（有机化学专业论文）2苯基哌嗪类化合物的合成与手性拆分.pdf

中文摘要 中文摘要 哌嗪类化合物有着广泛的应用，它们既可以作为主体结构或取代基使药物分 子获得理想的药理活性或药物动力学活性，也可以作为双向连接试剂把两个药物 拼合起来。本论文主要对2 一苯基哌嗪类化合物的合成工艺进行研究，通过对大量 文献的归纳和总结以及对不同的合成方法的优化比较，最终确定了以苯乙酸为初 始原料经与s o c l 2 酰氯化、单质溴的a 溴代、最终与甲醇发生酯化反应的路线为 最佳合成工艺。并通过大量的试验研究摸索最佳工艺条件，考察了溶剂选择、物 料配比、反应温度及反应时间等因素的影响，并最终尝试完成对所得产物的手性 拆分。通过核磁、质谱、红外、液相色谱、熔点等分析和检测手段对2 苯基哌嗪 及其中间体的结构进行了表征。 关键词：米氮平；苯基哌嗪；手性拆分 黑龙江大学硕十学位论文 a b s t r a c t p i p e r a z i n eh a saw i d er a n g eo fa p p l i c a t i o n s ，t h e yc a nb eu s e dn o to n l ya st h em a i n s 缸u c n l r eo rs u b s t i t u t i o no fd r u gm o l e c u l e st og e tag o o dp h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t yo r p h a r m a c o k i n e t i ca c t i v i t y , b u ta l s oa st w o w a yc o n n e c t i o nr e a g e n t st op u tt o g e t h e rt h e t w od r u g st o g e t h e r ；t h i st h e s i sf o c u s e so nt h es y n t h e s i so f 2 一p h e n y l p i p e r a z i n e t h r o u g h t h es u m m a r yo fa ne x t e n s i v el i t e r a t u r ea sw e l la st h ec o m p a r i s o no fd i f f e r e n ts y n t h e t i c m e t h o d s ，t h ef m a ls y n t h e s i sp r o c e s si sd e t e r m i n e d b e n z o a c e t i ca c i di sa d o p t e da st h e l a wm a t e r i a lt h r o u g h a c y l c h l o r i d e ，b r o m i n a t i o n , e s t e r i f i c a f i o nt og i v et h ef m a lp r o d u c t s a n d g r e a td e a l so fe x p e r i m e n t sw e r ec o n d u c t e dt oe x p l o r et h eo p t i m u mc o n d i t i o n ss u c h a sd i f f e r e n ts o l v e n t s ，r e a c t i o nt i m e ，r a t i oo fr a wm a t e r i a l sa n do t h e rf a c t o r s t h e s t r u c t r r ea n dp u r i t yo fb o t hf i n a lp r o d u c ta n di n t e r m e d i a t e sa r ec o n f i r m e dt h r o u g hi i l h 偶，g c - m s ，h p l ca n dm e l t i n gp o i n tt e s t i n g k e y w o r d ：m i r t a z a p i n e ；p h e n y l p i p e r a z i n e ；c h i r a ls p l i t 独创性声明 ii i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨蕉堑太堂或其他教育机构的 学位或证书而使用过的材料。 学位论文作者签名：0 右渺衫 签字日期： 劫厂。年否月侈日 学位论文版权使用授权书 本人完全了解墨蕉选太堂有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权墨蕉江太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或其他复制手段保存、汇编本学位论文。 学位论文作者签名：毛夕争熘乞 导师签名： 签字日期：劢口年月be l 签字日期： 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： 婶 夸事 秣一 第1 章绪论 _ mmm_mm m 1 1 引言 第1 章绪论 1 1 1 抑郁症的症状及其发病原因 抑郁症( d e p r e s s i o n ) 是以情感障碍为突出表现的一类心境障碍，又称忧郁症， 它同时又是以抑郁心境自我体验为中心的组临床症状群或状态。随着生活节奏 的增快，人们的精神压力越来越大，抑郁症已经变为常见病，高发病，其发病率 也在快速攀升。抑郁症又与一般的“不开心”有着本质区别，它有明显的特征， 综合起来主要有三大症状： 情绪低落，高兴不起来、总是忧愁伤感、甚至悲观绝望。 思维迟缓，自觉脑子不好使，记不住事，思考问题困难。患者觉得脑 子空空的、变笨了。 运动抑制，不爱活动、浑身发懒、走路缓慢、言语少等。严重的可能 不吃不动，生活不能自理。 大部分抑郁病人都有躯体及其他生物症状，例如心悸、胸闷、胃肠不适、 便秘、食欲下降和体重减轻。睡眠障碍突出，多为入睡困难。抑郁发作时也 能出现幻觉，人格解体，现实解体，强迫和恐怖症状。因思维联想显著迟缓 及记忆力下降，易影响老年患者的认知功能，出现抑郁性假性老年痴呆症。 同时抑郁症不仅以情绪低下为主要症状，而且由于大脑中生物胺的相对或绝对不 足，导致心理功能全面性的抑制，在行为、思维、心理动力、自我意识和人格上 表现出精神活动全面性功能低下的状态【l j 。祖国医学称之为“郁证”，郁证是对情志 不舒、气机郁滞所致疾病的总称。狭义的郁证主要指由情志不舒、气机不畅而引 起的情绪抑郁、思绪不宁、悲伤善哭、胸胁胀痛、咽中如有异物梗阻等多种症状。 西医的神经官能症、狂躁忧郁证、癔病、更年期综合征等疾病都属于中医郁证的 范畴【2 】。在1 0 0 多年前，德国著名精神病学家克雷佩林( k r a e p e l m ) 就已经比较完 整的提出了独立分类和情感障碍概念。当时他称之为“躁狂忧郁性精神病”。近年来 黑龙江大学硕士学位论文 随着社会的快速发展，竞争的日益激烈，抑郁症发病率呈上升趋势，它不再像克 氏年代那样被认为是少见的疾病，己经成为当前常见的心理疾病，患病率占世界 人口的5 左右，自杀率高达12 - 1 4 ，所以称为“第一号心理杀手”。而世界卫生 组织( w h o ) 在2 0 0 5 年做出的统计显示，各种抑郁症的患病率约占全球人口的1 1 。 然而，抑郁症对人们身心健康，家庭和社会的严重危害，至今仍未引起人们的广 泛关注，漏诊和误诊率颇高，对此应引起高度重视【3 嘲。 抑郁症的主要病因包括社会心理因素和生物学因素。一般认为抑郁症与脑内 神经递质( n e u r o t r a n s m i t t e r ) 的异常或紊乱有关，到目前为止，脑内神经递质共有4 0 多种，最主要的有5 一羟色胺( s e r o t o n i n ，5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e ，5 一h d 、n e 乙酰胆碱和儿 茶酚胺类包括多巴胺( d a ) 、去甲肾上腺( n o r a d r e n a l i n e - n a ，n o r e p i n e p h r i n e - n e ) 和肾上腺素( 图1 1 ) 。这些神经递质被扰乱的程度由其它因素诸如光或遗传易感性 决定【删。 h h s e r o t o n i n o h 图1 1 主要的神经递质结构 f i g u r el 1s t r u c t u r eo f m a i nn e u r o t r a n s m i t t e r 单胺理论： 研究人员发现，大多数已知的抗抑郁药会增加一种或多种单胺类神经递 质在脑内的水平。单胺类神经递质包括：5 羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。 抗抑郁药会提高这些物质在大脑神经元之间( 突触) 的水平。也有一些药物 直接影响神经元之间的感受器，从而起到相同的作用【9 1 。 研究人员认为，在单胺类神经递质中，5 一羟色胺被用来调节其他神经递 质系统，5 羟色胺活性降低会导致这些系统处于失调状态，因此当5 - 羟色胺水 平降低时，会造成去甲肾上腺素水平降低，而去甲肾上腺素水平降低会使人 产生抑郁的感觉( “允许性假说 ) 【10 1 。已经观察到一些已知的抗抑郁药会 第1 章绪论 直接提高去甲肾上腺素水平，其他一些抗抑郁药物会提高多巴胺的水平。根 据以上观察结果，研究人员提出了单胺假说( m o n o a m i n eh y p o t h e s i s ) ，按当 时刚提出的说法就是：“一种神经递质的减少对应着一些抑郁症的症状，即 去甲肾上腺素可能与人的警觉和能量有关，同时也与焦虑、注意力和对生活 的兴趣有关；缺乏5 羟色胺则对应焦虑、强迫观念和行为；多巴胺对应注意 力、积极性、愉悦和奖赏机制，同时也与患者对生活的兴趣有关。一这种假 说的支持者提出：患者应当针对最突出的症状选择有特殊机理的抗抑郁药， 即焦虑与暴躁的病人应该选择选择性5 羟色胺再摄取抑制剂( s s s ) 或者去 甲肾上腺素再摄取抑制剂( n r i s ) ，感到能量丧失和生活无趣的病人应选择 能提高多巴胺和去甲肾上腺素水平的药物1 1 1 彤】。 通过药物，其中百分之六十的患者可以取得不同程度的疗效。高发且难以根 治的抑郁症药物的市场具有广阔的前景，这也是近年来国内外热衷于抗抑郁药物 开发的主要原因之一。现代医学一般认为抑郁症的发病与遗传因素、神经介质、 躯体、心理和环境等因素有关。其引发的主要原因是中枢去甲肾上腺和5 羟色胺、 多巴胺这些特定的神经递质的水平过低及其受体功能低下。它有发病年龄广泛和 发病率高的特点，给人们的工作和生活造成了严重的影响【1 6 】。目前抑郁症已成为 全球关注的重要精神心理疾病。目前对抑郁症的发生、发展和治疗的研究均取得 了较大的进展。如孙士友和陈光等认为：神经内分泌功能紊乱与机体免疫功能降 低可能介入抑郁症的发病或疾病过程 1 7 , 1 s 。杨权等研究观察了抑郁症患者的丘脑 下部垂体肾上腺轴、丘脑下部垂体甲状腺轴和垂体生长激素的分泌活动，研究 发现，抑郁症患者存在一定程度的内分泌改变i 】9 】。w i l l n e r 则根据抑郁症精神生物 学资料认为，性别和基因是影响抑郁症发生率的重要因素。喻东山、邓祖怡认为， 抑郁症患者血液中5 羟色胺降低是其发病的生化基础【2 0 】。从可能的致病原因考虑， 认为抑郁症可分为原发性抑郁症与继发性抑郁症，前者病因可能与遗传因素有关： 后者发病跟社会心理因素或者躯体疾病有关。并指出尽管上述抑郁症可能的病因 不同，但经半个世纪来的研究认为其发病机制有着共同的特点：多数研究认为抑 郁症的发生与脑内单胺递质功能不足有关，其中尤以去甲肾上腺素功能不足和5 黑龙江大学硕士学位论文 羟色胺关系密切1 2 。目前主张选用5 一羟色胺再摄取抑制剂，这类药物的半衰期长， 安全性高，不良反应轻，可作为主要的治疗药物。抑郁症病因学研究近年来，国 内外在抑郁症的病因学方面的研，也取得了不少令人瞩目的进展。概括起来主要 要以下几种： ( 一) 神经生化，自上个世纪7 0 年代后期，提出抑郁症是由于神经递质缺乏 的理论，治疗抑郁症就是通过治疗这种不平衡状态而实现。也有学者提出抑郁症 的血清素去甲肾上腺素糖皮质激素链理论。目前认为，单胺类递质系统，主要包 括去甲肾上腺素烈e ) 系统、5 - 羟色胺( 5 - r r r ) 系统和多巴胺( d a ) 系统，在抑郁症的发 病机制中起到了很重要的作用。而近期还有研究发现，双相情感障碍患者存在鸟 甘酸结合蛋白( g 蛋白) 活性异常增强，而g 蛋白有g o 、g p 、g i 和g s 等多个亚型， 抑郁发作有g s 蛋白功能的亢进。心境稳定剂对g p 蛋白和g s 蛋白两种亚型均有抑制 作用，因此对情感活动具有双相调节作用1 2 2 1 。 ( 二) 细胞分子学说，在信号传导基础上，抗抑郁剂长期用药后引起g 蛋白偶 联受体的腺苷酸环化酶信号通路活性增强。据此提出：a c 2 p k a 与p l c 2 p k c 信号 传导平衡失调是抑郁症发病的机制。在基因转录基础上c a m p 作为信使，它能激活 相应的功能蛋白，通过此种处理也可以达到治愈抑郁症的目的嘲。 ( 三) 神经免疫学说，免疫学技术的改新促进了对精神疾病的研究。但它对 抑郁症的研究结果不一，一部分抑郁症患者存在免疫功能的抑制，另有一部分患 者存在着免疫功能的激活。 ( 四) 神经内分泌学，地塞米松抑制试验能反映h p a 轴功能。最近研究证明 抑郁症患者g h 系统对可乐定刺激反应是异常的，通过测定突触后a 受体敏感性发 现：抑郁症患者生长激素反应正常对照组的便低。这种异常在治疗后仍继续存在。 另有人发现抑郁症患者脑脊液的生长抑素含量比正常人低，推测抑郁症患者s s 能 低下可能跟n e 能5 - h t 低下及n e 能有关。抑郁症下丘脑- 垂体- 肾上腺( i - i r a ) 轴负反 馈失调，常伴有高皮质酮血症1 2 4 1 。 ( 五) 遗传因素，自上个世纪8 0 年代来，研究手段和遗传学理论的进步，给 精神疾病遗传学研究带来了新的方法和思路。近年来，一些有价值的研究在一定 成了髓鞘的少突胶质细胞功能障碍1 2 5 1 。 ( 六) 神经可塑性和慢性应激理论，由于科学技术的进步，模拟动物实验越 诱发抑郁症【2 6 】。 亿美元，年平均增长率为9 8 ，n 2 0 0 5 年销售额将超过1 9 0 亿美元，占精神治疗类 药物总市场的4 5 以上。纵观全球抗抑郁药开发情况，可见其呈现两大趋势：一 前国内抗抑郁症药基本以进口药为主是个不可回避的事实，但整个市场前景仍然 个瓜分巨额市场利润的强有效途径 2 7 。3 1 1 。 早在2 0 世5 0 年代，就有单胺氧化酶抑制剂( m a o i s ) 应用于抑郁症的治 d 翠a 豫吨 吨嗯嗯 a m i t r i p t y l i n en o r t r i p t y l i n e 图1 - 2 三环类抗抑郁剂 f i g u r e1 - 2t c a sa n t i d e p r e s s a n t s 目前的抗抑郁类药物主要有单胺氧化酶抑制剂、 d o x e p i n 选择性5 羟基色胺再摄 黑龙江大学硕士学位论文 取抑制剂( s s r i ) 、可逆性单胺氧化酶a 抑制剂、5 - h t 和n a 再摄取抑制荆 ( s n r i ) 和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。但是，上述药物的有效率都不 到8 0 ，并且起效一般在1 5 天以上，同时还伴随一些难以耐受的副反应，如 性功能障碍，严重的胃肠道反应，这使很多的病人失去了治疗的信一t 二, t 3 2 , 3 3 】1 1 1 2 抗抑郁新药米氮平 米氮平又名米塔扎平，具有四环结构，属于哌嗪氮卓类衍生物，是一种新型 抗抑郁剂。如图1 3 图1 3 米氮平分子式 f i g u r e1 - 3t h es u r t c t u r eo f m i r t a z p a i n e 临床研究证明米氮平疗效要优于安慰剂，并且没有经典三环类( t c a s ) 或第二 代抗抑郁剂如单胺氧化酶抑制剂( m a o i s ) 和选择性血清素再摄取抑制剂( s s r i s ) 常 见的不良反应；与其它抗抑郁药作用机理不同，本品为甲肾上腺素( n a ) 和特异 性血清素( 5 h t ) 抗抑郁剂，由于其阻滞异位受体和n a 自身受体，而增加5 - h t 能和n a 能神经的传递3 4 。3 6 - 1 。米氮平虽然在临床尚未广泛应用，但药理学资料表 明：它的出现标志着一组n a 能和5 - h t 能抗抑郁剂系列开发的开始叨。米氮平是 全球第一个特异性五羟色胺能和去甲肾上腺素能抗抑郁药，它是由瑞典欧加农 ( o r g a n o n ) 公司研制并于1 9 9 4 年上市，1 9 9 6 年获得美国f d a 认可，已在七十多 个国家临床使用，证明其在疗效、起效、副作用等方面与经典三环类或者第二代 抗抑郁剂相比具有明显的优势【3 8 删。 如图1 - 4 所示，米氮平是一类强有效的选择性突触前以肾上腺素受体拮抗剂， 能阻断末梢突触前膜砣自调受体和5 羟色胺能神经末稍突触后膜以异调受体及 其中枢去甲肾上腺素能神经元。拮抗自调受体，能够促进中枢去甲肾上腺素能的 释放；拮抗异调受体，则增加5 羟色胺的释放【4 l a 2 。 第1 章绪论 ih 突鼬居黜神经先哭触后孓酌m 啜元 去甲瞽上藤衰 孓羟色胺 o c b 米氖早 图1 4 米氮平的药理学机制 f i g u r e1 , - 4t h ep h a r m a c o l o g i c a lm e c h a n i s mo f m i r t a z a p i n e 米氮平有两个镜像异构体：左旋体米氮平只能选择性地阻断异调受体，而消 旋混合体不仅能阻断异调受体，还能阻断自调受体。并且米氮平能阻断5 - h t 2 ， 5 - h t 3 受体，防止了像5 羟色胺再摄取抑制剂及去甲肾上腺素再摄取抑制剂那样 的毒副作用【4 3 】( 兴奋5 - h t 2 受体可能出现激动、不能静坐、焦虑、惊恐、失眠和性 功能障碍；兴奋5 - h t 3 受体可能出现头痛、恶心、胃肠道不适和腹泻) ，并且选择 性激动5 - h t i 受体，与抗抑郁及抗焦虑作用有关。动物试验发现：米氮平对h i 受体有一定亲和力，具有镇静作用，但这种镇静作用被n a 能神经传递的激活作 用抵消一部分f 4 4 】。 1 2 米氮平中间体2 苯基哌嗪 1 2 12 苯基哌嗪的应用 米氮平的几个重要中间体原料2 苯基哌嗪和o t ，p 取代的吡啶类衍生物，是 农药、医药、染料等行业有机化工原料的重要中间体，有着很广泛的应用领 域。以哌嗪衍生物为原料合成的药物主要有安定镇痛药、抗菌素、抗抑郁药、 驱虫药等；它还可以制造染料助剂、表面活性剂、硫化促进剂、防腐抗氧剂、 抗氧剂、防腐剂、合成树脂、合成纤维和合成皮革等，用途十分广泛。随着 哌嗪衍生物在医药领域中用途的不断扩大，近几年各国对其研究异常活跃， 7 黑龙江大学硕士学位论文 但是国内关于这方面的研究尚属空白1 4 5 。 。 由哌嗪得到的另一重要产品是三乙撑二胺，几乎都用作聚氨酯生产的催化剂。 而目前我国三乙撑二胺产量很小，主要靠进口。仅1 9 9 6 年生产三乙撑二胺需哌嗪 5 0 0 吨。加上其它方面的需求，国内哌嗪约需18 0 0 - - 2 4 0 0 吨，缺口较大大部分 需要进口解决。因此，合理扩大现有生产规模，改进现有生产工艺，提高产品质量， 哌嗪市场前景广阔l 搁。 1 2 22 苯基哌嗪合成方法综述 2 一苯基哌嗪是抗抑郁药米氮平( m i r t a z a p i n e ) 的重要中间体，主要有以下3 条合成 路线。路线2 以苯基环氧乙烷为原料，经4 步反应制得2 苯基哌嗪，其中首步反应需 要高压条件，总收率仅7 1 5 ；路线3 以氨基乙酸乙酯盐酸盐为原料，经4 步反 应得到目标产物，其中需要剧毒品氰化钾，总收率很低1 4 9 。 ，旷三扩c = 毋竺 2 o 飞- h 棚，n h 2 1 0 l - - - - - - 卜 。一。叫，患f h ， 3 一一i 扩硎翌龠前 9 1 2 gf 因此本文主要参考路线l ，以苯乙酸为原料，酯化，环合，还原。反应多为经 典反应，因此本文对选择一条收率高，纯度好，操作简单的方法进行了尝试。查 阅文献发现环合和还原方法基本固定，论文中只需对反应时间，溶剂，投科比和 温度进行一系列优化就可以。因此将工作重心放在中间体卧溴苯乙酸甲酯的合成 上。查阅大量关于其反应文献总结路线主要有： 第1 章绪论 1 先成酯，后上溴 成酯反应 c 一；s o c l 29 。 m e i + 旷一 c o o h m c 2 s 0 4 - - - - - - - - - - - i - d b u k 2 c 0 3 4 - m e o n h 2 - h c l _ _ - _ - b e n z e r 圮 + m e o h ! ! 兰， 3 h q 溴代 2 先上溴，再成酯 h 2 s 0 4 - - - - - - - - - - i - m e o h n b sc c l 4 - - - - - - - - 卜 ( p h c 0 2 ) 2 r e f l u x 4h b i b s c h 2 c 1 2 o o m e - _ 卜 n3h - 9 c o o m e 8 3 【5 1 】 a 一 9 9 1 5 2 】 旷咖m e 8 4 1 5 3 b r 1 5 4 l 黑龙江大学硕士学位论文 伐一溴代 旷咖h n b sc c l 4 ( p h c 0 2 ) 2 c o o h b r 成酯 b r c c l 3 u v l i g h t 扩o o n 詈 8 2 i 啊 b r 一+ m 硎 h 2 s 0 4 m e o h i s 2 9 9 在综合以上路线时，我们不难发现最后要得到酯，先做成酰氯再和醇反应不 管在操作上还是产率上都存在优势，而且不管是酸直接a 溴代还是成酯后旺溴代 n b s 必不可少，考虑到n b s 价格较贵，而且也要经历酰氯步骤，因此我们在中间体 a 溴苯乙酸甲酯合成中采用： r r a 第1 章绪论 a 再与乙二胺成环，最后经四氢铝锂还原可得最终产品。因此本文采用的路线 最终定为： c o o m e 用氯化亚砜，单质溴，甲醇一锅煮反应得c 【溴代苯乙酸乙酯，与乙二胺环合得 3 苯基2 哌嗪酮，最后用氢化铝锂还原得目标产物，并进行了适当改进。并将得到 的2 苯基哌嗪进行了手性拆分。 1 3 手性化合物的研究进展及意义 手性( c h i r a l j t ) r ) 是指一个模型和其镜像非等同，如同正常人的左右手，互为镜 像。1 8 7 4 年v a i l th o f f 和l eb e l 分别独立提出了关于碳原子的四价在空间分布情 况的学说。他们认为碳原子具有四面体结构，而与碳原子相连的四个原子或者原 子团位于以碳原子为中心的四面体的四个顶点上。如果这四个原子或原子团各不 一样，因此在碳原子周围有两种不同的排列方式，彼此间的关系是物体和镜像的 关系。 s - e n a n t i o m c t n l l r r o r a b c d 图1 - 5 互为镜像的对映体 f i g u r e1 - 5am i r r o ri m a g ee n a n t i o m e r s 一1 l - 黑龙江大学硕十学位论文 ii i i 这种碳原子称为不对称碳原子或手性碳原子，而与其镜像不能互相重叠的分子称 为手性分子( c l l i r a lm o l e c u l a r ) 5 7 1 。手性分子与其镜像互为对映异构体( c n a n t i o m e s ) ， 如图1 5 。 自这个世纪6 0 年代，手性的概念开始进入到化学领域，用于与阐明分子手性 是存在对映异构体的充分和必要条件。但是用不对称分子来描述对映体的存在条 件并不确切，因为有些分子，譬如右旋和左旋酒石酸虽互为对映体镜像，它们分 子中各自存在着对称中心这种对称因素。光学活性是手性分子化合物宏观的物理 现象。由于习惯的因素，至今仍有许多人称某一种手性分子为光学活性化合物， 也称为对映纯化合物。构象是同一分子由于单键的旋转而发生该分子的各种立体 形象的改变，所以只要一个分子它有可旋转的单键包括部分旋转和全旋转，它就 会存在不同的构象。因此，一个分子形象的改变只是因为这样单键的旋转，则无 论如何它的构型是不改变的就像人的左右手。虽然在活动时候它的形象可以有很 大的差别，但是无论手如何改变形象，左手是左手，右手始终是右手。这样的化 合物就是手性的。手性是自然界的基本属性之一【5 8 1 。手性是普遍存在的，手性不 仅普遍存在于宏观世界的物质，从微观角度来看很多物质的分子也是有手性性质 的，这样不同的两种结构形态我们称之为手性分子的不同构型。下面就以乳酸为 例子：乳酸可以是a 和b 两种形态存在，很明显，两者是镜像的关系。 c h o h - - 一c 一o h i l c h 2 0 h l c h o l - i h o _ 一c i h c h 2 0 h 2 在非手性条件下，1 和2 有相同的熔点，i r ，m 很，色谱保留时间等f 5 9 1 。 随着人们对手性药物不断深入的认识和不对称合成、拆分技术的迅猛发展， 手性药物的市场逐年增大，世界医药领域正兴起一股开发手性药物的狂潮。各国 政府和科研机构、各大医药公司纷纷投入巨资，在手性药物制剂、手性原材料和 手性中间体等领域进行着研究开发，抢占全球手性药物市场，并在抗病毒药物、 第1 章绪论 心血管药物、抗肿瘤药物、基因工程药物等方面的研究取得了丰硕成果1 6 0 1 。早期 药物开发研制的过程中，一方面因为对动力学等方面的差异缺乏深入研究和认识； 另一方受到当时技术条件的限制，生产、分离单一的纯手性药物需要消耗大量的 物力人力，这增加了生产成本，同时还加重了病人的负担。因此f d a 在药物审批 上基本把对映体当同一种药物。但随着对映体在药效上的差异，1 9 9 2 年f d a 开始 把对映体当混合物加以审批，这也就促进了手性药物的合成与研发【6 。 而自从1 9 9 2 年美国f d a 开始要求手性药物以来，手性药物在研发的新药中 所占比例每年均成增加趋势。据统计，目前世界上正在开发的1 2 0 0 种药物中，有 8 2 0 种属于手性药物，其中6 1 2 种以单一对映体在开发占5 1 ，2 0 4 种以消旋体在 开发占1 7 ，可见正在开发中的药物有近7 0 的是手性的。手性和手性技术目前 已成为重大课题和关注热点，手性药物已成为国际新药研究开发的新方向之一【6 2 j 。 因此，在西方发达国家，无论在学术界还是其工业部门均投入大量的物力和人力， 从事手性科学技术，以及手性医药和农药的基础研究开发。尤其是美国、德国、 日本、英国等发达国家，手性科学基础的研究有深厚积累和重大发展。除了学术 研究机构外，许多著名的制药公司也投入巨资开发手性技术产品，还出现了许多 专业手性技术公司，提供手性技术服务、手性中间体，掀起了手性技术的研发狂 潮。据市场统计，从1 9 9 5 年至1 9 9 9 年5 年间，全球单一对映体药物的销售额翻 了一番，从占世界药品市场份额的1 5 增至1 3 。2 0 0 1 年单一对映体药物市场为1 3 9 3 亿美元，2 0 0 2 年为1 5 2 0 亿美元，分别占世界药品市场的3 6 和3 9 。2 0 0 2 年全 球畅销的5 0 0 种药物中手性药物已占2 8 9 种，达5 9 j 。 手性药物的另一个例子是用于治疗帕金森的l 多巴( d o p a ) 如图1 - 6 ， h o h o ( a ) 图l - 6l 多巴的结构式 f i g u r e1 - 6t h es t r u c t u r eo fl - d o p a 活性的药物是由a 通过体内脱羧作用形成的无手性化合物多巴胺。由于多巴 黑龙江大学硕士学位论文 胺不能跨越“血脑屏障，进入作用部位，因此在治疗时使用“前药 a ，由体内的酶 将a 催化脱羧释放出活性成分多巴胺。然而，多巴脱羧酶的作用的专一性，它只 对a 的( 一) 一对映体发生脱羧作用。因此必须服用纯的( ) ，否则( + ) 可能会 危险的积聚在体内，它不能被人体的酶代谢。现在通过不对称合成l - ( - ) 一多巴胺而 此方法的创始人w s k n o w l e s 博士也成为了2 0 0 1 年诺贝尔化学奖的得主。手性拆 分显得尤为重要。 医药品中较有名的药镇静剂酞咪哆啶酮( t h a l i d o m i n e ) 也叫做反应停，曾 在欧洲广泛使用，用于孕妇减缓妊娠反应，但在此后的几年中，发现许多服 用此类药物的早期孕妇，其婴儿有严重的畸形现象，1 9 6 1 年被禁止使用。但 为了研究该药物左右旋体对妊娠的影响，1 9 7 9 年b l a s h k e 等人把左右旋体分 离后，分别投喂妊娠小白兔，发现( s ) 异构体有强烈的致畸作用。这一研究， 更加唤醒了人们对异构体的重视【6 6 l 。在农用化学品中，手性与除草剂、杀虫 剂以及植物生长调节剂等的生物活性也有着十分密切的关系。如澳氰菊酯， 它有三个手性中心，八个异构体，活性最高的异构体( 3 r ，1 r ，s ) 的杀虫剂活 性是最差的( 3 s ，l s ，r ) 的7 0 多倍，三唑类杀虫剂p a e l o b u t r a z o l ( 2 r ，3 r ) 构型有 高杀菌作用，而另- ( 2 s ，3 s ) 构型则作用相反。当然也有甜蜜可爱或芬芳宜人 的例子：某种物质的左旋物是比蔗糖甜百倍的低热量甜味剂阿斯巴甜，右旋 的却是苦的；左手性的薄荷醇有好闻的香味，右手性的则没有。在大量的事 实面前，人们不得不对具有光学活性的手性药物给以特别重视【6 7 1 。目前，在 一些国家规定，在制药工业中，必须对有效成分的对映体进行拆分，而不能 将其作为单一的药物出售。美国食品与药物管理局( f d a ) 在1 9 9 2 年颁布了 手性药物指导原则，要求所有在美国上市的外消旋新药，其生产均需说明药 物中含有的对映体的各自的药理作用，毒性和临床效果。在医药行业中，已 知药物中约有3 0 4 0 光活性的手性药物，销售份额超过药物量的5 0 。在农 药行业中，农用天然杀虫剂全为手性，合成杀虫剂中1 7 为手性杀虫剂。随 着生命科学，特别是药物化学和生物化学的发展，对光学活性的手性药物的 需要会越来越大，手性对映体的分离和光学纯度已引起人们的更加的关注【6 引。 第1 章绪论 1 4 课题的意义 2 苯基哌嗪和a ，b 取代的吡啶类衍生物，是农药、医药、染料等行业 有机化工原料的重要中间体，有着广阔的应用前景。以哌嗪衍生物为原料合 成的药物主要包括抗菌素安定镇痛药、驱虫药、抗抑郁药等；它还可以制造 染料助剂、防腐抗氧剂、表面活性剂、硫化促进剂、防腐剂、抗氧剂、合成 树脂、合成皮革和合成纤维等，用途十分广泛。随着哌嗪衍生物在医药领域 中用途的不断扩大，近几年各国对其研究异常活跃，但是国内关于这方面的 研究尚属空白【6 9 1 。 手性合成可以避免产生大量的、无效的、甚至对环境和人体有害的对映体， 对于保护环境和人类健康具有极为重要的意义。随着各国政府对环保问题的日益 重视，减少不必要的异构体的生产，减少废料的排放等都要求最好以单一构型体 生产，这样才能人为地减少污染。由此可见，手性工业必将成为2 1 世纪的一个支 柱产业。随着社会发展对药性能要求的日益增加，手性药物将会得到持续发展， 大多数具有手性的药物将会以高效异构体的形式投入市场【彻。 手性2 苯基哌嗪及其类似物可以通过手性试剂拆分、利用手性原料合成及构建 手性中心等方法制备。各种方法都有其优缺点。手性试剂拆分最为经济，构建手 性中心最为昂贵和繁杂，但可以在取代基上自由发挥，能有效地拓展手性哌嗪类化 合物的范围。因此，在医药工业越来越趋向取得精确手性结构目标物的今天，有必 要系统考虑此类化合物的制备及手性分离，合理选择，降低成本，增强我国医药 工业在手性分子合成上的竞争力【7 1 1 。 黑龙江大学硕士学位论文 第2 章2 苯基哌嗪类化合物的合成工艺研究 2 1 化学试剂、仪器型号及测试方法 2 1 1 化学试剂 试剂名称级别生产厂家 乙腈 无水乙醇 异丙醇 苯乙酸 三氯化磷 三乙胺 吡啶 二氯乙烷 甲苯 碳酸氢钠 亚硫酸氢钠 二氯亚砜 对氯苯乙酸 甲醇钠 甲醇 n b s 偶氮二异丁腈 乙酸乙酯 丙酮 单质溴 乙二胺 k 2 c 0 3 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 工业品 分析纯 工业品 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 工业品 分析纯 分析纯 分析纯 天津市科密欧化学试剂有限公司 常州科莱博化工有限公司 天津光复精细化工研究所 华通贸易有限公司 天津光复精细化工研究所 广州市银霖化工有限公司 天津市科密欧化学试剂有限公司 天津富宇精细化工有限公司 天津富宇精细化工有限公司 天津市恒兴化学试剂制造有限公司 哈尔滨新达化工厂 广州冠兴化工 盐城市麦迪科化学品制造有限公司 淄博汇鑫化工有限责任公司 天津市科密欧化学试剂有限公司 盐城市新盛精细化工有限公司 浦城县康隆有机化工有限公司 天津科密欧化学试剂厂 天津市恒兴化学试剂制造有限公司 天津市凯通化学试剂有限公司 天津市科密欧化学试剂有限公司 天津科密欧化学试剂厂 1 6 - 0 l 2 3 4 5 6 7 8 9 旧 q 2 b ， 2 3 4 5 6 7 8 m n 圪 b ：2 坫 玎 他 侈 舱 殂 勉 为 第2 章2 一苯基哌嗪类化合物的合成工艺研究 i i i i i i i i i i i i - - - - i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i 2 4 四氢呋喃分析纯天津光复精细化工研究所 2 5 四氢铝锂分析纯利津县东海工贸有限责任公司 2 2 仪器型号及测试方法 2 2 1 仪器型号 仪器名称生产厂家 核磁共振仪a v 3 0 0 红外光谱仪e q u i n o x 5 5 f t - i r 气相色谱仪 高效液相色谱仪l c 一1 0 a v p 超声振荡器9 9 a s 0 18 循环水式多用真空泵 旋转蒸发仪 熔点仪 紫外分光光度计u v - 2 5 01 p c b r u k e r 公司 b r u k e r 公司 岛津公司 岛津公司 奥德赛恩斯仪器有限公司 河南省巩义市英峪予仪器厂 上海申胜生物技术仪器公司 上海申胜生物技术仪器公司 日本岛津公司 2 2 2 测试方法 色谱柱型号：不锈钢c 1 8 色谱柱 测试条件：流动相为8 0 甲醇：2 0 水( o 4 磷酸) ； 流速为0 8 m l m i n ；检测波长2 5 4 n m ，2 3 0 r i m ，进样量为5 m ，柱温为室温。 2 3 实验部分 2 3 12 苯基哌嗪的制备 2 3 1 1g t 溴代苯乙酸甲酯的合成 方法： 在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的2 5 0 m l 四口瓶中，加入苯乙酸3 4 3 9 ( f w = 1 3 7 ，0 2 5 0 m o l l ) ，甲醇1 0 0 m l ，室温下慢慢滴加二氯亚砜4 4 6 9 ( f w = 1 1 9 ， 0 3 7 5 r n 0 1 ) 。约半小时滴完。滴加完毕后常温下继续搅拌1 h 。减压蒸去过量的甲醇 和二氯亚砜，加入5 0 m l 甲苯，水洗3 次。干燥，浓缩后得无色油状液体。取此油 - 1 7 黑龙江大学硕士学位论文 状物2 0 i g ( f w = 1 5 0 , 0 1 3 4 m 0 1 ) ，加入到2 5 0 r n l 反应瓶中，加入1 0 0 m l c c l 4 ， 2 8 9 9 n b s ( f w = 1 7 8 ，0 1 3 4 m 0 1 ) ，偶氮二异丁腈2 1 9 。加热回流5 h ，冷却至室温， 过滤，滤液浓缩得粗产物a2 7 5 9 ，纯度9 5 ，产率8 9 3 。 方法二： 在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的2 5 0 m l 四口瓶中，加入苯乙酸3 4 3 9 ( e w - 1 3 7 ，0 2 5 0 m o l l ) ，二氯乙烷1 0 0 m l ，1 0 c 下慢慢滴加二氯亚砜3 5 5 9 ( f w = i1 9 ，0 3 7 5 m o d 。约半小时加完，常温下继续搅拌1 h 。滴加溴素4 4 o g ，回 流4 h ，滴加甲醇5 0 o m l ，回流1 5 h 。冷却后加入亚硫酸氢钠水溶液洗涤，取有机 层，碳酸氢钠水溶液调有几层p h 7 。分液，有机层干燥，过滤，减压蒸馏收集 1 2 2 - 1 3 0 * c 1 5 m m h g 得无色液体a5 0 0 9 ，纯度9 6 2 ，收率8 7 2 。 产品分析 ( 1 ) 其液相谱图见附录图1 1 ； ( 2 ) 红外光谱m ( k b r , e m ) 见附录图2 - 1 ：3 0 3 4 ( a r c - h ) ，2 9 6 0 ( c i - i ) ，1 6 6 8 ( c = o ) ， 1 5 0 1 ( a r c = c ) ，1 4 3 8 0 ，7 6 6 ( a r ) ，7 0 1 ( c - b r ) ( 3 ) g c m s ：m = 2 2 8 ，1 6 9 ，1 4 9 ，7 7 见附录图3 1 ； ( 4 ) h n m r ( 4 0 0 m h z , c d c l 3 ) 8 p p m 见附录图4 一l 。 小结：通常酯化反应是羧酸和醇反应，但为了更高产率的得到n 溴代苯乙酸 甲酯采用的是先把羧酸酰氯化，而酰氯化后反应还可以直接和溴反应得到口溴代 产物，尤其考虑n b s 价格较贵，而且需要分两步完成，方法二操作简单，产品纯 度高。因此实验时主要采用方法二获得a 溴代苯乙酸甲酯。但在操作中有用到溴， 溴易挥发，如果在反应时直接滴加则会造成溴挥发浪费，因此在实验时将溴和二 氯乙烷混在一起滴加，可降低溴的损失。 2 - 3 1 2 中间体3 苯基哌嗪2 酮的制备 将上步反应得到的酯4 6 3 9 ( 0 ，2 0 1 m o l ，f w = 2 3 0 ) 溶在无水乙醇中，加入无水 k 2 c 0 3 2 7 6 9 ，并向此体系滴加新蒸乙二胺1 3 2 9 和无水乙醇混合液，约半小时加完， 搅拌回流3 5 小时。冷却至室温，过滤，浓缩滤液，得黄色泥状物，氯仿洗涤过滤， 滤液浓缩至干，用丙酮重结晶得白色固体1 8 7 9 ，纯度9 8 6 ，收率5 3 1 ， 第2 章2 一苯基哌嗪类化合物的合成工艺研究 产品分析 ( 1 ) m p l 3 9 1 4 1 ( 文献值m p l 3 9 0 - 1 3 9 5 ) ； ( 2 ) 其液相谱图见附录图1 2 ； ( 3 ) 红外光谱i r ( k b r , e m ) 见附录图2 2 ：3 4 3 5 叫h ) ，2 9 3 2 ( c h ) ，1 6 6 8 ( c = o ) ， 158 7 ( a r c = c ) ，14 4 4 ( c h ) ，7 6 6 ( a r ) ； ( 4 ) g c m s ：m = 1 7 6 ，1 4 7 ，1 3 3 ，9 1 ，7 7 见附录图3 - 2 ； ( 5 ) h n m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) i s p p m 见附录图4 - 2 。 小结： ( 1 ) 在低温胺化一步中，温度宜控制在4 0 c 左右，得到的苄胺在高温过程中易 发生分子间的亲核取代反应，在高温成环一步中，可以进行惰性气体保护。否则 反应物颜色加深，副反应严重。 ( 2 ) 适当地增加溶剂量可以减少分子间亲核加成反应的概率，降低副反应的几 率，因而制备的粗产品纯度较高，过量的溶剂还可回收利用。 2 3 1 32 苯基哌嗪的制备 溶剂处理：因为本实验需用的四氢呋喃要求比较严格，故所用溶剂在使用前 需采用标准方法进行预处理，以除去溶剂中的水分、空气和一些杂质，达到纯化 的目的。 操作过程如下： a ) 在待蒸溶剂中加入一定量的氢氧化钠预先干燥一周； b ) 将预干燥好的溶剂转移至溶剂处理装置四口瓶中； c ) 冷却时加入金属钠( 切成薄片) ，加适量二苯甲酮( 显色剂) ； d ) 通氮气，打开回流冷凝水； e ) 加热至沸腾，保持回流； f ) 蒸到溶剂显近蓝紫色，开始收集溶剂。 四氢铝锂4 6 9 和无水四氢呋喃在搅拌回流下慢慢加入3 一苯基哌嗪- 2 一酮8 5 9 ， 加完后搅拌回流2 0 h ，冷却至室温，将其倒入2 0 0 m l 氯化铵饱和水溶液中搅拌， 过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液，干燥，过滤蒸干，冷却后析出自 黑龙江大学硕士学位论文 色晶体6 5 9 ，收率8 3 ，1 。 产品分析 ( 1 ) r a p 9 0 2 9 1 3o c ( 文献值m p 8 8 8 9 ) ； ( 2 ) 其液相谱图见附录图1 3 ； ( 3 ) 红外光谱i r ( k b r ,