解热镇痛药与NSAIDs药物类型.ppt

解热镇痛药与NSAIDs,药物类型,吡唑酮类药物,安替比林氨替比林安乃近异丙安替比林,3-吡唑酮类解热镇痛药物,3,5-吡唑二酮类化合物NSAIDs,保泰松羟布宗-酮基保泰松,3,5-吡唑二酮类化合物,具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。副作用：胃刺激性、肝及血象变化、过敏反应,保泰松phenylbutazone,羟布宗,-酮基保泰松,3,5-吡唑二酮类药物的体内代谢,此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等。,邻氨基苯甲酸类药物,甲芬那酸mefenamicacid,甲芬那酸的体内代谢,50%-55%经肾排泄，其中6%为原形药物，25%为3-羟甲基物，20%为二羧酸物代谢物均无活性,解热镇痛药与NSAIDs,药物类型,芳基烷酸类NSAIDs,芳基乙酸类,芳基丙酸类,舒林酸吲哚美辛双氯芬酸钠,布洛芬萘普生,1、结构特点,吲哚美辛indomethacin,吲哚乙酸类衍生物从300多个吲哚类衍生物中筛选发现,化学名：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid,吲哚乙酸抗炎活性强度与酸性强度正相关2位-甲基立体位阻产生优势构象甲氧基苯环与N-芳酰基同侧5位-甲氧基取代N-芳酰基对位氯取代,吲哚美辛indomethacin,1、结构特点2、药理作用,药理作用：,强力镇痛消炎作用，抑制PGs的生物合成药效约为保泰松的25倍镇痛作用为aspirin的10倍解热作用强于aspirin和paracetamol,应用：,用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。,毒副作用较为严重：具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。,吲哚美辛indomethacin,1、结构特点2、药理作用3、理化性质,性状与溶解性：,稳定性水解性鉴别反应,室温、空气中稳定，对敏感水溶液pH28稳定,强酸或强碱条件水解水解产物氧化呈色,氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应紫色与亚硝酸钠和盐酸反应绿色黄色,口服吸收迅速，tmax=2-3h酸性物质，pKa=4.5，与血浆蛋白结合率97%约50%代谢为去甲基衍生物，失活，10%与葡醛酸结合排泄,吲哚美辛的体内代谢,1、结构特点2、药理作用3、理化性质4、体内代谢5、构效关系,吲哚美辛indomethacin,吲哚美辛衍生物,舒林酸Sulindac,齐多美辛zidometacin,用-CH=代替N=,将吲哚环改为茚环其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后产生活性。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。作用特点：起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。,indomethacin中氯原子以叠氮基取代的化合物，比indomethacin的抗炎作用强，且毒性较低,1、结构,双氯芬酸钠diclofenacsodium,本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，剂量小，个体差异小，不良反应少。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,芳基乙酸类衍生物,化学名：2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠2-(2,6-Dichlorophenyl)aminobenzeneaceticacidsodiumsalt,1、结构2、药理作用,双氯芬酸钠diclofenacsodium,本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，剂量小，个体差异小，不良反应少。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,本品的作用机制比较特别：可抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4，这种双重的抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。,1、结构2、药理作用3、理化性质,双氯芬酸钠diclofenacsodium,性状与溶解性：,稳定,1、结构2、药理作用3、理化性质4、体内代谢,双氯芬酸钠diclofenacsodium,芳基丙酸类药物的发展,1、结构,布洛芬ibuprofen,羧基-位手性碳原子（甲基取代）异构体对映体的生理活性、毒性、分布及代谢差异（S）-异构体（R）-异构体28倍特殊性：在体内，手性异构体的转化（R）-异构体转化为（S）-异构体,芳基丙酸类衍生物pKa=4.4,化学名：2-(4-异丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid,R-（-）-ibuprofen在体内酶催化下，形成辅酶A硫酯中间体，发生构型逆转，转化为S-（+）-ibuprofen，在消化道滞留时间越长，其S：R越大,风湿性关节炎、类风湿性关节炎等缓解疼痛,抑制PGs的生物合成抗炎镇痛作用，抗炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的1632倍，,布洛芬ibuprofen,1、结构特点2、药理作用,药理作用：,应用：,不良反应胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。,布洛芬ibuprofen,1、结构特点2、药理作用3、理化性质,性状与溶解性：,白色结晶性粉末，有异臭不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、三氯甲烷、丙酮易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中,稳定性,Ibuprofen的体内代谢,异丁基的-1和-2氧化，醇酸代谢产物均失活,S-（+）-和R-（-）-异构体的体内生物活性等价,Ibuprofen构效关系,Ar为一平面结构芳香环或芳杂环；羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；,在芳环的对位或间位可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环、环己基、烯丙氧基等。活性均有所加强。在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F、Cl等，可以加强抗炎活性。,Ibuprofen构效关系,在芳环的对位或间位可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环、环己基、烯丙氧基等。活性均有所加强。,如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬fenoprofen、酮洛芬ketoprofen、噻洛芬酸tiaprofenicacid、舒洛芬suprofen等,非诺洛芬fenoprofen酮洛芬ketoprofen,噻洛芬酸tiaprofenicacid舒洛芬suprofen,Ibuprofen构效关系,在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F、Cl等，可以加强抗炎活性。,如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen）等,间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，有利于与受体或酶的结合。,化学名：（）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸（aS）-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneaceticacid,萘普生naproxen,药用S（+）异构体（S）-异构体（R）-异构体35倍用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性脊髓炎等。,1,2-苯并噻嗪类,吡罗昔康piroxicam,20世纪70年代，Pfizer公司开发痛昔康1,2-苯并噻嗪昔康类Oxicams该类药物的副反应的发生率较高，对胃肠道刺激的反应较小。药物作用有一定的选择性，对COX-2抑制作用比COX-1强。,piroxicam的体内代谢,体内代谢因物种不同而存在差异人体内：吡啶环羟基化产物葡醛酸结合物少量苯环羟基化产物、水解及脱羧产物代谢物无活性,1,2-苯并噻嗪类,原生酶COX-1：促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动。保护胃黏膜诱导酶COX-2：在炎症细胞中高度表达，促进炎症性PGs的合成。红肿、水肿、痛觉、发热,环氧合酶COX,COX-2选择性抑制剂的分子基础教材p.255,COX-1COX-2,在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup697。经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。,选择性COX-2抑制剂,塞利昔布celecoxib,罗非昔布rofecoxib,塞利昔布celecoxib,典型的COX-2抑制剂，对COX-1无抑制作用根据其COX酶的特征，运用现代药物设计的方法所设计的新药1997年首次合成，1999年FDA批准主要用于OA和RA与传统NSAIDs相比，溃疡发生率与肾