋白质中所有氨基酸的组成,移码突变也可以造成无义密码子，导致蛋白质合成的提前终止。,如原模板TTCGATCGTCCATCAmRNAAAGCUAGCAGGUAGU插入一个碱基TTCGACTCGTCCATCA突变后的mRNAAAGCUGAGCAGGUAGU,非移码插入或缺失,如果插入或缺失了3个碱基，或者是3的倍数，阅读框不变。多肽链中增加或减少一个或几个氨基酸。最终产物常常是有活性的，或者有部分活性。,（一）自发突变（spontaneousmutations）,自发突变的基本特征经典认识是：自发突变随时都可能发生，但自发突变发生的频率是很低的。即不定向而且随机发生。挑战：自发突变在基因组中不是随机分布的，突变热点普遍存在于基因组中。遗传突变新假说“Indel诱变假说”,五、突变产生的原因,1.DNA复制错误,2.自发损伤(1)脱嘌呤(depurination)(2)脱氨基(deamination),(3)氧化作用损伤碱基(oxidativelydamagedbases),过氧化物原子团(O2-)，(H2O2)，(-OH)等需氧代谢的副产物都是有活性的氧化剂，可导致DNA的氧化损伤G氧化后产生8-氧-7,8二氢脱氧鸟嘌呤、8-氧鸟嘌呤(8-O-G)或“GO”，GO可和A错配，导致GT,3.其他可能的机制由自然界存在的放射性同位素、宇宙射线或环境中的其它天然诱变因素引起；温度的剧烈变化和极端的温度；有些基因结构特殊，易发生不被损伤修复系统识别的变化；自发突变也与重复序列有关（如转座成分致变）。,（二）诱发突变（inducedmutations）,化学诱变1.碱基类似物2.碱基的修饰剂高能辐射或紫外线引起DNA结构或碱基的变化3.碱基损伤,1.碱基类似物,(1)5-溴尿嘧啶（5-bromouracil,5-BU）和T很相似，仅在第5个碳元子上由Br取代了甲基5-BU，有酮式、烯醇式两种异构体，可分别与A及G配对结合。,(2)2-氨基嘌呤(2-aminopurine2-AP，2-AP)也是碱基的类似物，有正常状态和稀有状态两种异构体，可分别与T和C配对结合。当2-AP掺入到DNA复制中时，由于其异构体的变换而导致ATGC的替换。,2.碱基的修饰剂(1)亚硝酸（introusacid,NA）有氧化脱氨作用，C和A脱氨后分别产生U和次黄嘌呤H，产生了转换，使CG转换成AT，AT转换成GC。,(2)羟胺只特异地和胞嘧啶起反应，在第4个C原子上加-OH，产生4-OH-C，此产物可以和A配对，使CG转换成TA。,(3)烷化剂如甲基黄酸乙脂（EMS）、氮芥(NM)、甲基黄酸甲脂（MMS）、亚硝基胍（NG）等，它们的作用是使碱基烷基化。EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，结果产生的O-6-E-G和O-4-E-T分别和T、G配对，导致GC对转换成AT对；TA对转换成CG。,(4)嵌入剂原黄素（proflavin）吖啶橙（acridineorange）溴化3,8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶翁（etnidiumbramide）,3.碱基损伤,(1)紫外线(UVrays)紫外线诱变的最有效波长为260nm，正好是DNA的吸收峰。主要作用于嘧啶，使得同链上邻近的嘧啶核苷酸之间形成多价的联合。使T联合成二聚体。C脱氨成U；将H2O加到的嘧啶C4、C6位置上成为光产物，削弱C-G之间的氢键，使DNA链发生局部分离或变性。,(2)黄曲霉素B1(aflatoxinB1,AFB1),AFB1在鸟嘌呤N2位置上形成一个加成复合物，导致碱基和糖之间的糖苷键断裂，因此释放碱基产生无嘌呤位点。SOS系统可以补上腺嘌呤，使得GACT,第三节突变的抑制与DNA修复,一、突变的抑制1.密码子的兼并性由一种以上密码子编码同一个氨基酸的现象称为简并（degeneracy），对应于同一氨基酸的密码子称为同义密码子（synonymouscodon）。2.基因内突变的抑制（双移码突变）,3.基因间突变的抑制,错义抑制,二、DNA修复（DNARepair）,（一）DNA的复制修复,1.DNA聚合酶的修复通过DNA聚合酶的35外切酶活性来修复2.错配的修复系统如果DNA聚合酶没有发现错配，就需要错配修复系统来完成。,大肠杆菌中的错配修复系统,3.尿嘧啶糖基酶修复系统,在细胞中有多种类型的DNA糖苷酶（DNAglycosylase）并不水解磷脂链，但可以水解糖苷键。如果碱基发生修饰而发生结构改变可由DNA糖苷酶水解产生无嘌呤或无嘧啶位点，两者皆称为AP位点，这些AP位点就可以由AP核酸内切酶修复途径完成修复。,大肠杆菌AP位点的修复,1.光复活修复(photoreactivationrepair),光修复过程是通过光修复酶催化将TT二聚体切开而完成的，需300600nm波长照射激活,（二）DNA的损伤修复,2.暗修复(切除修复)（excisionrepair）,是细胞内最重要和有效的修复机制。,这是DNA的复制过程中所采用的一种有差错的修复方式。例如DNA复制后进行，并不切除胸腺二聚体。,3.重组修复系统（Recombinationrepair）,4.SOS修复(SOSrepairsystem),也属于复制后修复(post-replicationrepair)体系。SOS反应是DNA分子受到较大范围损伤或复制受阻时的一种诱导反应。损伤诱导一种特异性较低的新的DNA聚合酶，以及重组酶等的产生。由这些酶继续催化DNA的复制，但是很容易在损伤区段甚至其他区段产生碱基错配，使复制完成后保留许多错误碱基，从而提高突变频率。,第四节重组与转座,一、DNA重组的概念DNA重组是维持遗传多样性和生物进化的物质基础。,二、重组的类型,根据不同的机制，可将重组分成4类：同源性重组（homologousrecombination）位点特异性重组（site-specificrecombination）转座重组（transpositionrecombination）异常重组（illegitimaterecombination),（一）同源重组(homologousrecombination)大片段同源DNA序列之间的交换。其主要特点是需要蛋白的介入。,1.同源重组的分子模型Holliday双链侵入模型、单链侵入模型、双链断裂修复模型等多种。最常见的同源重组的分子机制为：Holliday双链侵入模型,a联会b酶切c/d交换重接e形成交联桥结构f分支迁移g形成Holliday结构h/i分子构型变化jHolliday中间体拆分,形,形,形,形,形,形,Holliday双链侵入模型,Holliday双链侵入模型，其过程如下：a联会同源的非姊妹染色单体间联会b酶切内切酶在DNA分子上各切开一条单链c/d交换重接e形成交联桥结构f分支迁移（Branchmigration）g形成Holliday结构h/i分子构型变化，分子绕交联桥旋转180度jHolliday中间体拆分,Holliday的异构化,Holliday结构一经生成即可不断地处于异构化异源双链DNA(heteroduplexDNA),产生重组体的拆分，重组结果取决于拆分时配对链上的切口位置,（二）位点特异性重组：（site-specificrecombination）重组发生在特殊位点上，此位点含有短的同源序列，供重组蛋白识别。特点：发生在特异位点；需蛋白的催化；噬菌体DNA的整合和切离是典型的位点专一性重组。,（三）转座重组（transpositionrecombination）,转座因子（transposableelements）又叫可移动因子，是指一段特定的DNA序列，它可以在染色体组内移动，从染色体的一个基因座位转到另一个基因座位。又叫转座子（trsnsposon)、跳跃基因（jumpinggenes)。,Emerson(1914)在研究玉米果皮色素遗传时，发现一种特殊的突变类型：花斑果皮，产生宽窄不同，红白相间的花斑花斑条纹不稳定，可以发生多次回复突变，但不知道原因。,转座因子的发现,McClintock在玉米上首先发现了可以移动的遗传因子(transposablegeneticelements)1951年，在冷泉港生物学专题讨论会上，麦克林托克递交了自己的学术论文，向科学界同行报告了她的新理论。提出遗传基因可以转移，能从染色体的一个位置跳到另一个位置，甚至从一条染色体跳到另一条染色体上。她把这种能自发转移的遗传基因称为“转座因子”。“转座因子”除了具有跳动的特性之外，还具有控制其他基因开闭的作用，因此“转座因子”又可叫做“控制因子”。它能引起基因突变或染色体重组。,1.原核生物的转座因子,根据分子结构与遗传特性可以分为两类：插入因子（insertionsequence，IS）复合转座子（compositiontransposons）,（1）插入因子（insertionsequence，IS）插入因子是最简单的、不含任何宿主基因、具有转座能力的遗传因子，是细菌染色体或质粒DNA的正常组成部分。长度一般小于6kb，最小的插入序列如IS1仅768bp。IS因子只含有与转座有关的基因与序列。共同特征是在其末端都具有一段反向的重复序列(invertedrepeats,IR)，该序列长度不一。如IS10左边IR序列是17bp、右边是22bp,转座子所具有的末端倒转重复能够在靶位点的两翼产生正向重复，图中靶位点重复5bp。转座子末端的倒转重复为9bp。,转座子靶位点两翼的正向重复是因交错切割所产生的突出末端与转座子相连而形成的。,（2）复合转座子（compositiontra