（高分子化学与物理专业论文）温度敏感型水凝胶及其医学应用研究.pdf

山东大学硕士学位论文 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导一f ，独立进行研究 所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集 体已经发表或撰写过的科研成果。对夸文的研究作出重要贡献的个人和集体，均 已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 日期 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复e 件和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权l l j 东大学可以将本宁：位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位沦文。 ( 保密论文在解密后、江遵守此规定) 论文作者签名：导师签名： 期 山东大学硕士学位论文 摘要 聚n 一异丙基丙烯酰胺( p n i p a m ) 是一类重要的温敏性聚合物，其水溶液表现 出灵敏的温度响应性：在3 2 c 左右有一低临界溶液温度( 即相变温度，l o w e r c r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ，简l c s t ) 。当溶液温度高于l c s t 时，p n i p a m 在水中的构象由舒展的亲水线团转变为紧缩的疏水球粒状，而当温度降低到 l c s t 以下时，沉淀的p n i p a m 又能迅速溶解。p n i p a m 的这种性质己被广泛应用于 生物医学领域，如酶的固定，释放药物的温控开关功能。本论文设计合成了n 一 异丙基丙烯酰胺和n 一正丙基丙烯酰胺单体，制备了温敏高分子液体聚合物( n 一 异丙基丙烯酰胺- c o - n 一异丙基丙烯酰胺) ，通过调节两种单体的不同配比，改变 聚合单体的浓度，得到一系列的具有不同相转变温度的聚合物，并进行了体外模 拟试验，探词最优的聚合条件，满足医用血管栓塞材料的要求。制备了温敏型水 凝胶，讨论了温敏水凝胶的性质和影响水凝胶合成的因素。 用丙烯酰氯与异丙基胺和正丙基胺反应，制各了n 一异丙基丙烯酰胺( n i p ) 和n 一正丙基丙烯酰胺( n n p ) ，讨论了影响单体合成的因素，并对制备的单体进行 红外光谱及核磁表征。发现各种反应条件如反应温度、溶剂、搅拌速度和试剂的 滴加速度等对单体合成的影响很大。 用n 一异丙基丙烯酰胺与n 一正雨基丙烯酰胺反应，制备了温度敏感型的高分 子液体聚合物p n i p a c o p n n p a ，此反应是用过硫酸钾( k p s ) 四甲基已二胺 ( t m e d a ) 氧化还原体系引发在水中的自由基共聚合反应。探讨了各种反应条件， 如引发剂浓度、温度、单体的配比对共聚合的影响，并讨论了不同的氧化还原体 系引发对液体聚合物的影响。测定了不同单体组成的聚合物的l c s t ，发现随着 n n p 含量的增加，聚合物的l c s t 逐渐下降。测定了线性聚合物在3 6 。c 蒸馏水中 的沉淀速度，发现随着n n p 含量的逐渐增加，疏水作用加强，聚合物的相转变速 度提高。用示差扫描量热法( d s c ) 测定聚合物的l c s t ，发现相转变温度l c s t 与聚合物的组成呈规律性变化，随着n n p 含量的增加，l c s t 值逐渐降低。 用亚甲基双丙烯酰胺( b i s a ) 作为交联剂，过硫酸钾( k p s ) 四甲基已二胺 ( t m e d a ) 为氧化还原体系引发在水中共聚，得到温度敏感性的水凝胶。改变不 同单体配比，得到一系列共聚温敏水凝胶。研究了水凝胶的平衡溶胀率与温度的 山东大学硕士学位论文 关系，发现温度在低于其相应的l c s t 时，其平衡溶胀率较大，而且随着单体n i p 含量的增加，水凝胶的平衡溶胀率也随之增加。研究了交联剂( b i s a ) 对水凝胶 l c s t 的影响，发现交联剂并不影响水凝胶的l c s t ，测定了水凝胶在2 0 的再溶 胀动力学和3 7 时的退溶胀动力学，发现水凝胶的再溶胀速度要比退溶胀快得 多。另外对氮气氛在共聚合中的作用也进行了讨论。 关键词：水凝胶；n i p a ；n n p a ；溶胀比：温度敏感性；l c s t 山东大学硕士学位论文 a b s t r a c t p o l y ( n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ) ( p n l p a m ) i n a q u e o u s s o l u t i o ni sw e l lk n o w nt o e x h i b i tat h e r m o r e v e r s i b l ep h a s et r a n s i t i o na t3 2 c t h i st r a n s i t i o nt e m p e r a t u r ei s c a l l e dac r i t i c a ls o l u t i o n t e m p e r a t u r e ( l c s t ) b e l o w t h e l c s t , t h i sp o l y m e ri s w a t e r - s o l u b l ea n d h y d r o p h i l i c ，e x i s t i n g i na ne x t e n d e dc h a i nf o r m p n i p a m u n d e r g o e sar e v e r s i b l ep h a s et r a n s i t i o nt o a ni n s o l u b l ea n dh y d r o p h o b i ca g g r e g a t e a b o v et h el c s t t h i sc h a r a c t e ro fp n i p a mh a sb e e nw i d e l yu s e di nt h ef i e l do f b i o l o g i c a l a n dm e d i c a l s c i e n c e s ，s u c k a st h e s t a b i l i t y o f e n z y m e ， t e m p e r a t u r e c o n t r o ld r u gr e l e a s e i nt h i st h e s i s ，w ep r e p a r e d n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e a n d n n p r o p y l a c r y l a m i d e ( n n p a ) ，a n d t h e r e f o r es y n t h e s i z e das e r i e so f v a r yl c s i p o l y m e rb ya d j u s t i n gm o n o m e rr a t i oa n da l t e r i n g m o n o m e rc o n c e n t r a t i o n ，w ea l s o d i ds i m u l a t i o ne x a m i n a t i o nt os e e kt h em o s ts u i t a b l e p o l y m e r i z a t i o n c o n d i t i o n s t e m p e r a t u r es e n s i t i v eg e l sw e r ep r e p a r e d ，a n dt h eg e l s c h a r a c t e r sa n df a c t o r s o f i n f e c t e dg e l sp o l y m e r i z a t i o nw e r ed i s c u s s e d n - i s o p r o p y l a c r y l a m i d em o n o m e r w e r e p r e p a r e db ya l l y lc h l o r i d ea n dp r o p y l a m i n e n n - p r o p y l a c r y l a m i d em o n e m e r w e r i ep r e p a r e db ya l l y lc h l o r i d ea n di s o p r o p y l a m i n e f a c t o r so f i n f e c t i n g m o n e m e rp r e p a r a t i o nw e r ed i s c d s s e d t h em o n o m e r sw e r e c h a r a c t e r i z e db yi ra n d h - n m rs p e c t r a t h ee f f e c t so fv a r i o u sf a c t o r so nm o n o m e r p r e p a r a t i o n ，s u c h a st e m p e r a t u r e ，s o l v e n t ，s t i r i n gr a t i oa n df e e d i n gr a t i ow e r es t u d i e d n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e n n - p r o p y l a c r y l a n f i d ec o p o l y m e rg e l sw e r ep r e p a r e db y r a d i c a l p o l y m e r i z i t i o nu s i n gp o t a s s i u mp e r s u f a t e ( k p s ) a n d n ，n ，n ，n ，一t e t r a m e t h y l e t h y l e n ed i a m i n e ( t m e d a ) a si n i t i a t o r s t h ee f f e c t so f v a r i o u s f a c t o r s o n c o p o l y m e r i z a t i o n ，s u c h a s t e m p e r a t u r e ，m o n o m e r r a t i oa n dt h e c o n c e n t r a t i o no fi n i t i a t o r sa n dv a r i t yo fi n i t i a t o r sw e r es t u d i e d p o l y m e rl c s to f v a r i e sm o n e m e rc o n s t i t u t ew e r ed e t e c t e dt h er e s u l t so fe x p e r i m e n t sr e v e s l e dt h a tt h e n l o r em o n o m e rr a t i o ，m o r ed e c l i n eo fp o l y m e rl c s t t h et r a n s i t i o nt e m p e r a t u r e s o ft h en i p a n n p a c o p o l y m e rg e l sw e r ec h a n g e d i np r o p o r t i o nt ot h em o n o m e rr a t i o u s e di nc o p o l y m e r i z a t i o n 山东大学硕士学位论文 t h e h y d r o g e l s o f p o l y ( n i p a n n p a ) w e r ep r e p a r e db y f r e er a d i c a l c o p o l y m e r i z a t i o n o f n - i s o p r o p y l a c r y l a m i d e a n d n - n - p r o p y l a c r y l a m i d eu s i n g p o t a s s i u mp e r s u l f a t e ( k p s ) a n dn ，n ，n ，n - t e t r a m e t h y le t h y l e n ed i a m i n e ( t m e d a ) a s i n i t i a t o r si nt h ep r e s e n c eo ft h ec r o s s l i n k i n gr e a g e n tn ，n - m e t h y l e n - b i s a c r y l a r n i d e ( b i s a ) t h e s t r u c t u r e so f t h e h y d r o g e l s w e r ec o n f i r m e d b y i rs p e c t r u m t h es w e l l i n g r a t i ot h eh y d r o g e l si n c r e a s e dw i t h i n c r e a s i n g t h e t e m p e r a t u r e t h e e f f e c to ft h e c r o s s l i n k i n gr e a g e n t ( b i s a ) w e r e d i s c u s s e d t h er e s u l t ss h o wt h a tt h eb i s ar a t i od i d n t i n f l u e n c e t h e h y d r o g e l so fl c s t d e s w e l l i n ga n dr e s w e l l i n gk i n e t i c so ft h et h e h y d r o g e l sw e r e a l s od e t e c t e d k e yw o r d s ：h y d r o g e l ；n i p a ；n n p a ；t h es w e l l i n gr a t i o ；t h e r m o e n s i t i v i t y ；l c s t 9 山东大学硕士学位论文 第一章前言 智能水凝胶( i n t e l l i g e n th y d r o g e lo rs m a r th y d r o g e l ) 是一种能显著地 溶胀于水中但并不溶解于水的亲水聚合物，它集自检测( 传感) 、自判断、和自 响应于一体。智能型高分子凝胶可响应温度、p h 值、电场、光或化学物质的变 化而发生结构、能量等变化。此类凝胶的突出的特点是在响应的过程中有显著的 溶胀行为或响应性。对于高分子的这神行为最早f l o r y 和s t o c k m a y e r 就已经注 意到，7 0 年代末t a n a k a 首先发现了凝胶的体积相变现象o3 并推导出凝胶状态方 程，提出了凝胶体积相变理论，从此智能型水凝胶受到越来越多的研究人员的注 意并成为功能高分子研究领域的一大热点。由于智能型水凝胶的这种独特的特性 使其在许多方面有广阔的应用前景，可以用于大分子稀溶液( 如蛋白质、多糖) 的浓缩和分离、化学发动机的设计、化学反应的控制、记忆元件开关、传感器和 力化学转换器等。在生物医学领域水凝胶可以用于药物释放的载体、活性酶的包 埋、细胞外基质等方面。本章简要介绍智能型水凝胶及其应用。 1 1 响应性凝胶 1 1 1 温度敏感型凝胶 这种水凝胶大都是聚n 一异丙基丙烯酰胺( p n i p a ) 类的。1 ，其大分子链上 同时具有亲水性的酰胺基团和疏水性基团，温度的变化可影响这些基团的疏水作 用和大分子链间的氢键及大分子链和水分子间的相互作用力，从而破坏了凝胶体 系中的平衡，使凝胶结构改变，发生体积相变。这种相变是在很窄的温度范围内 发生的，发生相变的温度被称为最低临界转变温度( l o w e rc r i t i c a ls o l u t i o n t e m p e r a t u r el c s t ) 。1 。这种热敏特性的机理人们比较认同的是：凝胶体系中 存在着一定的疏水和亲水基团，它们和水在分子内和分子间会产生相互作用。在 低于l c s t 时，凝胶溶于水，凝胶与水之间主要是酰胺基团与水分子之间的氢键的 作用，此时由于氢键及范德华力的作用大分子链周围的水分子将形成一种由氢键 连接的、高度有序化的溶剂壳层。随温度上升凝胶与水相互作用参数改变，其分 子内及大分子间的疏水作用加强，形成疏水层，氢键被破坏，大分子链周围的溶 山东大学硕士学位论文 剂化壳层被破坏，在某一临界温度水分子从凝胶中排出，凝胶产生相变，从而表 现出熟敏性。温度的升高对疏水基团的影响表现在两个方面：一方面疏水基团问 的相互作用是吸热的“墒驱动”过程，即随温度升高，聚合物溶液体系的嫡增 加，疏水基团的缔合作用增强：另一方面疏水基团的热运动加剧，疏水缔合作用 被削弱，同时水分子的热运动加剧，从而改变了疏水基团周围水分子结构与状 态，使水一疏水基团的作用发生变化，疏水缔合作用进一步被削弱。总的结果是 p n i p a 大分子内及分子间疏水相互作用加强，形成疏水层，水分子从溶剂化层 排出表现为相变。此时高分子由疏松的线团结构变为紧密的胶粒状结构，发生了 c o i l - g l o b u l e 转变，从而产生温敏性。p n i p 的水凝胶温敏性相转变是由交联网 络的亲水性疏水性平衡受外界条件变化而引起的，是大分子链构象变化的表现 1 。定性上来看，水凝胶的溶胀过程是水分子向凝胶内部扩散与凝胶侧链上亲 水基团形成氢键的过程，当温度升高时，氢键振动能增加，破坏氢键的束缚，使 之断裂，水凝胶溶胀比则明显减少。这是一个吸热过程，因为大量的结合水从高 分子骨架上脱离出来，使水凝胶一水体系墒增加，这一过程可用图1 - 5 表示出来。 tf 0 h y d z o g e n b o u n dw a t e ri c e b e r gw a t e r ”p n r p a m c h a i n 图i - 5 热敏性永撮陵根转变过程机理示意圈 也有人对p n i p a 水溶液的温敏现象从聚合物溶解过程的热力学来解释：由于氢 键的形成，其溶解过程的烩变h 为负值，即为放热溶解，同时在溶解过程中， 由于水分子包裹在分子链的疏水部分形成较为规则的笼子结构，致使嫡变s 也 为负值。由于a g = a h t a s ，当温度较低时，墒和焓的共同作用可以使a g 0 ，从而发生相变。影响凝胶 体系的因素有四种：( 1 ) 凝胶体系的混合自由能，( 2 ) 高分子链的弹性压力，( 3 ) 低分子离子产生膨胀压力，( 4 ) 凝胶体系中的特殊的相互作用力。1 ，这些因素控 山东大学硕士学位论文 制着凝胶的行为，这些因素达到平衡时凝胶体系呈平衡状态。 人们发现很多聚合物具有这种温敏性，在水溶液中具有l c s t 行为的聚合物 和表面活性剂如： 聚环氧乙烷( p e o ) 含醚键功能团环氧乙烷环氧丙烷的共聚物和嵌段共聚物 聚乙烯甲醚 p e o - p p o ( 聚氧化丙烯一p e o 三嵌段表面活性剂 烷基一p e 0 嵌段表面活性剂 含醇功能团 ， 羟丙基丙烯酸酯 羟丙基甲基丙烯酸甲酯 羟乙基丙烯酸酯 羟丙基甲基纤维素 羟乙基纤维素 羟丙基纤维素 甲基纤维素 聚乙烯醇及其衍生物 含取代酰胺功能团聚取代丙烯酰胺类 聚丙烯吗啉及含吗啭的丙烯酸酯类 目前已见报道的温度敏感型水凝胶有：离子化的聚丙烯酰胺水凝胶、聚( n 、 n 一二已基) 丙烯酰胺水凝胶和聚( n 一异丙基) 丙烯酰胺水凝胶等。有关这些 温度敏感型水凝胶的l c s t 、溶胀比和收缩转变程度和转变温度及物质在他们内 部的渗透率可以通过共聚、改变交联程度、改变溶胀介质的离子强度和组成来调 节。 山东大学硕士学位论文 1 1 2 p h 敏感型凝胶 这类凝胶中含有定比例易水解或易质子化的酸、碱基团，如羧基或氨基。 这些基团在溶剂中的行为强烈受p h 值的影响。当外界的p h 变化时，将打破凝胶 和溶剂之间的解离平衡，造成凝胶中内外的离子浓度发生改变，凝胶与溶剂问的 相互作用变化，同时对凝胶中存在的氢键也会产生影响，这样使凝胶网络的交联 点减少，凝胶与溶剂的相互作用力加强，凝胶网络结构发生变化，从而引起凝胶 溶胀。 常用于p h 敏感水凝胶的基团 l 阴离子阳离子 一c o o 一 一n h 。+ 一o p 0 3 一- n r h 2 + 一n r 2 t t + 一n r 。+ 1 1 3 生化敏感型凝胶 这种凝胶能感应生化反应的发生并做出如体积相变等的响应。一般是凝胶中 含有能与溶剂发生生化反应的物质，生化反应发生后凝胶体系所处的环境变化， 凝胶随这种变化做出响应。j o s e p hk o s t 等口7 用羟乙基甲基丙烯酸和葡萄糖氧化 酶在冷冻状态下，辐射交联共聚合形成凝胶。此凝胶侵入葡萄糖溶液后，凝胶内 葡萄糖氧化酶将葡萄糖转化为葡萄糖酸，p h 值下降，从而导致叔胺基质子化而 使凝胶溶胀，且溶胀体积随葡萄糖溶液的浓度增大而增大。 坐奎盔堂堡主堂垡丝塞。 f i g 8e f f e c to fg l u c o s ec o n c e n t r a t i o no nt h ew a t e r c o n t e n to fg l o c o s em e m b r a n c e ss w e l l e di ns a l i n es o l u t i o n 一：m e m b r a n c e h ( 0 1 9g l u c o s eo x i d a x e ) ，：m e m b r a n c ee ( i gg l u c o s eo x i d a x e ) ， ：m e m b r a n c ei ( 2 o g g l u c o s eo x i d a x e ) ，丫：m e m b r a n c ef ( 2 a m i n e ) ， ：m e m b r a n c eg ( 4 a m i n e ) ，s w e l l i n gw a sd o n ei n0 1 5 m o l ln a c l s o l u t i o n sa j u s t e dt op h7 4 1 1 ，4 光敏感型凝胶 目前此种凝胶是由热敏性材料中引入对光敏感的基团制成的，光敏材料的响 应性机理有两类：一类是通过特殊感光分予，将光能转化为热量，使材料局部温 度升高，当凝胶内部温度达到热敏材料相转变温度时，则凝胶产生响应。s u z u k i 和t a n a k a 。1 就是按此机理合成了聚异丙基丙烯酞胺( p n i p a m ) 与叶绿酸 ( c h l o r o p h y l l i n ) 共聚的凝胶。凝胶中叶绿酸为吸光产热分子，p f p a m 则是一种 热敏材料。实验表明当温度控制在p m p a m 相转变温度附近( 3 1 5 ) 时，随着光 强的连续变化，可使凝胶在某光强处产生不连续的体积变化。 另一类光响应机理是：利用光敏分子遇光分解，产生的离子化作用来实现响 应性。这种凝胶见光后，凝胶内部产生大量离子，使凝胶内外离子浓度差改变， 造成凝胶渗透压突变，促使凝胶发生溶胀作出光响应。 1 1 5 电场敏感型凝胶 这种凝胶由聚电解质高分子构成，在直流电场作用下可发生形变，其响应性 山东大学硕士学位论文 与溶液中自由离子在直流电场作用下定向移动有关。原因是自由离子定向移动会 造成凝胶内外离子浓度不均，产生渗透压变化引起凝胶变形。再一个原因是自由 离子定向移动会造成凝胶内不同部位p h 值不同，从而影响凝胶中聚电解质电离 状态，使凝胶结构发生变化，造成凝胶形变。t o h r u s h i g a 等人“”采用反复冻融 法合成聚乙烯醇( p v a ) 与聚丙烯酸( p a a ) 共混凝胶，其中p a a 作为电敏材料，p v a 作增韧材料。将此凝胶加工成细条状固定于碳酸钠溶液中，并加以直流电场，电 场方向与细条垂直，结果发现凝胶条向负极弯曲，且凝胶条的弯曲度与电场强度、 凝胶中p a a 含量以及凝胶细条的厚度有关。t o h r us h i g a 对此凝胶在电场中的弯 曲响应性用f l o r y s 渗透压理论“”进行了定性解释： 认为在直流电场作用下凝胶中聚电解质p a a 发生解离，解离下来的正离子向 负极迁移并扩散到溶液中，而p a a 链上的负电荷基园则束缚在凝胶中不能迁移。 同时，溶液中的正离子受电场作用，从靠近正电极一侧向凝胶内迁移，而溶液中 的负离子则反方向从靠近负电极一侧向凝胶内迁移。由于凝胶自身负电荷基团对 负离子的排斥作用，使溶液中负离子向凝胶内的迁移受阻：而溶液中正离子则能 大量从凝胶靠近正极的一侧迁入凝胶中，造成此侧凝胶中质点( 离子及分子) 浓度 较大，渗透压增大，导致溶液水份大量从此侧进入凝胶，使凝胶此侧的溶胀程度 大于靠近负极的一侧，结果使凝胶向负极区弯曲。 最近具有自响应性的水凝胶颇引入注意，以前制备的水凝胶都是对温度、p h 值等外界刺激产生响应，而这类自相应的则能对内部刺激发生响应。y o s h i d a 等 m 3 合成的水凝胶的基本原理是利用了b e l o u s o v z h a b o t i n s k y ( b z ) 反应在密封溶 液中由于氧化一还原的转化而引起的振荡过程，在他们合成的水凝胶中催化b z 反应的金属络合物接枝在水凝胶链上，当将其放入到由b z 反应的反应物配成的 溶液中时，b z 反应发生，金属离子的化学键随着氧化一还原反应的进行不断变 化引起水凝胶的不断收缩和膨胀。 1 2 响应性水凝胶的合成 水凝胶高聚物的合成可采用我们熟知的聚合方法：本体聚合，溶液聚合，悬 浮聚合，以及乳液聚合“3 1 。一般来说，溶液聚合方便易行，常常采用有机溶剂中 自由基引发聚合和水介质中氧化还原引发聚合的方法”“。王昌华“i 等人采用y 一 射线辐射和成了阳离子型温敏水凝胶，不使用交联剂，通过紫外线、放射线、电 山东大学硕士学位论文 子射线、等离子体等射线引发交联，也可以得到凝胶。优点在于：操作简单，交 联度可通过辐射条件来控制，且不污染产品。 近来报道得较多的是将p n i p a m 水凝胶制成微球，常用的方法是采用十二烷 基磺酸钠、氯化三甲基十八烷基磺酸钠、聚丙烯酸钠盐等作为乳化剂，在强烈搅 拌下进行乳液聚合而成“。传统方法合成的水凝胶大都具有响应速度慢的缺点， 因此，合成快速响应的水凝胶一直是响应性水凝胶研究的一个重要课题。t a n a k a 的工作表明“”，水凝胶膨胀或收缩达到平衡所需的时间与水凝胶的线形尺寸的平 方成正比，即t 。cr 2 d ，其中t 为水凝胶膨胀和去膨胀的特征时间，r 为水凝胶 的线形尺寸，d 为水凝胶的协同扩散系数。对一般水凝胶而言，d 的取值范围为 i o 一1 0 c f f i 2 s 。因此，为了提高响应速度，研究者们竞相合成出微米尺寸的水凝 胶。郭振良“”1 以偶氮二异丁睛为引发剂，在琥珀酸双( 2 一乙基己酸) 磺酸钠、 甲苯、n i p a m 、水组成的微乳液中，通过微乳液聚合制备了未交联及交联的p n i p a m 超细微粒，粒径约0 1p m 。另外，采用沉淀聚合法也可以得到凝胶微球。 另外不少学者从结构上探讨水凝胶的响应速度问题，如通过引入气孔来提高 响应速度。y o s h i d a 等1 将梳型结构接枝到水凝胶的侧链上，这些端接枝链可以 自由运动，当升高温度时，由于接枝链的运动性，接枝聚合物链的疏水作用产生 多个疏水核，大大增强了交联链的聚集，从而去溶胀过程大为缩短。k o w n ”等合 成的聚合物体系由两个水溶性的聚合物依靠氢键连接在一起形成水凝胶。在电场 的作用下，氢键遭到破坏，该水凝胶络合体很快分解成两个水溶性的聚合物，使 响应速度大为提高。o s a d a 等阻妇合成的水凝胶在电场的作用下，其运动速度可 达到2 5 c m m i n 一。k a n e d o 等“将亲水性的聚环氧乙烷接枝到聚n 异丙基丙烯 酞胺上，由于亲水性接枝链的加入，破坏了水凝胶去膨胀过程中表面致密层的形 成，使水分子能够顺利地进出水凝胶。换言之，即形成了释放水分子的通道。这 种水凝胶的去膨胀过程在l o m i n 内就能完成。 利用水凝胶的体积膨胀和收缩特性合成形状记忆型水凝胶是智能型水凝胶 领域的新发展方向。l i 等。+ 2 。利用互穿网络技术合成了多种具有形状记忆效应 的水凝胶。这些水凝胶由两部分构成：控制单元和基体单元。控制单元对外界刺 激能产生响应，而基体单元则主要提供支持作用。通过在凝胶化过程中预先设置 各种图案，使合成的水凝胶在发生响应时能呈现出各种不同的形状。当外界刺激 山东大学硕士学位论文 去除时，又能恢复至原样，从而表现出记忆行为。同其它记忆材料相比，形状记 忆水凝胶能够对多种刺激发生响应，且响应幅度大。 1 3 响应性水凝胶的表征 对水凝胶的表征，目前研究工作主要从两方面来开展：即从一个新的角度来 研究，和运用新的技术来研究。 1 3 1 示差扫描量热法( d s c ) d s c 测定的是相转交发生时的热效应，所以能更直接、准确地反映相转变。 d s c 测定的l c s t 与云点法测定的结果基本一致，而且在升温速率簇3 0 小 时的范围内，测得的相转变温度基本不变。一般情况下，测量选用的加热速率为 1 5 j 、时。测量得到的吸热峰的性质在0 4 - 4 o m g m l 的浓度范围内是不变的。 但由于该相变发生时吸热量很小( 6 3 k j m o l 重复单元) ，仅一个氢键键能的数 值大小，因此，必须采用极为灵敏的d s c 仪器。 1 3 2 光散射法 光散射法可以得到溶液中大分子的尺寸、形态以及相互作用情况等信息。 因此光散射法能够提供比d s c 法更多的微观信息。光散射仪器最初的使用是为了 测定p n i p a i i i 的分子量，h e s k i n s 和g u i l l e t 报道。从2 5 加热到3 3 c 时，聚 合物的表观分子量增加了4 5 倍，这表明3 3y 有聚集现象发生。此后还有人用 静态光散射法研究极稀溶液中聚合物分子链的相转变情况。他们观察到3 4 c 时 聚合物发生相转变，直径从l o a 减小到6 0 0 a ，这证明相转变过程是一种分子内 的过程。当温度上升到3 9 。c 时，溶液变浑浊，这是由于己收缩的聚合物发生了 聚集，从而使得溶液变浑浊。因此，光散射法为解释水凝胶相转变的微观变化提 供了很多证据。 1 3 3 粘度法 + 对p n i p a m 粘度的研究也是首先由h e s k i n s 和g u i l l e t 报道的a 随着温度的 上升，p n i p a m 的溶液特性粘度降低，但物质的m v 却是增加的，他们由此推断水 凝胶分子链在l c s t 以下是呈舒展的线团状，而非棒状。p n i p a m 的水溶液浓度很 高时( 1 0 一25 w t ) 呈弹性，且加热到l c s t 以上时，不是出现聚合物的沉淀，而是 整个溶液体系变浑浊，呈凝胶状。若在聚合物中引入少量的n - 十六烷基丙烯酰 胺，则这种疏水修饰的聚合物在相对较低的浓度下就可出现以上所述的现象。此 山东大学硕士学位论文 外，十二烷基磺酸钠等表面活性剂的加入也可以大大增加溶液的粘度。因此，可 应用以上两种现象，在聚合物溶液的低浓度下，通过引入疏水基团或添加表面活 性剂来控制溶液粘度，具有较好的潜在的应用价值。 s h i g e os a s a k i 。7 1 等人从化学势的角度对p n i p a f l l 进行了研究，通过分析不 同无机和有机助剂对于p n i p a m 凝胶的体积相转变的影响，发现水的化学势与凝 胶的体积相转变密切相关，凝胶的溶胀行为可用水分子的化学势与它在相转变点 处化学势的差值很好地表征。a k l e l e 啪1 等人从水的角度对p n i p a m 进行了研究， ， 认为p n i p a m 中的水存在两种状态：一种是完全游离的水，其热力学行为与纯水一 样；另一种是与聚合物链亲水基团通过氢键连结的，称之为结合水。他们提出一种 扩展格子一流体一氢键c l f h b ) 模型，定量地预测了p n i p a m 凝胶在发生体积变化全 过程中结合水的变化。 1 - 4 智能型水凝胶中水的状态 近年来，高分子中水的特性引起各国学者的浓厚兴趣。研究者以不同测试手 段，如差试扫描量热法( d s c ) 呻1 ，核磁共振( n m r ) 汹1 ，拉曼光谱( r a m a n ) 。“，介电 松驰0 2 1 等较为系统地研究了高分子中水的存在状态。结果均表明：水在高分子中 有三种状态：( 1 ) 与高分子网络的极性亲水基团通过氢键作用结合的是结合水：( 2 ) 在亲水基团附近取向的“中间水”；( 3 ) 与自然水性质基本相同的“自由水”。 这一模型得到了一系列实验事实的支持。 对于p n i p a 类水凝胶，l e l e 。”等定量预测了p n i 队在发生体积变化过程中结 合水的变化，在3 0 6 k 时结合水约为0 4 9 g 。s h a n y a n gl i n “”采用新的红外光谱 技术( a t r f t i r ) 研究p n i 队溶液中分子相互作用，表明在l e s t 以下分子问作 用主要在水与p n i 队问：在l c s t 以上p n i 队分子闻氢键作用占总的分子间作用力 的7 0 ，甲基基团的疏水相互作用提高1 5 倍。s u e t o h m l 通过d s c 定研究了p n i p a 水凝胶的脱水作用，发现用不同方法处理的水凝胶有着不同的吸热峰和脱水作用 焓 其它亲水凝胶的研究。”删虽然提出的机理不同，研究方法各异，但是结合水、 中间水、自由水的概念己得到普遍认可。 示差扫描量热法( d s c ) 作为一种常用的方法在国内外文献上均有报道，但是单 独用d s c 法不能反映水凝胶中水的次级转变。由于温度敏感性水凝胶处于较低温 山东大学硕士学位论文 度时，溶胀状态为热力学稳定状态。总水含量中“结合水”含量较低，“自由水” 含量较高。温度升高时，水凝胶体积收缩，水凝胶中“结合水”增加。 1 5 智能型水凝胶的应用 智能型水凝胶由于其对环境感应的多样性和敏感性而具有良好的应用前景。 作为一种智能材料人们对它在不同领域的应用进行了研究，如研制新型的换能材 料、用作物质分离材料等，同样在生物医学领域也有着广泛的应用前景，人们已 经用智能型水凝胶作为药物控制释放载体并且也进行了搭载酶的试验。 1 5 1 药物的控制释放 药物释放技术( d d s ) 已成为世界药物研发与生产的前沿领域之一。在新药 开发放缓，人们不断开发老药新作用的前提下，药物研发已进入制剂时代，而药 物释放技术成为这一时代的主旋率。 温度敏感型水凝胶在温度高于或低于其l c s t 值时，水凝胶处于收缩或溶胀 的状态，在这个变化的过程中水中溶解的物质会随水分被水凝胶吸附或释放。这 种性质使它成为一种很有前途的药物控制释放材料。 温度敏感型水凝胶的释药机理是：当环境温度升高到其l c s t 值以上时，水 凝胶的表面会收缩形成一个薄的、致密的皮层，阻止水凝胶内部的物质向外释放， 此时水凝胶处于“关”的状态；当温度低于其l c s t 时，凝胶溶胀皮层消失，水 凝胶处于“开”的状态，内部的药物能扩散到凝胶外面的环境中。 p h 响应性凝胶同样可用于药物的控制释放。用对p h 值有响应性的凝胶材料 作为药物包埋基质，利用凝胶在不同ph 值下溶胀度、渗透性能的不同，达到靶向 给药，控制药物释放浓度的作用。此体系特别适用于胃肠给药方式，对酸不稳定 的药物还可以起到防酸保护作用。 水凝胶的这种性质使它成为一种很有前途的药物控制释放材料。利用它进 行药物控制释放有二种模式。早期是将水凝胶在低温下放入药物溶液中溶胀以吸 附药物，吸附了药物的水凝胶在高温发生收缩后向外排水，同时将药物排出，如 图卜6 所示”“。 山东大学硕士学位论文 尸十匡 轼化址氟 0 l 发 硝锈酶澉 盘，r 、：l c s t 加搀 j 寺甸 ，t 鹾i 图卜6 以聚合物为载体的药物释放 这种模式的缺点是当水凝胶处于溶胀状态时包容在内部的药物也会向外扩 散，不能控制它不释放，而升温后水凝胶迅速收缩，药物又释放太快，不能达到 所希望的缓释、长效、零级释放的要求。因而这种释药模式己基本被以下新的模 式取代。 当在聚合物链中引入疏水组分后，水凝胶具有另一神释药模式：当环境温度 升到其l c s t 值以上时，水凝胶的表面会收缩形成一个薄的、致密的皮层，阻止 水凝胶内部的水分和药物向外释放，即水凝胶处于“关”的状态：而当温度低于 l c s t 值时，皮层溶胀消失，水凝胶处于“开”的状态，内部的药物以自由扩散 的形式向外恒速释放，这就是所谓的药物释放的“开一关”控制模式，如图l 一7 所示“1 。 园圈 圜图 山东大学硕士学位论文 玻地拽态 ：矗u t 是 图l 一7 以聚合物为载体的药物释放体系在医疗方面的应用较广，主要有四种系统 ( 图卜6 ) 。其中系统a 是将药物包藏于聚合物膜内，通过扩散释放。系统b 是 将药物置于均匀的聚合物基体中，扩散或对聚合物基体的破坏均可释放药物。系 统c 是一种渗透系统，外层膜只允许水的通过，药物将由小孔处渗出。系统d 将药物( d ) 以共价键与聚合物键合，而聚合物在达到靶向( 依靠t 的作用) 后可以 因体内的作用与药物分离。当一类特殊的、能响应外部环境( p h 、磁场、温度、 光等) 的聚合物被应用到药物释放体系时，有可能增加释放的可控性。p n i p a m 的 应用就是一例。 ( 一) 线型p n i p a m 以胶束形式作为药物载体应用到药物释放体系中。 大多数药物都是疏水、油溶性的，它们与水溶性高分子以共价键相连后，往往 由于局部的高度疏水性使整个体系沉淀下来，从雨不能控制释放药物的位置和时 间。胶束可以将疏水药物包藏于内核，而外部由亲水的分子链来保护，避免了内 核的疏水聚集。此外，大多数高分子形成的胶束粒径都小于1 0 0 n m ，这样在体内 输送药物时可避免体内网状内皮系统( r e s ) 的截留n ”，增加了其在体内的稳定性。 这种胶束的结构，能够选择性地在肿瘤部位聚集，可以看作是对药物的一种被动 输送，在抗癌药的输送释放中有很大用处“”。o k a n 等人曾成功地用聚乙二醇和 l 一天冬氨酸( p e g - b - l a s p a r t a t e ) 形成的胶束将一种抗癌药( a d r ) 靶向输送到 固定位置“。 点 醚 博， 山东大学硕士学位论文 将p n i p m 疏水修饰后，形成的胶束可包藏药物。控制温度，可以控制p n i p a m 分子的构象，从而利用构象变化来增加药物释放的效率，这是一种主动的释放方 式，和以上的被动释放方式综合起来设计药物释放体系，可以大大提高释放效率。 o k a n o 等人刚将十八烷基作为疏水段得到了疏水化的p n i p a m 嵌段共聚物。他 的研究表明，这种嵌段共聚物形成胶束后具有与p n i p a m 几乎相同的温敏性，即 可逆的湿敏相转变，因此可作为种温敏性载体应用于药物释放体系。此外，他 们还合成了n i p a m 与甲基丙烯酸丁酯的嵌段共聚物“，也能得到类似的温敏性胶 束。为了增加这类载体的生物相容性、尽可能降低体内残留对人体的毒害，他们 又合成了d l 一丙交酯与n i p a m 的可生物降解性嵌段共聚物，并研究了其形成胶 束的行为”。c h o 1 等人也合成了y 一基谷氨酸与n i p a m 形成的可生物降解性共 聚物。 w i n n i k 等人o ”运用荧光技术对十八烷基作为疏水段的p n i p a m 嵌段共聚物的 研究证明，当温度上升到l c s t p n i p a m 主链收缩时，对内部疏水区的影响不大。 而o k a n o 等人制备了含不同疏水端基的p n i p a m ，研究结果证明对于不同的疏 水端基于水溶液中形成疏水内核，它们的l c s t 基本相同，即都与p n i p a m 的l c s t 几乎相等。但在温度达到聚合物的l c s t 时，胶束对所包覆的内容物的释放量却 随疏水基团的不同而相差甚远。因此，对于p n i p a i n 为基体形成的胶束作为药物 载体时，疏水端基的选择就成了另一重要的研究课题。 f e i j e n 等人。5 删采用铈离子的氧化一还原聚合体系，引发端羟基p e o ( p e o - o h 或h 0 p e o - o h ) 与n i p a m 聚合，得到了a b 或a b a 型嵌段共聚物，它的各 段在室温下都是亲水的，但当温度上升到l c s t 以上，p n i p a m 段却收缩变得疏水。 研究表明，高温下，无论是a b 或a b a 型共聚物都能形成胶束：当温度降低，高 温下作为疏水内核的p n i p a m 链段则变成亲水物质，链段舒展，胶束被破坏，这 种胶束形成一破坏的过程是一种可逆的过程。若药物在高温下被p n i p a m 段包于内 核中，降低温度显然可很有效地促进药物的释放，所以，这种降温促进释放的体 系在药物释放的领域有很大的潜